Tovholder: 
Jørgen Hangaard

Udarbejdelse: Februar 2016
Næste revision: Februar 2018

Hvad omfatter denne NBV:

  • • Primær binyrebarkinsufficiens
    • Sekundær binyrebarkinsufficiens
    I den kliniske hverdag er der så mange fælles problemstillinger vedrørende primær og sekundær binyrebarkinsufficiens, hvorfor begge disse områder inddrages i samme NBV. Specifikt omtales nedenstående facetter:
    - Primær binyrebarkinsufficiens: inklusiv Autoimmun Polyendokrin Syndrom (APS), adrenogenital syndrom (AGS) og adrenoleukodystrofi (ALD).
    - Sekundær binyrebarkinsufficiens: pga. hypofyse- og hypothalamiske sygdomme eller som følge af systemisk behandling med glukokortikoide lægemidler.
    - Graviditet: særlige forhold under graviditet.
    - Lægemiddel interaktion
    - Assay problemer

tiltoppen  


Hvad omfatter denne NBV ikke

  • • Binyrebarkinsufficiens hos børn.
    • Relativ binyrebarkinsufficiens hos patienter med svær somatisk sygdom.
    • Hypofyseinsufficiens: Kun glukokortikoid insufficiens; øvrige akser undlades

tiltoppen  


Diagnosekoder (ICD):

  • • Primær: DE271, DE271A.
    • Sekundær: DE230, DE230B, DE233, DE236.
    • Anden og UNS: DE274, DE274A / B / C.
    • Addison krise DE272
    • Lægemiddelinduceret: DE273.
    • Autoimmun Polyendokrin Syndrom: DE310, DE310A.
    • Adrenoleukodystrofi: DE713A.
    • Adrenogenital syndrom: DE250, DE250A/B/C/D, DE258, DE258A, DE259

tiltoppen  


Forkortelser

ACTH: Adreno-kortikotropt hormon
AGS: Adrenogenital syndrom
ALD: Adrenoleukodystrofi
APS: Autoimmunt polyendokrint syndrom
BMD: Bone mineral density
CBG: Cortisol-bindende globulin
CRH: Corticotropin-releasing hormon
DHEA: Dehydroepiandrosterone
DHEAS: Dehydroepiandrosteron-sulfat
DXA: Dual-energy X-ray absorptiometry
HPA: Hypothalamus-hypofyse-binyreaksen
SMR: Standardiseret mortalitetsrate
TSH: Thyroidea stimulerende hormon
VLCFA: Very long chain fatty acids (meget langkædede fedtsyrer).

tiltoppen  


Definition

Binyrebarkinsufficiens defineres som en tilstand hvor binyrernes produktion af binyrebark hormoner- kortisol, aldosteron og adrenale androgener - ikke dækker kroppens behov for disse.
Tilstanden opdeles i:
• Primær binyrebarkinsufficiens
- Relativ eller fuldstændig destruktion af de hormonproducerende celler i binyrebarken - eller behandling med medikamenter som blokerer syntese af kortisol.
• Sekundær binyrebarkinsufficiens (af nogen kaldet central binyrebarkinsufficiens)
- Binyrebarkinsufficiens forårsaget af nedsat produktion eller virkning af ACTH fra hypofysen og/eller CRH og vasopressin fra hypothalamus (af nogen kaldet tertiær binyrebarkinsufficiens).
- Glukokortikoid-induceret binyrebarkinsufficiens er binyrebarkinsufficiens udløst af behandling med glukokortikoid-holdige lægemidler og deraf suppression af hele hypothalamus-hypofyse-binyre aksen.

tiltoppen  


Forekomst

• Primær binyrebarkinsufficiens:
o Incidensen blandt kaukasere anslås til 4,4 – 6,0 pr million indbyggere1,2,3,4
o Prævalensen anslås til 93 -144 tilfælde pr million indbyggere1, 2, 3,4.
• Sekundær binyrebarkinsufficiens:
o Hypofysært/hypothalamisk betinget:
Der foreligger ikke tal om incidens, men prævalensen er skønnet til 120 - 280 pr. million3
o Glukokortikoid-induceret:
Hyppigt forekommende og formentligt stærkt underdiagnosticeret. I 2013 fik 174.000 danskere recept på systemisk glukokortikoid. Den sande prævalens kendes ikke, men over halvdelen af patienterne kan være binyrebarkinsufficiente initialt efter seponering af glukokortikoid-behandling, og nogle patienter forbliver supprimerede flere år efter ophør af glukokortikoid behandling5, 6.
Klinisk betydende binyrebarkinsufficiens kan også opstå under pågående behandling, især ved langvarig, lavdosis glukokortikoid behandling, hvis der er mismatch mellem glukokortikoid produktion/indtag og behov5, 6. Klinisk betydende binyrebarkinsufficiens er beskrevet sekundært til behandling med alle lokalt administrerede glukokortikoider, men forekomsten er mindre klar6, 7.

tiltoppen  


Ætiologi

Primær binyrebarkinsufficiens:
• Mekanisme:
o Primær binyrebarkinsufficiens skyldes relativ eller fuldstændig destruktion af de hormonproducerende celler i binyrebarken - eller behandling med medikamenter som blokerer syntese af kortisol (Tabel 1). 

Tabel 1: 

Autoimmun

Isoleret autoimmun adrenalitis (ca. 39 %)

APS Type I (ca. 14 %), II (ca. 44 %) og IV (ca. 3 %)

Infektiøs

Tuberkulose

HIV

Svampeinfektioner

Syphilis

Trypanosomiasis

Blødning

DIC ved sepsis (ex meningokokker)

Primært antiphospholipid syndrome

Metastaser Især fra C. pulm, C ventriculi, C mammae og C. coli
Infiltrative

Primært adrenalt lymfom

Amyloidose

Haemochromatose

Kirurgi

Bilateral adrenalektomi  ved

- intraktabel Cushing 

- bilaterale phaeocromocytomer

- andre bilaterale tumorer

Medicin

Antikoagulantia (blødning)

Aminogluthethimid

Trilostan

Ketoconazole, Fluconazol, Etomidate

Phenobarbital

Phenytoin, Rifampicin, Metyrapon, Mitotane

Genetiske

Adrenoleukodystrofi /adrenomyeloneuropati

Adrenogenital syndrom (AGS)


Specielle former af primær binyrebarkinsufficiens:
• Se Appendiks.

