Tovholder: 
Christian Trolle
Oprettet: 2019
Næste revision: 2022

Øvrig arbejdsgruppe:
Åse Krogh Rasmussen
Rúna Louise M. Nolsøe
Claus Larsen Feltoft
Hanne Mumm
Gry Høst Dørflinger
Marianne Christina Klose
Anne Benedicte Juul
Stinus Gadegaard Hansen
Christian Trolle
Jakob Dal

Interessekonflikter:

Ingen

Hvad omfatter denne NBV

Opsummering af hyppigheden af endokrinopatier ved onkologisk behandling med checkpoint-inhibitorer:

  • CTLA4-inhibitorer (Ipilimumab®, Tremillimumab®),
  • PD1 (programmed cell death 1) antistoffer (Nivolumab®, Pembrolizumab®) og
  • Antistoffer rettet mod PD-1 liganden (Avelumab®, Durvalumab®, Atezolizumab®).

Diagnostik og opfølgning af endokrinopatier opstået i relation til immun-onkologisk behandling med checkpoint-inhibitorer vil blive beskrevet i selvstændige afsnit med fokus på Hypofysitis og Thyroidea-påvirkning.

tiltoppen  


Hvad omfatter denne NBV ikke

Omfatter kun summarisk behandling af hypofyseinsufficiens og i øvrigt henvises til NBV for hypofyseinsufficiens.

Med hensyn til biokemisk monitorering under checkpoint-inhibitor behandling henvises til onkologisk vejledning på https://immuntox.dk/app/www/ .

tiltoppen


 

Diagnosekoder

  • DE230 Nedsat hormonsekretion fra hypofysen
  • DE230b Isoleret nedsat sekretion af hypofysehormon UNS
  • DE032 Hypothyroidisme forårsaget af lægemiddel eller andet fremmed agens
  • DE064 Thyroiditis forårsaget af lægemiddel
  • DE271 Primær binyrebarkinsufficiens
  • DE273 Binyrebarkinsufficiens forårsaget af lægemiddel
  • DE271B Autoimmun adrenalitis
  • DK861F Autoimmun pankreatitis

tiltoppen


Visitation

Initial biokemisk diagnostik kan foregå på afdeling med hovedfunktionsniveau. Yderligere diagnostik og behandling af hypofysitis og binyrebarkinsufficiens er en medicinsk endokrinologisk regionsfunktion.

tiltoppen


Definition

Endokrinopatier (hypofysitis, adrenalitis, thyroiditis, primært myxødem, graves thyreotoxikose og type 1 diabetes mellitus) som følge af immun-onkologisk behandling med checkpoint-inhibitorer. Endokrinopatier er oftest milde-moderate (grad 1-2), sjældnere mere alvorlige-livstruende (grad 3-4).

tiltoppen


Forekomst

Næsten alle endokrinopatier er set, men hyppigst forekommer thyroideapåvirkning (2-15%)1-4 og hypofysitis (1-8%)1,3,5, sjældnere primær binyrebarkinsufficiens (<2%)4, mens type 1 diabetes4,6-10 er kasuistisk beskrevet (Tabel 1).

Checkpoint blokade med PD1 eller PD-L1 antistoffer er især associeret med thyroideadysfunktion, mens behandling med CTLA4 antistoffer især er associeret med hypofysitis. Ved kombinationsbehandling med CTLA4 antistoffer og PD1 antistoffer /PD-L1 antistoffer ses en øget forekomst af alle former for endokrinopatier sammenlignet med monoterapi (Tabel 1). 

Onkologer screener for endokrinopatier med blodprøver (TSH, T4 og kortisol) før start og inden hver behandling samt på klinisk mistanke. Behandling med checkpoint-inhibitorer gives som infusion med 2-6 ugers mellemrum afhængig af præparat og protokol. Se i øvrigt https://immuntox.dk/app/www/ .

Debut af endokrinopatier er set så tidligt som 1 uge efter start af behandling (type 1 diabetes) og så sent som 416 uger efter start (Graves) med en median omkring 11 uger og de fleste indenfor 20 uger. Data på endokrinopatier efter behandlingsophør (delayed immune-related events) er vanskelig pga. protokoldesign (adverse events ofte ikke registreret hvis opstået>30 dage efter behandlings ophør) men binyrebarkinsufficiens er set så sent som 15 måneder efter behandlings ophør med en median på 6 måneder.11

Tabel 1. Endokrinopatier, forekomst og klassisk debuttidspunkt ved anvendelse af forskellige typer af checkpoint-inhibitor behandlinger.


