NBV Endokrinologi

 

Tovholder: 

Jakob Dal og Marianne Andersen

Øvrige forfattere:

Marianne Klose
Mikkel Andreassen
Jens Otto Lunde Jørgensen
Eigil Husted Nielsen
Caroline Nervil Kistorp
Ulla Feldt-Rasmussen
Morten Frost Munk Nielsen
Marie Dehnfeld

Revideret: oktober 2018 
Næste revision: oktober 2021

Diagnosekode (ICD):

DE220

tiltoppen  


Definition: [1]

Akromegali: Klinisk tilstand fremkaldt af væksthormon (GH) overproduktion.
Gigantisme: Debut af akromegali før epifyseskiverne lukker.

tiltoppen  


Forekomst: [1]

  • Den årlige incidens er ca. 4 cases/106 indbyggere og prævalensen ca. 85 cases/106 indbyggere.

tiltoppen  


Ætiologi: [1,2]

Generelt:
Et hypofyseadenom med GH oversekretion er den hyppigste årsag. Ektopisk GHRH-secernerende tumor ses i meget få tilfælde[1].

Arvelige former:
Akromegali er sjældent arveligt, men kan forekomme som led i multipel endokrin neoplasi (MEN) type 1 og 4 samt Carney complex (se boks 1+ MEN NBV). Mutation i aryl hydrocarbon receptor interacting protein (AIP)-genet kan medføre tidlig sygdomsdebut med en mere aggressiv variant med store hypofyseadenomer.

tiltoppen  


Symptomer og kliniske fund: [1,3]

  • Hormonel hypersekretion af GH og evt. prolaktin (hos ca. 30%).
  • Tumortryk medførende:
    • Synspåvirkning (påvirket farvesyn, bitemporal hemianopsi, nedsat synsstyrke eller dobbeltsyn)
    • Øjenmuskelparese eller ptose.
    • Trigeminus neuralgi
    • Hovedpine
    • Hypofyseinsufficiens

Som andre hypofyseadenomer kan også akromegali debutere klinisk som en ’pituitær apopleksi’ (akut indsættende hovedpine, nakke-rygstivhed, sløret sensorium, synsfeltsudfald, øjenmuskelparese, hypofyseinsufficiens)

tiltoppen  


Effekter af GH overproduktion:

Symptomer

  • Akral vækst (hænder og fødder)
  • Hyperhidrose
  • Neuropati og akroparæstesier
  • Led- og rygsmerter
  • Snorken og søvnforstyrrelser (central og obstruktiv søvnapnø)
  • Symptomer udløst af hyperprolaktinæmi (link NBV)

Kliniske fund

  • Forgrovede hænder, fødder og ansigtstræk med prominerende pande og prognatisme
  • Diastema (øget mellemrum mellem tænder)
  • Makroglossi og grødet stemme
  • Væskeretention (’svampet håndtryk’)
  • Hyperhidrose

Øvrige fund ved akromegali

  • Hyperprolaktinæmi (stilktryk eller co-sekretion)
  • Hypertension
  • Nedsat glukosetolerance og diabetes
  • Hjerteinsufficiens, arytmier, kardiomyopati, aorta- og mitralklapinsufficiens
  • Organomegali og struma

tiltoppen  


Udredning: [4] (Fig. 1)

Indikation for udredning:
- klassiske symptomer og akromegale træk
- påvist hypofysetumor

Biokemisk udredning:

Køns- og alderskorrigeret serum-IGF-I anbefales som screeningstest. IGF-I indenfor det normale referenceinterval vil med enkelte undtagelser udelukke diagnosen akromegali. Serum IGF-I niveauet er meget højt under og umiddelbart efter puberteten hos normalpersoner. Østrogenbehandling reducerer serum IGF-I niveauet og niveauet er også lavt i forbindelse med underernæring og visse kroniske sygdomme. Såfremt mistanken om akromegali opretholdes henvises patienten til videre udredning på specialiseret enhed.