Sekundær binyrebarkinsufficiens:
o Mekanisme:
• Normalt stimulerer CRH og vasopressin hypofysens produktion og frigivelse af ACTH, som stimulerer binyrerne til at producere kortisol.
• Sekundær binyrebarkinsufficiens skyldes ACTH mangel som følge af sygdom i hypofysen eller som følge af nedsat produktion eller virkning af CRH og/eller vasopressin fra hypothalamus (Tabel 2).
• Behandling med glukokortikoidholdige lægemidler hæmmer den endogene produktion af CRH, vasopressin og ACTH. Det kan føre til binyrebark hypoplasi og atrofi.
• Der kan ikke med sikkerhed fastsættes en nedre grænse for dosis eller varighed af behandling med glukokortikoidholdige lægemidler, hvor binyrebarkinsufficiens ikke kan opstå5.

Tabel 2.

Hypofyse tumorer

Hypothalamus tumorer

Adenomer

Cyster

Craniopharyngeomer

Ependymomer

Meningeomer

Carcinomer (sjældent)

Metastaser

Kirurgi

Hypofyse kirurgi

Hypothalamisk kirurgi

Nasopharynx cancerkirurgi

Infektioner og

infiltrative sygdomme

Lymphocytær hypophysitis

Haemocromatose

Tuberculose

Meningitis

Sarcoidose

Actinomycose

Histiocytosis X

Wegeners granulomatose

Traumer Basis cranii frakturer (hypofyse stilklæsion)
Pituitær apopleksi  
Sheehans syndrome  
Strålebehandling  
Genetiske  
Medicin

Glukokortikoid behandling: systemisk eller lokalt

Interaktion med lægemidler, der inhiberer CYP P4503A4 forlænger glukokortikoiders halveringstid og fører derved til øget binyresupression. Ex antivirale protease hæmmere og itraconazol.

Mifepriston

Antipsykotika

tiltoppen  


Symptomer og kliniske fund – kronisk binyrebarkinsufficiens

Mange af symptomerne på primær binyrebarkinsufficiens1,2,3,4 er uspecifikke og medvirkende til forsinkelse af diagnose og behandling. Symptomer og fund afhænger af hastigheden og graden af tab af binyrebarkfunktionen og afspejler mangel på kortisol, mineralokortikoider og binyreandrogener. Først ved mere end 90 % destruktion af binyrebarken bliver symptomerne udtalte (Tabel 3). Svigtet sker oftest langsomt (over måneder og år) og uerkendt indtil anden akut sygdom eller stress udløser Addison krise. Ca. 50% af patienter med primær binyrebarkinsufficiens har symptomer relaterede til en anden autoimmunlidelse (f.eks. autoimmun thyroiditis, type 1 DM, perniciøs anæmi, præmatur menopause o. a.).
Sekundær binyrebarkinsufficiens adskiller sig fra primær binyrebarkinsufficiens ved normal mineralokortikoid funktion, hvorfor der oftest ses færre elektrolytforstyrrelser og mindre grad af dehydrering. Gastrointestinale symptomer er sjældnere end ved primær binyrebarkinsufficiens. Mangel på kortisol svækker den renale udskillelse af frit vand og kan herved sløre symptomer på evt. diabetes insipidus.  

Tabel 3:Oversigt over symptomer og fund ved primær/sekundær binyrebarkinsufficiens, ordnet efter forekomsten: + + + høj, + + moderat, + lav, +/- sjældent, - ingen. Modificeret efter Williams textbook of Endocrinology, 12th ed. 

Binyrebarkinsufficiens

Primær Sekundær

Symptomer

Træthed/manglende energi/asteni

Nedsat appetit/anorexi

Kvalme/opkastninger

Mavesmerter

Obstipation/diarré

Salthunger

Ortostatisk svimmelhed

Muskel- og ledsmerter

Nedsat libido

Amenorré

Depression

Personlighedsforstyrrelser

 

+ + +

+ + +

+ + +

+ +

+ + / +

+

+

+

+

+

+

+

 

+ + +

+ +

+ +

+

+

-

-

+

+

+ +

+

+

Kliniske fund

Vægttab

Hyperpigmentering (hud, slimhinder)

Hypotension

Dehydrering

Vitiligo

Tab af axil- og pubesbehåring (kvinder)

 

+ + +

+ + +

+ + +

+ +

+

+

 

+ +

-

+

-

-

+

Biokemiske fund

Hyponatræmi

Hyperkaliæmi

Forhøjet ACTH

Forhøjet se-kreatinin/karbamid

Forhøjet TSH (mild)

Anæmi

Neutropeni, relativ lymfocytose

Eosinofili

Hyperkalkæmi (mild)

Hypoglycæmi

 

+ + +

+ +

+++

+ +

+ +

+ +

+ +

+

+ / -

+ (især hos børn)

 

+ +

-

-

-

-

+ +

+ +

+

+ / -

+ + (ved GH mangel)

tiltoppen  


Diagnostik – primær binyrebarkinsufficiens:

Resume:

 Glukokortikoid insufficiens diagnosticeres med Synacthen® test (ACTH-test)
 Mineralokortikoid insufficiens diagnosticeres ved P-renin og elektrolytter.
 Se Figur 1 - 4.
Basal kortisol målinger:
Morgen P-kortisol < 100 nmol/l tyder på binyrebarkinsufficiens, mens et tilfældigt målt P-kortisol på > 500nmol/l normalt er forenelig med normal binyrebarkfunktion, forudsat samme prøvetagningsomstændigheder, som beskrevet under Synacthen® testen. Evidensen for anvendelse af basal kortisol målinger er dog lav. Diagnosen skal derfor oftest bekræftes med en stimulationstest.