Endokrinopati

Checkpoint-inhibitor

Forekomst

Kilde

Tid til debut (median [range])

Kilde

Hypofysitis

Ipilimumab®

4%

1,3-5

11 uger [4-16]

12

 

Nivolumab®/ Pembrolizumab®

0,5-1%

1,3-5

 

Ipilimumab®+ Nivolumab®/ Pembrolizumab®

8%

1,3-5

Thyroideapåvirkning*

Ipilimumab®

2-4%

1-4

[1-19]

13

 

Nivolumab®/ Pembrolizumab®

8%

1-4

[4-44]

13

 

Durvalumab®/ Avelumab®/ Atezolizumab®

5-8%

4

   
 

Ipilimumab®+ Nivolumab®/ Pembrolizumab®

15%

1-4

   

Primær binyrebarkinsufficiens

Ipilimumab®

<2%

4

   
 

Nivolumab®/ Pembrolizumab®

<2%

4

   
 

Avelumab®

1%

4

   
 

Ipilimumab®+ Nivolumab®/ Pembrolizumab®

<4%

4

   

Type 1 diabetes

Nivolumab®/ Pembrolizumab®

<0,2%-2%

4,6-9

   
 

Avelumab®/ Atezolizumab®

<1,4%

4

   
 

Ipilimumab®+ Nivolumab®/ Pembrolizumab®

<0,2%

4

   

*Overvejende stum thyroiditis.

tiltoppen


Ætiologi

Målrettet hæmning af CTLA-4 på overfladen af aktiverede T-celler frigør immunsystemet fra den normale skelnen mellem ”self” og ”non-self”. PD1 antistoffer blokerer proteinet ”Programmed cell death 1” på overfladen af aktiverede T-celler, hvorved T-cellernes antitumor aktivitet fremmes. Samme effekt kan opnås med midler rettet mod PD-1 liganden.14

Mulige årsager til hypofysitis sekundært til Ipilimumab®: 1) Gentagne injektioner med Ipilimumab resulterer i komplement-aflejring på hypofysens hormon-producerende celler; 2) Udvikling af hypofyseantistoffer mod ACTH, TSH og gonadotropin secernerende celler15. Det vides ikke om mekanismen er ens for PD-1 antistoffer, PD-L1 inhibitorer og CTLA-4 inhibitorer.

tiltoppen


Hypofysitis

Definition

Hypofyseinsufficiens opstået som følge af checkpoint-inhibitor behandling

Symptomer

Lokalsymptomer i form af hovedpine og sjældnere synsforstyrrelser (dobbeltsyn og synsfeltsudfald) samt almene symptomer betinget af hypofyseinsufficiensen (træthed, kvalme, nedsat appetit, svimmelhed, nedsat libido og rejsningsbesvær). Sjældnere mere specifikke symptomer på akseudfald med akut binyrebarkinsufficiens og meget sjældent diabetes insipidus med polydipsi og polyuri. Undertiden ses kun almene symptomer, der kan være svære at skelne fra de symptomer, som ses hos patienter i onkologisk behandling. Således opdages hypofysitis ofte mere eller mindre tilfældigt ved rutinemæssig biokemisk screening af onkologiske patienter i checkpoint-inhibitor behandling.   

Udredning

Vigtigst er at udelukke binyrebarkinsufficiens og der skelnes mellem situationer med:

  • Tegn på alvorlig/livstruende tilstand: Se figur 1.
  • Kun milde til moderate symptomer: Se figur 2

Udredning i øvrigt:

  • Hypofyseprøver: ACTH, kortisol, TSH, T3, T4, prolaktin, FSH, LH, østradiol, testosteron, evt. IGF-1.
  • Synacthen®-test: Kortisol under 30 minutters cut-off værdi bekræfter binyrebarkinsufficiens. Falsk normal synacthen-test kan ses ved kort varighed af hypofysitis og i disse tilfælde må en hurtig måling og analyse af spot-kortisol prioriteres (se flow chart). Ved tvivl og såfremt patienten er klinisk dårlig, igangsættes solu-cortef® behandling og diagnosen revurderes senere. Se i øvrigt NBV for Binyrebarkinsufficiens.
  • Væsketal og P-glukose.
  • MR af hypofysen: Af differential diagnostiske grunde ved svær/invaliderende hovedpine, øjenmuskelpareser, diabetes insipidus eller synsforstyrrelser OBS metastaser / apoplexi. Viser ved hypofysitis ofte kun forbigående (max 3 måneders) diffus forstørrelse af hypofysen16,17 uden chiasma påvirkning.