Den biokemiske diagnose konfirmeres ved manglende hæmning af GH sekretion ved en 75 g oral glukose toleranstest (OGTT). OGTT kan anvendes ved velreguleret diabetes mellitus. Serielle GH målinger med eksempelvis 30. min interval over 2 timer kan anvendes som alternativ. Nadir GH efter OGTT < 0,4 µg/L og normal IGF-I udelukker diagnosen.

Billeddiagnostisk udredning:
Ved klinisk og biokemisk påvist akromegali suppleres med billeddiagnostisk udredning. MR skanning af hypofysen med kontrast anbefales, alternativt CT-skanning, hvis MR er kontraindiceret. Såfremt der ikke påvises hypofysetumor, kan ekstrapituitær akromegali overvejes. I givet fald vil udredningen omfatte helkropsskanning med eksempelvis PET/CT og måling af plasma GHRH.

Undersøgelser ved påvist hypofysetumor:

  • Neuro-oftalmologisk vurdering ved mistanke om affektion af chiasma opticum
  • Hypofysefunktion: Prolaktin cosekretion (evt. TSH cosekretion) og hypofyseinsufficiens

Øvrige undersøgelser:

  • Udredning for komorbiditet (BT, EKG, ekkokardiografi, HbA1c, koloskopi (>40 år), screening for søvnapnø, DXA-skanning)
  • Genetisk screening for AIP mutation anbefales ved positiv familieanamnese og bør overvejes ved tidlig sygdomsdebut (før 40-årsalderen) med tilstedeværelse af et stort hypofyseadenom [2,5], eventuel screening for MEN1 og MEN4 [2].

 

Fig. 1: Udredningsalgoritme ved klinisk mistanke om akromegali. *enkelte undtagelser betinget af medicinsk behandling eller kronisk sygdom

akromegali 1 preview

tiltoppen  


Primære behandlingsmål:[4,6]

Formål med behandlingen:

1) Biokemisk sygdomskontrol med normalisering af GH og IGF-I niveauer
2) Kontrol af tumorvækst
3) Substitution af hypofyseinsufficiens

Biokemisk sygdomskontrol:
Spot GH koncentration < 1 μg/L eller nadir GH < 0,4 μg/L under en glukosebelastning og normaliseret IGF-1 niveau i forhold til aldersrelateret normalområde.

tiltoppen


Behandling: [4,7] (Fig. 2)

Akromegalibehandling varetages på højt specialiseret endokrinologisk afdeling.

  • Kirurgi i form af transsfenoidal adenomektomi er førstevalg
  • Medicinsk behandling: Anvendes primært postoperativt ved persisterende sygdomsaktivitet. Kan anvendes som primær behandling hos patienter, hvor kirurgi ikke er mulig eller skønnes virkningsløs.

Somatostatin analoger (SA):
Somatostatin-analogerne Lanreotid (Ipstyl Autogel®) og Octreotid (Sandostatin Lar®) er første-linje medicinsk behandling. Ipstyl startdosis på 60 - 90 mg dybt s.c. hver 4. uge alternativt kan Sandostatin Lar® 10 - 20 mg  i.m. hver 4 uge benyttes. Doserne kan i udvalgte tilfælde øges ud over de vanlige maksimale doser. Pasireotid (Signifor®) er et nyere SA med bredere somatostatinreceptorbindingsprofil. Behandling med pasireotid medfører i mange tilfælde hyperglykæmi eller manifest diabetes mellitus, og det er derfor vigtigt af følge patientens blodglukose tæt. Pasireotids plads i behandlingen af akromegali er endnu uafklaret, men præparatet kan overvejes ved manglende effekt af konventionel somatostatinanalogbehandling.

Dopamin agonister
Cabergolin® er effektivt hos relativt få patienter, og er sjældent sufficient som monoterapi. Startdosis er 0,5mg Cabergolin 2 gange om ugen.