Stimulations-test:
Der findes 4 stimulationstests, hvoraf insulin tolerans testen (ITT), CRH testen, og metyrapon testen undersøger hypothalamus-hypofyse-binyre aksens respons centralt, mens Synacthen® testen tester aksens funktion direkte på binyre niveau, dvs funktionen af den samlede akse.
• Synacthen® test (ACTH-test): Den hyppigst anvendte test, da den er simpel og sikker og korrelerer godt til guld standarden ITT. Testen anvender syntetisk fremstillet ACTH, der stimulerer binyrernes kortisol respons. Kan være falsk negativ initialt efter debut af sekundær binyrebarkinsufficiens (hurtig indsættende ACTH mangel), primært de første måneder efter hypofysekirurgi, pituitær apopleksi, Sheehans syndrom, hvor binyrerne endnu ikke er blevet atrofiske. Ved kort symptomvarighed eller inden for ca. 3 måneder efter hypofyseoperation udelukker en normal Synacthen® test ikke sekundær binyrebarkinsufficiens. I så fald må ITT udføres. Lavdosis Synacthen® test, hvor der anvendes 1 µg frem for 250 µg Synacthen®, anbefales ikke i daglig klinisk praksis.
• Insulin tolerance testen (ITT) er guld standarden, der udnytter, at en sænkning af blodsukkeret med insulin resulterer i et kraftigt stressrespons med stigning i kortisol. Sjældent førstevalgs test grundet større patientubehag og risici end Synacthen® testen. ITT kan være hensigtsmæssigt at anvende såfremt mulig væksthormonmangel også skal undersøges samt inden for de første 1-3 mdr. efter hypofysekirurgi eller debut af mulig sekundær binyrebarkinsufficiens, hvor Synacthen®- testen ikke kan anvendes.

Synacthen® test-procedure:
Kontraindikation og forsigtighedsregler:
• Kendt overfølsomhed i forbindelse med tidligere Synacthen® test.
Astma, andre IgE-medierede hyperimmune tilstande med øget risiko for hypersensitivitets reaktioner udgør ikke kontraindikation, men vanligt anafylaksi-beredskab skal være tilgængeligt.
• Synacthen® testen kan foretages under både graviditet og på ammende kvinder.

Forberedelse:
• Hydrokortison skal være pauseret mindst 12 timer før testen, prednisolon helst ca. 48 timer før, anden steroidbehandling afhængig af præparatets halveringstid og krydsreaktivitet i anvendte kortisol assay. Ved manglende pausering af hydrokortison/prednisolon risikeres falsk forhøjede P-kortisol målinger, pga. stor krydsreaktivitet i mange kortisol-assays.
• Østrogen-holdige præparater skal være pauseret 2-3 måneder før testen. Udføres testen uden forudgående østrogenpause er kun insufficient test respons sikkert diagnostisk, jf. nedenstående.

Udførelse:
• Blodprøve til bestemmelse af P-kortisol (og ACTH) udtages til tiden 0 min, hvorefter der gives 250µg Synacthen® i.v., over ca. 1 min, og der skylles med ca. 5 ml isoton NaCl. Blodprøve til bestemmelse af P-kortisol udtages igen efter 30 min.

Tolkning af test:
• 30 min P-kortisol > lokale cut-off grænse udelukker binyrebarkinsufficiens.
• Cut-off grænsen for normal funktion er pragmatisk, og helt afhængig af analysemetoden8. Ideelt må hvert enkelt laboratorium bestemme bias ved deres assay og definere cut-off for normal binyrebarkfunktion lokalt. Tidligere har cut-off omkring de 500 nmol/l ofte været anvendt, men med indførelsen af nye, mere præcise immunoassays/massespektrometri vil cut-off falde.
• Værdier omkring cut-off grænsen (tidligere mellem 400 og 500 nmol/l) udgør en gråzone og her vil stillingtagen til evt. substitutionsbehandling afhænge af klinik. Gentagelse af undersøgelsen vil ofte være af værdi.
• 0 min værdien anvendes ikke diagnostisk, men høje værdier kan antyde, at patienten ikke har pauseret glukokortikoid- eller østrogenbehandling forud for test.
• Østrogen øger kortisol bindende globulin, (CBG) hvorfor østrogenbehandling, antikonception og graviditet medfører forhøjede kortisol-værdier. Det har ikke været muligt at etablere cut-offs for normal binyrebarkfunktion ved Synacthen® testen for kvinder i østrogen behandling, inkl. oral antikonception8. Det anbefales derfor at behandling med østrogen og antikonception pauseres 2-3 måneder før testen. Man kan dog vælge, at udføre testen uden forudgående østrogenpause, men da er kun kortisol respons, der er insufficient ift. vanlig anvendte cut-off diagnostisk. P-kortisol værdier over cut-off grænsen efter 30 min kan ikke entydigt tolkes som udtryk for en normal binyrebarkfunktion og Synacthen® testen skal gentages efter 2-3 måneders østrogenpause. Hvis insufficiens mistænkes må man behandle patienten akut, pausere østrogen og udføre testen efter 2-3 mdr.  
*OBS:

Akut diagnostik:
• Hvis Synacthen® test ikke kan udføres og den kliniske mistanke påkræver akut intervention, bør der sikres blodprøver til måling af P-kortisol og P-ACTH inden behandling påbegyndes.

tiltoppen  


Diagnostik - sekundær binyrebarkinsufficiens:

• Insufficient kortisol respons under en stimulationstest kombineret med lavt eller ikke relevant forhøjet P-ACTH.
• Synacthen® test kan være falsk negativ initialt efter debut af sekundær binyrebarkinsufficiens (se ovenfor). Her kan anvendes en central stimulationstest som fx Insulin hypoglykæmi test (ITT).

tiltoppen  


Udredning – primær binyrebarkinsufficiens

ALTID
• Synacthen® test
• P-renin og P-aldosteron (målt i hvile), væsketal, blodglukose, Ca-ion, TSH, blodtryk.
• Binyrebark antistof (kan være negative ved autoimmun adrenalitis og udelukker ikke autoimmun ætiologi),

OVERVEJ
• CT-scanning af binyrer bør udføres hvis negativ binyrebark autoantistofafklare ætiologi (metastaserende neoplasi (lunge, bryst, ventrikel, colon og lymfom), tuberkulose, hæmorhagi, o.a.).
• Very Long Chain Fatty Acids (VLCFA) og/eller ABCD 1 genanalyse hos mænd uden pos. Antistoffer (se afsnittet X-ALD).
• 17-OH progesteron hvis partiel 21-hydroxylase defekt /late-onset AGS mistænkes.
• Deoxycorticosteron (DOC) hvis 11-hydroxylase defekt mistænkes (oftest hypertension, lav/normal kalium, lav/normal renin pga. DOC’s minekortikoid effekt)
• Iatrogen årsag (ketoconazol, rifampicin, fenytoin, barbiturater, etomidat, metyrapon, mitotane).
• HIV / AIDS.
• Fokus på anden autoimmunitet hvis autoimmun binyrebarkinsufficiens er fastslået.