Det biokemiske billede sløres ofte af: 1) andre samtidige autoimmune sygdomme især thyroiditis; 2) igangværende binyrebarkhormon behandling og 3) kronisk sygdom (med varierende grader af ”sick thyroid syndrome/non-thyroidea sygdom”, hypothalamisk betinget hypogonadisme og albumin/TBG/SHBG afvigelser), hvilket gør diagnosen hypofysitis vanskelig at stille i fald hypofyse-binyre-aksen ikke er ramt.

Hyppigheden af hormonudfald ved hypofysitis12,17-22:

  • Sekundær binyrebarkinsufficiens 57%-100%
  • Hypogonadotrop hypogonadisme 82 %
  • Central hypothyroidisme 78%
  • Hyperprolaktinæmi 10%
  • Hypoprolaktinæmi 50%

Behandling

Binyrebark-insufficiens substitueres akut og de øvrige hypofyseakser vurderes i rolig fase med henblik på substitutionsbehandling [jvf. flowchart 2]. Der behandles efter NBV for Binyrebarkinsufficiens og NBV for hypofyseinsufficiens.

NB: Upåvirkede patienter med biokemiske tegn på binyrebarkinsufficiens kan opstarte behandling med per oral hydrocortison® jvf. flowchart 1.

Højdosis prednisolonbehandling synes IKKE at påvirke remissionen af hverken hypofyseinsufficiensen, symptomer eller hypofyseforstørrelsen, men synes derimod at reducere overlevelsen23. Fra et endokrinologisk synspunkt er der sjældent grund til prednisolon behandling. Beslutning om prednisolon behandling varetages af onkologer i henhold til https://immuntox.dk/app/www/ . I tilfælde af hypofyseødem eller svær hovedpine giver onkologerne oftest oral Prednisolon 50-100 mg  dagligt til fravær af hovedpine og der aftrappes over 4 uger, men se ovennævnte link for en opdateringer. Hypofysitis uden ledsagende hypofyseødem/hovedpine behandles derimod oftest uden højdosis steroid og under fortsættelse af immunterapien.

Højdosis prednisolonbehandling er problematisk grundet risiko for delir, hypertension og ukontrollabel hyperglykæmi.
Der udleveres information om forholdsregler ved binyrebarkinsufficiens samt krise-kort – se NBV binyrebarkinsufficiens.

Figur 1. Håndtering af patienter i behandling med check-point inhibitore med svære/livstruende symptomer forenelige med binyrebarkinsufficiens. *Stillingtagen til Prednisolon samt pausering af check-point hæmmer efter samråd med onkolog. ** eller lokal cut-off svt 30 min kortisol ved synacthentest. ***under forudsætning af at pt ikke er i peroral p-pille / østrogen behandling. **** Af differential diagnostiske grunde ved svær/invaliderende hovedpine, øjenmuskelpareser, diabetes insipidus eller synsforstyrrelser OBS  eg. metastaser / apoplexi.

endokrinopati fig1

Figur 2. Håndtering af patienter i behandling med check-point hæmmere med milde/moderate symptomer forenelige med binyrebarkinsufficiens. * Eller lokal cut-off svt 30 min kortisol ved synachtentest. **under forudsætning af at pt ikke er i peroral p-pille / østrogen behandling. ***kan være falsk normal i uger efter indsættende insufficiens.

endokrinopati fig2

Prognose.