Væksthormonreceptorantagonist:
Pegvisomant (Somavert®) er en specifik GH antagonist . Behandlingen er effektiv til at reducere IGF-I niveauer. I Danmark anvendes Pegvisomant primært i kombinationsbehandling med SA, hvor der ikke ses tilstrækkelig klinisk eller biokemisk respons på SA monoterapi. Ved kombinationsbehandling optræder stigning i niveauet af levertransaminase hos 10-15 % af patienterne. Derfor måles ALAT regelmæssigt initialt med 1-3 måneders interval og herefter hver 6. måned. Pegvisomant kan tillige anvendes som monoterapi i tilfælde hvor kirurgisk kontrol ikke kan opnås og hvor behandling med SA er enten helt virkningsløs eller ikke tåles. Startdosis er 15 mg 2 gange ugentligt ved kombinationsbehandling med SA. Bemærk at pegvisomantbehandling medfører en stigning i serum GH niveauet, hvorfor den biokemiske kontrol alene baseres på serum IGF-I niveauet.

  • Strålebehandling: Generelt kun indiceret i sjældne tilfælde med manglende sygdomskontrol efter kirurgisk og medicinsk behandling.

Fig. 2: Simplificeret behandlingsalgoritme ved aktiv akromegali. Behandlingsmodaliteter som præoperativ forbehandling med SA for at opnå skrumpning, behandling med dopamin agonist, og behandling med pasireotide er ikke anført, men kan være relevante behandlinger i udvalgte tilfælde.

akromegali 2 preview

tiltoppen  


Opfølgning:[4]

De fleste patienter følges livslangt i et endokrinologisk specialambulatorium jf. Sundhedsstyrelsens retningslinjer.

Klinisk og biokemisk opfølgning:

Efter hypofysekirurgi:
Inden udskrivelse efter hypofysekirurgi undersøges patienten for diabetes insipidus og anterior hypofyseinsufficiens. Indikation for hydrokortisonbehandling umiddelbart postoperativt afhænger af symptomer og lokal praksis.

Patienten følges op med ACTH-test og hypofysestatus ca. 6 uger postoperativt.

Vurdering af væksthormonaksen
Vurdering af væksthormonaksen foretages igen ca.3 måneder efter operationen.

For alle behandlingsmodaliteter gælder, at der ved tilfredsstillende klinisk og biokemisk respons foretages klinisk undersøgelse, biokemisk kontrol af sygdomsaktivitet og undersøgelse af øvrige hypofyseakser med passende interval. Intervaller af 1 – 2 års længde vil være typisk. Strålebehandling medfører stor risiko for udvikling af hypofyseinsufficiens, der kan optræde mange år efter endt behandling.

Tumoropfølgning:

MR-skanning med kontrast og oftalmologisk undersøgelse udføres på individuel basis ved mistanke om tumorvækst.

Behandling og kontrol af co-morbiditet: [8,9]

Glukose metabolisme: HbA1c
Cancersygdomme: Akromegali er associeret med en let øget cancerrisiko. På grund af øget forekomst af colon neoplasier bør patienterne tilbydes koloskopi i 40-års alderen, og det bør også sikres, at kvindelige patienter er omfattet af mammografiscreening.
Hjertesygdomme: BT og lipider måles ved de kliniske kontroller, og forhøjede værdier behandles efter vanlige kriterier. EKG, evt. ekkokardiografi, udføres ved mistanke om kardiomegali og ve. ventrikeldysfunktion.
Søvnforstyrrelser: Undersøgelse for søvnapnø i tilfælde af relevante symptomer (snorken, dagstidssomnolens).
Osteoporose: DXA-skanning anbefales før behandlingsstart og kan overvejes når der er opnået acceptabel sygdomskontrol. Man skal være opmærksom på, at der er en øget risiko for vertebrale frakturer hos akromegali patienter, også selvom der ikke er påvist osteoporose ved en DXA-skanning. Udredning og behandling for osteoporose følger standard retningslinjer (link osteoporose).

tiltoppen  


Prognose ved akromegali:[10–12]

Aktiv akromegali er forbundet med øget morbiditet og mortalitet navnlig relateret til den øgede forekomst af hjerte- karsygdom. Ved opnåelse af biokemisk kontrol (se ovenfor) er det tidligere vist, at mortaliteten kan reduceres til et niveau svarende til baggrundsbefolkningen. Biokemisk kontrol efter kirurgi opnås hos 50 – 60% og er meget afhængig af tumorstørrelse på operationstidspunktet. Behandling med somatostatinanalog er effektiv hos cirka 60 % , og hos cirka halvdelen opnås tillige signifikant reduktion af tumorstørrelse. Ved Pegvisomant-behandling ses normalisering af IGF-I hos 75 - 95 % efter 18 - 24 måneder, men ingen reduktion af tumorstørrelsen.