RARITETER
• Kongenit adrenal hypoplasi (DAX og SF-1 mutationer).
• Familiær glukokortikoid mangel (ACTH receptor mutationer inkl. Allgrove / Triple A Syndrome: Adrenal insufficiency, Achalasi, og Alacrimi)..
• Familiær glukokortikoid resistens (glukokortikoid receptor defekter).
• StAR mutation (lipoid kongenit adrenal hyperplasi: defekt mitokondriel kolesterol transfer). Gonader også afficerede.

ÆNDRET CORTISOL BINDENDE GLOBULIN (CBG)
• Øget: P-piller og oralt indtaget estradiol, graviditet
• Reduceret: Nefrotisk syndrom, lever cirrhose, malnutrition, postmenopausalt.

tiltoppen  


Udredning - sekundær binyrebarkinsufficiens:

• MR-scanning af hypothalamus-hypofyse regionen:
o Rumopfyldende proces (hypothalamus- eller hypofyse tumor)
o Stilklæsion
o Empty cella
o Indtag af glukokortikoid-holdige lægemidler
o Hypofysekirurgi
o Tidligere kraniel/nasofaryngeal strålebehandling.

tiltoppen  


Glukokortikoid-induceret binyrebarkinsufficiens:

Mange symptomer på binyrebarkinsufficiens er uspecifikke og kan være meget svære at skelne fra symptomer på aktivitet i grundsygdom. Undersøgelse af binyrebarkfunktionen hos patienter i glukokortikoid-behandling kan afhængig af den kliniske situation arrangeres på to måder:
• Patienten nedtrappes til en dosis svt. 5 mg prednisolon dagligt. Ved mistanke om binyrebarkinsufficiens kan en Synacthen® test udføres efter ca. 48 timers prednisolonpause. Har patienten sufficient binyrebarkfunktion kan prednisolon umiddelbart udtrappes alene efter hensyn til grundsygdom.
• Patienten skiftes fra fx prednisolon til hydrokortison og behandles med hydrokortison efter forskrifterne for erstatningsbehandling i 2 mdr, hvorefter der udføres Synacthen® test. Argumentet for denne metode er at mange patienter vil have genvundet normal binyrebarkfunktion efter 2 mdr. på hydrokortison. Ulempen er, at man ved denne metode ikke fanger de patienter, der har normal binyrebarkfunktion umiddelbart efter endt prednisolonbehandling, for hvem 2 mdr. hydrokortison beh. er overflødig.

tiltoppen  


Behandling generelt 2,3,4

Behandlingsmål:

• Behandlingsmålet for substitutionsbehandlingen er optimal livskvalitet og funktionsniveau, med lavest mulig dosis af hydrokortison under basale omstændigheder.
• Lavest mulig risiko for uheldige metaboliske effekter, og andre bivirkninger til den glukokortikoide og mineralokortikoide behandling.
• Forhindre komplikation, specielt Addison kriser.

Generelt om behandlingen

• Substituering af binyrebarkens hormonproduktion er en livslang behandling
• Trods forsøg på optimal substitutionsbehandling oplever mange addisonpatienter nedsat funktionsniveau, forringet helbred og manglende overskud til fritidsinteresser og erhvervsarbejde på normale betingelser. Nogle patienter har behov for deltidsbeskæftigelse, fleksjob eller helbredsbetinget førtidspension.
• Personer med normal binyrebarkfunktion producerer mellem 5 og 10 mg kortisol pr. m2 svarende til en oral substitutionsdosis på 10 – 25 mg hydrokortison pr. dag.

Stressberedskab:

• Patienten informeres om behov for øget dosis af hydrokortison i forbindelse med enhver større belastning, såvel psykisk som fysisk stress.
• Tillæg af 5-10 mg hydrokortison til den normale dosis forud for større anstrengende aktiviteter (travlhed på job, fodbold, spinning, havearbejde o.l.).
• Dosis af hydrokortison øges ved febrile tilstande:
o Ved temp. over 38°C: dobbelt dosis.
o Ved temp. over 39°C: 3-dobbelt dosis.
o Ved temp. over 40°C: 4-dobbelt dosis.
• I forbindelse med operationer, invasive undersøgelser: og andre stress belastninger øges døgndosis af hydrokortison, evt. givet intravenøs (se afsnittet om kirurgi).
• Kritisk sygdom (sepsis mv.): 300 mg hydrokortison (se Addison krise)
• Ved gentagne opkastninger eller diarré bør patienten indlægges mhp. intravenøs indgift af hydrokortison ( Solu-cortef®)
• Når interkurrent sygdom er overstået, nedtrappes til normal dosis over få dage.

Patient involvering /mestring:

• Patienterne udstyres med et ”krisekort” som oplyser om at de har en sygdom som kræver øjeblikkelig behandling, i tilfælde af alvorlig sygdom.
• Patienter med kronisk binyrebark insufficiens sikres praktisk instruktion og oplæring i selvinjektion af Solu-cortef® , som kan medbringes ved udenlandsrejser.
• Patienter eller pårørende informeres om at give 100 mg Solu-cortef® (hydrokortison) intramuskulært, i de situationer hvor de er ude af stand til at fortsætte peroral behandling, f.eks. grundet opkastninger, diarre eller af andre årsager.
• Med henblik på forebyggelse af addisonkriser, skal patienter og pårørende sikres regelmæssig undervisning og information, så de forstår årsagssammenhænge til de problemer der optræder ved sygdom og andre stress belastninger.

tiltoppen  


Medicinsk behandling - kronisk binyrebarkinsufficiens 2,3,4

 

Glukokortikoid:

• Hydrokortison®
o det anbefalede glukokortikoid, idet det erstatter den fysiologiske kortisol produktion. Enkelte foretrækker prednisolon i en meget lav dosis (længerevarende virkning om dagen og natten), men flere studier tyder på en øget forekomst af osteoporose ved anvendelse af syntetiske glukokortikoider.
o Tabl. Hydrokortison findes i styrker på 20 mg (indregistreret) og 5 mg (magistrelt fremstillet og der skal ansøges om tilskud).
o Vedligeholdelsesdosis af hydrokortison hos voksne er 10 – 30 mg per døgn.
o Dosis justeres ved behov, og målet er den lavest mulige dosis, som giver symptomfrihed, og som ikke medfører vægtøgning og andre bivirkninger.
o Vigtigt, at den daglige substitutionsdosis og fordeling er individuel.
o Hydrokortison har en halveringstid på ca. 2 timer og skal doseres 2 - 4 gange dagligt.
o Glukokortikoider doseres således at den normale døgnvariationen af kortisol forsøges efterlignet, dvs. højeste dosis om morgenen (første dosis tages så snart man vågner), lavere dosis til frokost og mindste dosis sidst på eftermiddagen.
o Eksempelvis
 20 mg/dag: 10+5+5 mg eller 12½+5+2½ mg
 25 mg/dag: 10+10+5 mg eller 15+7½+2½ mg

• Kortisonacetat
o Enkelte patienter foretrækker det magistrelle præparat kortisonacetat, hvor 25 mg kortisonacetat svarer til ca. 20 mg hydrokortison.
o Tabl. Kortisonacetat findes i 2 styrker på henholdsvis 5 mg og 25 mg (der skal ansøges om tilskud til begge styrker)

• Plenadren ®

o Tabletter indeholdende hydrokortison med modificeret udløsning
o Findes i 2 styrker på henholdsvis 5 mg og 20 mg (der skal ansøges om individuel tilskud)
o Indtages en gang dagligt om morgenen, mindst 30 min før morgenmåltid.
o Dosis til voksne vanligvis 10 - 20 (30) mg. Behandlingen indledes med en høj dosis. Når tilfredsstillende virkning er opnået, kan dosis evt. nedsættes.
o Plenadren er meget dyrere end hydrokortison, og det er endnu ikke dokumenteret at have en signifikant bedre effekt end hydrokortison

 

Mineralokortikoid

• Kun relevant ved primær binyrebarkinsufficiens.
• Tabl. Florinef® (Fludrokortison) findes i én styrke på 0,1 mg
• Doseres én gang dagligt om morgenen.
• Vanlig voksendosis er 0,05 - 0,2 mg (oftest 0,1 mg).
• Behovet for mineralokortikoid er nøje relateret til indtag og tab af elektrolytter.
• Enkelte patienter har et minimalt behov og kan nøjes med en meget lille dosis på 0,05 – 0,1 mg få dage om ugen – evt. blot tilskud af bordsalt.
• Dosis af Fludrokortison bedømmes klinisk ud fra blodtryk, hydreringsgrad, ødemtendens samt oplysninger om salthunger, svimmelhed og tendens til ortostatisk hypotension.
• Paraklinisk evalueres dosis ved måling af plasmaniveau af natrium, kalium og renin.
• P-renin koncentrationen bør ligge i øvre del af referenceområdet eller lidt over for at undgå overdosering (hovedpine, forhøjet BT, ødemtendens mv.).
• Lakrids og specielt grapefrugt øger effekten af hydrokortison og kortison acetat, og bør undgås.
• Diuretika og andre medikamenter som påvirker blodtryk og elektrolytter kræver justering af specielt mineralokortikoid dosis.

Binyreandrogener

• Binyreandrogener (DHEA og DHEAS) er ikke indregistreret i Danmark.
• Evidensen for substitution med DHEA eller DHEAS er meget begrænset, og har aktuelt ingen dokumenteret plads i behandlingen i Danmark.
• Mangel på binyreandrogener har måske betydning for livskvalitet og knogle-mineralisering, men større studier har givet divergerende resultater.
• Flere steder i udlandet forsøges eksperimentel behandling med DHEA 10 – 50 mg/dag, under kontrol af serum DHEA, velbefindende, livskvalitet og bivirkninger.
• Bivirkninger af androgen karakter kan ses med øget svedlugt og hirsutisme.

Interaktion

• Nogle medikamenter øger metabolismen af kortisol, f.eks. Fenytoin, Barbiturater og Rifampicin. Undertiden er en fordobling af glukokortikoiddosis nødvendig.

Specielle terapeutiske situationer:
• Thyroideasygdomme:
o Hypertyreose øger kortisol omsætningen og hydrokortisondosis bør øges, undertiden til dobbelt dosis indtil patienten er euthyroid.
o Ved samtidig hypotyreose, skal patienten substitueres fuldt ud med hydrokortison inden opstart af thyroxin behandling, som kan accelerere metabolisering af kortisol.
• Operative indgreb:
o Se dette afsnit
• Graviditet og peripartum
o Se dette afsnit.

 

Autoimmun Polyendokrin Syndrom
• Se afsnittet Autoimmun polyglandulært syndrom (APS)
• Behandlingen af binyrebarkinsufficiens følger de generelle anbefalinger.

Adrenoleucodystrofi.
• Se afsnittet Adrenoleucodystrofi (X-ALD)
• Behandlingen af binyrebarkinsufficiens følger de generelle anbefalinger.