ACTH-mangel synes oftest permanent23. FSH, LH og testosteron/østrogen funktionen genvindes ofte (57 %), mens det for TSH er varierende (37-50 %).12,20-23

Opfølgning

Forslag til opfølgning: Behandlingskontrol efter 7 dage. Kontrol af hypofyseprøver samt compliance efter ca. 6 uger, 4 måneder og 1 år afhængig af initiale biokemi. Behov for Synacthen-test vurderes ud fra biokemi og symptomer.

tiltoppen


Thyroideadysfunktion

Symptomer

Thyroideadysfunktionen kan optræde som primær hypothyroidisme, stum thyroidit eller Graves’ hyperthyroidisme. Symptomerne i den hyperthyroide fase af den stumme thyroidit er sjældent udtalte.

Udredning

Der henvises til NBV for Thyroidit.

  • TSH, T4, (T3), TPOAb
  • TRAb og thyroideaskintigrafi mhp differentialdiagnostik overfor Graves’ thyreotoxikose
  • supplerende ultralyd af thyroidea.

 Differentialdiagnostik: Overvej kontrast-(Iod)-induceret eller cordarone relateret thyroiditis. Ved lav T4 og TSH <10 må overvejes hypofysært myxødem/hypofysitis, hvilket er vigtigt, da thyroideasubstitution kan demaskere evt. binyrebarkinsufficiens som led i hypofysit.

Behandling

Se NBV for Thyroidit og hvis relevant evt. Thyrotoxikose eller Hypothyroidisme NBV.

Symptomatisk behandling med non-selektiv beta-blokker ved takykardi/tremor (OBS kontraindikationer herunder hjertesvigt). Onkologer kan ved svær symptomatisk thyroiditis vælge at opstarte prednisolon i henhold til (https://immuntox.dk/app/www/). Levothyroksin behandling opstartes ved hypothyroide symptomer eller tilsyneladende varigt myxødem. Startdosis f.eks. Tabl. Eltroxin 50-100 mikrogram x 1 dagligt.

Prognose

Ved thyroidit er risikoen for permanent hypothyreose stor under behandling med PD1 antistoffer (Nivolumab®, Pembrolizumab®)2,4,18. Dette er i kontrast til de ofte forbigående thyroiditter udløst af anden onkologisk behandling.
Ved mistænkt primær hypothyroidisme kan en overset forudgående hyperthyroid fase, som led i en stum thyroidit, ikke udelukkes og der kan eventuelt gøres et seponeringsforsøg af behandlingen med levothyroksin.

Opfølgning

Thyroideatal initialt f.eks. hver 4. uge. Evt. før ved væsentlige thyreotoxiske symptomer. Forsøgsvis udtrapning af eltroxinbehandling kan overvejes på sigt.

tiltoppen


Primær binyrebarkinsufficiens

Kendetegnes ved høj ACTH samt insufficient kortisol-respons på synacthen-test og samtidig mineralokortikoid insufficiens. Den akutte behandling er som for hypofysært udløst binyrebarkinsufficiens, men risiko for kredsløbskollaps er større grundet mineralokortikoid insufficiens. Der henvises til NBV for Binyrebarkinsufficiens samt afsnit om hypofysitis ovenfor og Dansk Selskab for Klinisk Onkologis guidelines på https://immuntox.dk/app/www/.

tiltoppen


Type 1 Diabetes

Type 1 diabetes er en sjælden, men alvorlig bivirkning og er sjældent reversibel4. Debuten er ofte hyperakut med ketoacidose. Kun halvdelen har positive GAD65 antistoffer og C-peptid synes mere anvendelig til at understøtte diagnosen. HLA-DR4 vævstypen forekommer hyppigere hos disse patienter. Anvendelsen af højdosis prednisolon behandling synes ikke tilstrækkeligt belyst, hvad angår remission af type 1 diabetes og frarådes fra endokrinologisk side.

Diabetes induceret af højdosis prednisolon er hyppigere hos cancerpatienter og mhp.  differentialdiagnostik foreslås måling af C-peptid ved patienter med nydiagnosticeret diabetes.