tiltoppen


Referencer

1. Ben-Shlomo A, Melmed S: Acromegaly. Endocrinol Metab Clin North Am 2008 Mar;37:101–22, viii.
2. Lecoq A-L, Kamenický P, Guiochon-Mantel A, Chanson P: Genetic mutations in sporadic pituitary adenomas—what to screen for? Nat Rev Endocrinol 2014;11:43–54.
3. Colao A, Ferone D, Marzullo P, Lombardi G: Systemic Complications of Acromegaly: Epidemiology, Pathogenesis, and Management. Endocr Rev 2004;25:102–152.
4. Katznelson L, Laws ER, Melmed S, Molitch ME, Murad MH, Utz A, et al.: Acromegaly: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2014;99:3933–3951.
5. Cazabat L, Bouligand J, Salenave S, Bernier M, Gaillard S, Parker F, et al.: Germline AIP mutations in apparently sporadic pituitary adenomas: prevalence in a prospective single-center cohort of 443 patients. J Clin Endocrinol Metab 2012 Apr;97:E663–70.
6. Giustina A, Chanson P, Bronstein MD, Klibanski A, Lamberts S, Casanueva FF, et al.: A consensus on criteria for cure of acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 2010 Jul;95:3141–8.
7. Giustina A, Chanson P, Kleinberg D, Bronstein MD, Clemmons DR, Klibanski A, et al.: Expert consensus document: A consensus on the medical treatment of acromegaly. Nat Rev Endocrinol 2014 Apr;10:243–8.
8. Melmed S, Casanueva FF, Klibanski a., Bronstein MD, Chanson P, Lamberts SW, et al.: A consensus on the diagnosis and treatment of acromegaly complications. Pituitary 2013;16:294–302.
9. Jenkins PJ: Cancers associated with acromegaly. Neuroendocrinology 2006 Jan;83:218–23.
10. Nomikos P, Buchfelder M, Fahlbusch R: The outcome of surgery in 668 patients with acromegaly using current criteria of biochemical “cure.” Eur J Endocrinol 2005;152:379–387.
11. Dekkers OM, Biermasz NR, Pereira a M, Romijn J a, Vandenbroucke JP: Mortality in acromegaly: a metaanalysis. J Clin Endocrinol Metab 2008 Jan;93:61–7.
12. Holdaway IM, Bolland MJ, Gamble GD: A meta-analysis of the effect of lowering serum levels of GH and IGF-I on mortality in acromegaly. Eur J Endocrinol 2008 Aug;159:89–95.

.

tiltoppen  


Boks 1 – genetiske årsager til akromegali

  Gen Arvegang Karakteristisk
Multipel endokrin neoplasi type 1 MENIN Aut.dom Primær hyperparathyroidisme, entero-pankreatiske tumorer, hypofyseadenomer m.fl. (se MEN-NBV)
Multipel endokrin neoplasi type 4 CDKN1B Aut.dom Primær hyperparathyroidisme og hypofyseadenomer (og andre tumorer)
Carney’s complex syndrom PRKAR1A Aut.dom Pigmentering (plettet), myxom, testikel-, binyre- og hypofyseadenomer  eller hyperplasi
McCune-Albright syndrome GNAS1 Nedarves ikke - sporadisk mutation Fibrøs dysplasi, cafe-au-lait pletter, endokrinopati
Familiære isolerede hypofyseadenomer AIP (udgør 20% af tilfældene) Aut.dom Hypofyseadenomer (hyppigst  med somatotropinomer eller prolaktinomer)
X-linked Acrogigantism (X-LAG) Duplikation af kromoson Xq26.3, GPR101 X-bunden dominant Hypofyseadenom,debut før 2 års alderen
(oftest GH- eller PRL-adenom)

tiltoppen