Adrenogenital syndrom (AGS):
• Se afsnittet Adrenogenital syndrom (AGS) vedrørende udredning og behandling

tiltoppen  


Medicinsk behandling - sekundær binyrebarkinsufficiens:

Behandlingen følger generelt retningslinjer for behandlingen af primær binyrebark-insufficiens med den undtagelse, at patienter med sekundær binyrebarkinsufficiens ikke har behov for behandling med mineralokortikoid.
Ved nogen rest af hypofysefunktion kan det være nødvendigt at reducere substitutionsdosis og nogle patienter kan endda nøjes med supplerende hydrokortison ved stress.
Glukokortikoid-induceret binyrebarkinsufficiens:
• Alle patienter i behandling med glukokortikod-holdige lægemidler bør informeres om risikoen for udvikling af binyrebarkinsufficiens, mulige symptomer og forholdregler herved.
For nuværende findes ikke evidens for den gavnlige effekt af rutinemæssig substitutions behandling af denne patientgruppe. Som for andre patienter med sekundær binyrebarkinsufficiens med rest hypofysefunktion (partiel suppression) skal det overvejes, om patienten har brug for daglig substitution, kan nøjes med supplerende doser ved minor stress eller måske kun ved major stress. Man skal være opmærksom på, at uspecifikke symptomer og symptomoverlap med grundsygdom komplicere den kliniske vurdering af behandlingsbehov.
Forslag til patienthåndtering kan opdeles i 2 kliniske situationer:
Ved seponering af glukokortikoid behandling:
• Aftrapningen garanterer ikke genvindelse af normal binyrebarkfunktion, idet, der er stor individuel variation i varigheden af binyresuppression efter seponering af glukokortikoid behandling (dage til år).
• Ved mistanke om binyrebarkinsufficiens, bør en endokrinologisk afdeling kontaktes mhp. udførelse af Synacthen® test og ved insufficiens overtagelse af aftrapning og evt. substitutionsbehandling.
• Hvis den insufficiente patient, efter passende udtrapning, ikke længere har brug for den antiinflammatoriske effekt i fx. prednisolon anbefales det at skifte til det mere fysiologiske hydrokortison og trappe patienten ud herfra vejledt af gentagne Synacthen® tests. Hydrokortison giver med sin kortere halveringstid binyrerne bedre chance for at restituere end syntetiske glukokortikoider som fx. prednisolon.

Under fortsat glukokortikoid behandling:
• Afhængig af aktuelle glukokortikoid dosis kan patienten have brug for supplerende doser ved stress. Jo lavere dosis, fx. prednisolon, pt er i behandling med, jo mindre grad af stres skal der til, før den insufficiente patienten kan have brug for at øge dosis.
• Ved binyrebarkinsufficiente patienter, der behandles med lokalt administrerede glukokortikoid holdige lægemidler, kan det i nogle tilfælde overvejes om pt har brug for daglig substitutionsbehandling sideløbende.
• Ved enhver alvorlig sygdom, større legemsbeskadigelse eller operation samt ved opkastning eller diarre skal patienten håndteres som enhver anden patient med Addison krise.
• Ved mindre stress, som fx en selvhåndteret infektion, kan patient og behandler i samråd med en endokrinolog vurdere behov for øgning af glukokortikoid indtag og om dette skal foretages ved at øge fx. prednisolon dosis eller ved at supplere med hydrokortison.
• Tæt samarbejde mellem den afdeling, der styrer fx. prednisolon behandlingen, og en endokrinologisk afdeling er essentiel.

tiltoppen  


Akut binyrebarkinsufficiens - Addison krise 2, 3, 4, 9, 10

Akut binyrebarkinsufficiens er en akut livstruende tilstand, som forekommer hos patienter med kronisk binyrebarkinsufficiens, og kræver omgående behandling. Dette indebærer, at behandlingen undertiden må påbegyndes alene på den kliniske mistanke. Manglende eller forsinket behandling af akut binyrebarkinsufficiens kan resultere i dødeligt udfald.

Forekomst:

I et stort kohorte studie af patienter med primær og sekundær binyrebarkinsufficiens er der fundet en incidens rate på henholdsvis 6,3 og 5,8 kriser pr. 100 patienttår. Over 40 % af patienter har reporteret mindst et tilfælde af Addison krise. Forekommer specielt hos personer med høj komorbiditet.

Ætiologi:

Den vigtigste udløsende faktor er gastroenterit og anden infektion med feber (45% af tilfælde), men akut binyrebarkinsufficiens kan også udløses af andre stresssituationer, såsom kirurgisk indgreb, psykisk belastning, hård fysisk aktivitet, og ophør af substitutionsbehandling. Derudover kan krisen opstå på baggrund af manglende dosisøgning af hydrokortison i stresssituationer (se: stressberedskab), ved seponering eller aftrapning af glukokortikoid behandling (se: sekundær binyrebakinsufficiens), og under behandling med medicin, som hæmmer produktion eller øger omsætning af kortisol (se: interaktion) hos patienter med nedsat binyrebarkreserve.
Akut blødning i binyrerne som årsag til Addison krise forekommer hos patienter med sepsis forårsaget af meningokokker eller Pseudomonas (Waterhouse-Friderichsens syndrom), men kan også udløses af antikoagulationsbehandling eller hos pateinter med koagulationssygdom. Tilstanden er også beskrevet som komplikation til graviditet, antifosfolipid syndrom, idiopatisk binyrevenetrombose. CT-scanning af abdomen vil afsløre bilateralt forstørrede binyrer med tegn til blødning.

Symptomer og kliniske fund

Det kliniske billede er domineret af en svært påvirket almentilstand med hypotension (systolisk BT < 100 mmHg), dehydrering, diffuse mavesmerter, kvalme og opkastninger, diarré, feber, udmattelse, konfusion, sløret sensorium og coma. Hypovolæmisk shock forekommer især hos patienter med primær binyrebarkinsufficiens, og responderer ikke på væskebehandling alene, ej heller på inotropisk støtte.
Akut binyrebarkinsufficiens bør mistænkes i følgende kliniske situationer:
• akut sygdom hos en patient kendt med kronisk binyrebarkinsufficiens,
• akut sygdom hos en patient i behandling med glukokortikoider, herunder inhalations-steroider og steroider til udvortes brug,
• uafklaret hypotension, eventuelt i kombination med elektrolytforstyrrelser,
• sepsis og cirkulationssvigt, som ikke responderer på standard behandling,
• patienter med svært påvirket almen tistand eller langtrukket forløb, som ikke står i forhold til den formodede udløsende sygdoms natur.
Kraftige mavesmerter (pseudoperitonitis) hos en akut dårlig patient kan vanskeliggøre diagnosticering og føre til diagnosen akut abdomen.
Typiske biokemiske fund er hyponatræmi, hyperkaliæmi, hypoglykæmi, og metabolisk acidose.