tiltoppen


Referencer

  1. Barroso-Sousa, R. et al. Incidence of Endocrine Dysfunction Following the Use of Different Immune Checkpoint Inhibitor Regimens: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Oncol (2017).
  2. Morganstein, D.L. et al. Thyroid abnormalities following the use of cytotoxic T-lymphocyte antigen-4 and programmed death receptor protein-1 inhibitors in the treatment of melanoma. Clin Endocrinol (Oxf) (2016).
  3. Spain, L., Diem, S. & Larkin, J. Management of toxicities of immune checkpoint inhibitors. Cancer Treat Rev 44, 51-60 (2016).
  4. de Filette, J., Andreescu, C.E., Cools, F., Bravenboer, B. & Velkeniers, B. A Systematic Review and Meta-Analysis of Endocrine-Related Adverse Events Associated with Immune Checkpoint Inhibitors. Horm Metab Res 51, 145-156 (2019).
  5. Larkin, J. et al. Combined Nivolumab and Ipilimumab or Monotherapy in Untreated Melanoma. N Engl J Med 373, 23-34 (2015).
  6. Aleksova, J., Lau, P.K., Soldatos, G. & McArthur, G. Glucocorticoids did not reverse type 1 diabetes mellitus secondary to pembrolizumab in a patient with metastatic melanoma. BMJ Case Rep 2016(2016).
  7. Hughes, J. et al. Precipitation of autoimmune diabetes with anti-PD-1 immunotherapy. Diabetes Care 38, e55-7 (2015).
  8. Jørgensen LB, Y.K. Akut induceret diabetes mellitus hos en patient i behandling for metastaserende malignt melanom. Ugeskr Laeger (2017).
  9. Okamoto, M. et al. Fulminant type 1 diabetes mellitus with anti-programmed cell death-1 therapy. J Diabetes Investig 7, 915-918 (2016).
  10. Yamazaki, N. et al. Phase II study of ipilimumab monotherapy in Japanese patients with advanced melanoma. Cancer Chemother Pharmacol 76, 997-1004 (2015).
  11. Couey, M.A. et al. Delayed immune-related events (DIRE) after discontinuation of immunotherapy: diagnostic hazard of autoimmunity at a distance. J Immunother Cancer 7, 165 (2019).
  12. Dillard, T., Yedinak, C.G., Alumkal, J. & Fleseriu, M. Anti-CTLA-4 antibody therapy associated autoimmune hypophysitis: serious immune related adverse events across a spectrum of cancer subtypes. Pituitary 13, 29-38 (2010).
  13. Villadolid, J. & Amin, A. Immune checkpoint inhibitors in clinical practice: update on management of immune-related toxicities. Transl Lung Cancer Res 4, 560-75 (2015).
  14. Topalian, S.L. et al. Safety, activity, and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer. N Engl J Med 366, 2443-54 (2012).
  15. Iwama, S. et al. Pituitary expression of CTLA-4 mediates hypophysitis secondary to administration of CTLA-4 blocking antibody. Sci Transl Med 6, 230ra45 (2014).
  16. Bronstein, Y., Ng, C.S., Hwu, P. & Hwu, W.J. Radiologic manifestations of immune-related adverse events in patients with metastatic melanoma undergoing anti-CTLA-4 antibody therapy. AJR Am J Roentgenol 197, W992-W1000 (2011).
  17. Faje, A.T. & Sullivan, R.J. Reply to emergency management of immune-related hypophysitis: Collaboration between specialists is essential to achieve optimal outcomes. Cancer 124, 4732 (2018).
  18. Alhusseini, M. & Samantray, J. Hypothyroidism in Cancer Patients on Immune Checkpoint Inhibitors with anti-PD1 Agents: Insights on Underlying Mechanisms. Exp Clin Endocrinol Diabetes (2017).
  19. Corsello, S.M. et al. Endocrine side effects induced by immune checkpoint inhibitors. J Clin Endocrinol Metab 98, 1361-75 (2013).
  20. Juszczak, A., Gupta, A., Karavitaki, N., Middleton, M.R. & Grossman, A.B. Ipilimumab: a novel immunomodulating therapy causing autoimmune hypophysitis: a case report and review. Eur J Endocrinol 167, 1-5 (2012).
  21. Min, L., Vaidya, A. & Becker, C. Association of ipilimumab therapy for advanced melanoma with secondary adrenal insufficiency: a case series. Endocr Pract 18, 351-5 (2012).
  22. Blansfield, J.A. et al. Cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4 blockage can induce autoimmune hypophysitis in patients with metastatic melanoma and renal cancer. J Immunother 28, 593-8 (2005).
  23. Faje, A.T. et al. High-dose glucocorticoids for the treatment of ipilimumab-induced hypophysitis is associated with reduced survival in patients with melanoma. Cancer 124, 3706-3714 (2018).

tiltoppen