Behandling:

• Addison krise er en livstruende tilstand, som kræver AKUT behandling.
• Ved mistanke om akut binyrebarkinsufficiens skal patienten omgående have tilført 100 mg hydrokortison i.v./i.m., gerne præhospitalt og INDLÆGGES AKUT.
• Kredsløbstabilisering og retablering af væskebalance og elektrolytstatus ved intravenøs tilførsel af hydrokortison (Solu-cortef®) samt isoton NaCl. Isoton glukose kan evt. gives, idet patienterne kan være hypoglykæmiske (øget insulinfølsomhed).
• Væskebehov det første døgn er oftest 3 - 5 liter:
o 3000 – 4000 ml isoton NaCl
o 1000 ml isoton Glukose
• Solu-cortef® (Hydrokortison)
o 100 mg gives i.v. straks over 1 - 2 minutter.
o Yderligere 200 mg hydrokortison som kontinuerlig intravenøs infusion over de første 24 t.; alternativt som refrakte injektioner hver 6. time (50 mg x 4 IV).
o Solu-cortef® kan blandes i isoton glukose eller saltvand
• Parenteral hydrokortison kan oftest nedtrappes over 1-3 dage til vanlig substitutionsdosis, dog afhængig af udløsende årsag.
• Så længe patienten har gastrointestinale symptomer, gives Solu-cortef® i.v.
• Herefter ændres behandlingen til peroral behandling.
• Tillæg af mineralokortikoider er unødvendig så længe hydrokortisondosis er over 50 mg pr. døgn (får oftest også intravenøs NaCl).
• Vedligeholdsbehandling gives som ved kronisk binyrebarkinsufficiens.
• OBS: SØG EFTER UDLØSENDE ÅRSAG TIL ADDISON KRISE.

tiltoppen  


Kirurgi hos patienter med binyrebarkinsufficiens 3, 4, 11, 12, 13

Kirurgisk stress er en potent aktivator af HPA aksen. Ved major kirurgi stiger kortisol sekretionen hos ikke-binyrebarkinsufficiente fra det normale niveau på omkring 10 mg/dag, til 75-150 mg/dag i det første postoperative døgn. Kortisolniveauet normaliseres 48-72 timer postoperativt, såfremt forløbet er ukompliceret.
Patienter med binyrebarkinsufficiens, uafhængigt af ætiologi, er derfor afhængige af øget tilførsel af glukokortikoid i forbindelse med operative indgreb. Forslag til supplerende glukokortikoidbehandling i forbindelse med operative indgreb hos patienter med binyrebarkinsufficiens er angivet i Tabel 4. Doser er vejledende og kan være utilstrækkelige ved komplikationer, herunder infektion. Glukokortikoidbehandling nedsætter sårheling og øger risiko for hyperglykæmi og infektion, hvorfor dosisøgning i ukomplicerede tilfælde ikke fortsættes længere end skitseret.

Tabel 4: Forslag til supplerende glukokortikoidbehandling i forbindelse med operative indgreb hos patienter med binyrebarkinsufficiens uafhængigt af ætiologi. Doser er vejledende og kan være utilstrækkelige ved komplikationer, herunder infektion. Modificeret efter12, 13. 

Kirurgisk stress Præoperativt Operationsdøgnet Postoperativt

Minimal

Fx hudbiopsi, rutine tandarbejde, phacoemulsifikation

Vanlig dosis Vanlig dosis Vanlig dosis

Minor

Fx artroskopi, coloskopi, laparoskopi, multiple tandekstraktioner

Vanlig dosis, peroralt eller i.v. (ved faste)

25 mg Hydrokortison i.v. ved anæstæsiinduktion, herefter dobbelt vanlig dosis, peroralt eller i.v.

1.døgn: Dobbelt vanlig dosis, peroralt

Herefter vanlig dosis

Moderat

Fx abdominal hysterektomi, knæ- eller hoftealloplastik, åben cholecystektomi

Vanlig dosis, peroralt eller i.v. (ved faste) 25 mg Hydrokortison i.v. ved anæstæsiinduktion, herefter 75 mg Hydrokortison i.v./døgn (25 mg x 3)

1. døgn: 75 mg Hydrokortison i.v./døgn (25 mg x 3)

2.. døgn: Dobbelt vanlig dosis, peroralt, eller i.v.

Herefter vanlig dosis

Major

Fx thoraxkirurgi, Whipples operation, leverresektion

Vanlig dosis, peroralt eller i.v. (ved faste)

50 mg Hydrokortison i.v. ved anæstæsiinduktion, herefter 150 mg Hydrokortison i.v./døgn (50 mg x 3)

1.døgn: 150 mg Hydrokortison i.v./døgn (50 mg x 3)

2. døgn: 75 mg Hydrokortison i.v./døgn (25 mg x 3)

3. døgn: Dobbelt vanlig dosis, peroralt, eller i.v.

Herefter vanlig dosis

tiltoppen  


Kirurgi hos patienter i behandling med glukokortikoider

Disse patienter vil være i risiko for at have sekundær binyrebarkinsufficiens. Sikre grænser kan ikke fastsættes, men særlig årvågenhed anbefales ved:
• patienter i fast behandling med ≥ 2,5 mg prednisolon/døgn eller
• hvor en tidligere fast behandling er seponeret indenfor de seneste 3 måneder,
Ved verificeret binyrebarkinsufficiens eller ved tvivl, i situationer, hvor forholdene ikke tillader Synacthen® test efter forskrifterne, håndteres patienterne jf. Tabel 113.
Man bør være opmærksom på, at ovenstående anbefalinger dækker behovet for kortisol under kirurgi, men tager ikke højde for evt. større behov for at undgå aktivering af grundsygdom. Såfremt man ønsker at fastholde den antiinflammatoriske effekt, bør det øgede behov dækkes ved tillæg af syntetiske glukokortikoider (ex prednisolon/Solu-Medrol®) frem for øget hydrokortisondosis for at minimere uhensigtsmæssig mineralokortikoid effekt.

tiltoppen  


Graviditet hos patienter med binyrebarkinsufficiens 14, 15, 16

Patienter med binyrebarkinsufficiens, uafhængigt af ætiologi, bør ved graviditet følges i et specialiseret samarbejde mellem gynækolog, obstetriker og endokrinolog.
Diagnostik af binyrebarkinsufficiens under graviditet
o Graviditet fører til en gradvis fysiologisk stigning i mængden af kortisolbindende globulin (CBG) og i sidste trimester også i mængden af frit kortisol.
o Serum progesteron øges under graviditet, og progesteron binder sig kompetitivt til mineralkortikoid receptoren (anti-mineralokortikoid effekt), hvorfor behov for gradvis dosisøgning af Florinef.
o Tolkning af Synacthen® test bør ske i samråd med endokrinolog grundet den østrogenmedierede fysiologiske stigning i CBG og total kortisol. Foreslåede minimumsværdier for 30 minutters stimuleret P-kortisol er 700, 800 og 900 nmol/L i henholdsvis 1. og 2. og 3. trimester.
o Morgen basal P-kortisol < 83 nmol/L taler stærkt for binyrebarkinsufficiens uafhængig af ætiologi og trimester.
o Relativt lave trimesterafhængige kortisol-værdier (Tabel 5) indikerer yderligere opfølgning.
o Insulin-hypoglykæmi test er kontraindiceret under graviditet.
Tabel 5. Foreslåede minimumsværdier for morgen P-kortisol. Niveauer under de angivne bestyrker mistanken om binyrebarkinsufficiens uafhængigt af ætiologi. Efter Lebbe et al.14 

Basal P-kortisol P-kortisol
1. trimester 300 nmol/L
2. trimester 450 nmol/L
3. trimester

600 nmol/L

 

 

Behandling:

Behandling med fysiologiske doser af hydrokortison og mineralocorticoid er ikke forbundet med teratogenicitet eller føtale komplikationer.

Glukokortikoid:
• Vanlig dosis Hydrokortison bibeholdes i starten af graviditeten.
• I 3. trimester vil nogle patienter have behov for 20-40 % øgning i Hydrokortison. Justeringen foretages på baggrund af klinik. Løbende bestemmelse af P-kortisol og ACTH er ikke relevant for monitorering.
• Øget opmærksomhed på gestationel diabetes mellitus tilrådes.
• I forbindelse med fødsel gives ved start af uddrivelsesfasen 50 mg hydrokortison. Derefter følges princippet for major-kirurgi med 50 mg hydrokortison hver 8. time, enten peroralt eller i.v.

Mineralokortikoid (kun relevant ved primær binyrebarkinsufficiens)
• Oftest øget behov for fludrokortison (Florinef®) i sidste halvdel af graviditeten
• Justeres ud fra BT og s-kalium. P-renin kan under graviditeten ikke bruges til monitorering, grundet fysiologisk stigning.

Outcome:
Kvinder med velbehandlet primær binyrebarkinsufficiens gennemgår generelt ukomplicerede graviditeter, dog har en svensk undersøgelse påvist forøget risiko for præ-term fødsel (OR, 2.61; 95% CI, 1.69-4.05).

tiltoppen  


Prognose 17, 18

Litteraturen vedrørende prognosen for patienter med primær binyrebark insufficiens. er sparsom og består af to skandinaviske studier.
Et norsk studie af 811 patienter med diagnosen Mb Addison/Primær binyrebarkinsufficiens identificeret via et landsdækkende diagnoseregister patienter rapporterer at standard-mortalitetsraten (SMR) for hele gruppen ikke er signifikant forhøjet, men blandt patienter, hvor diagnosen er stillet inden 40 års alderen, er der en signifikant forhøjet SMR (kvinder/mænd) = 1,5 / 2,0. Et svensk studie baseret på i alt 3299 personer med Mb. Addison eller binyrebark insufficiens som led i et polyglandulært syndrom, finder en SMR for hele gruppen på (kvinder/mænd) = 2,9 / 2,5. I lighed med det norske studie er risikoen højst hos yngre, men også signifikant for øget i de ældre aldersgrupper18.
Mht årsag til den øgede mortalitet tyder begge studier på at akut binyrebark insufficiens /Addisons krise er en væsentlig forklaring på den øgede dødelighed i de yngre aldersgrupper. Det svenske studie finder endvidere en øget både incidens og dødelighed af cancer (SMR = 1,1), opdelt på organ var risiko øget i relation til mundhule, non-melanom hudcancer og cancer i de mandlige kønsorganer.
Trods sparsom viden konkluderes at patienter med Mb Addison har en øget mortalitet. Mhp at nedbringe denne taler de foreliggende studier for en fokuseret indsats mhp forebyggelse og hurtig behandling af særligt yngre patienter i relation til Addisons krise og general agtpågivenhed overfor mulig cancersygdom hos alle patienter med Addisons sygdom.

tiltoppen  


Opfølgning

Ambulant forløb:
Opfølgning af patienter med binyrebarkinsufficiens varetages af speciallæger i endokrinologi. Patienter med nyopdaget binyrebarkinsufficiens ses hver 3.-6. måned til klinisk vurdering, suppleret med kontrol af biokemiske parametre. Velsubstituerede patienter har ofte kun behov for planlagt kontrol 1 x årligt.

Ved kontrolbesøgene foretages blodprøver, objektiv undersøgelse, samt fokus på:
• Subjektiv velbefindende og livskvalitet
• Symptomer relateret til over- og underdosering (se Tabel 6)
• Symptomer/kliniske tegn på andre autoimmune sygdomme.
• Vægt og blodtryk
• Perifere ødemer
• Optimering af substitutionsbehandlingen.
• Vurdering af medicin compliance.
• Patientuddannelse.

Standard blodprøver omfatter:
• Hgb, hæmatokrit, albumin, natrium, kalium, kreatinin, carbamid, calcium-ion
• P-renin er vejledende for justering af Florinef® dosis, dog ikke hos gravide.
• HbA1c, TSH og cobalamin (x 1/år ved autoimmun binyrebarkinsufficiens).
• Enkelt måling af P-kortisol og P-ACTH kan ikke anvendes til justering af dosis af hydrokortison, men kan med et vist forbehold være brugbar til vurdering af hypofyse-binyre aksens funktion ved aftrapning af syntetiske glukokortikoider (ved glukokortikoid-induceret binyrebarkinsufficiens).

Tabel 6: Kliniske og parakliniske indikatorer tydende på en inadækvat substitutionsbehandling. 

Substitutionspræparat Overdosering Underdosering
Hydrokortison

Cushingoid udseende

Vægtstigning

Forhøjet blodtryk

Metabolisk syndrom

Osteoporose

Træthed, manglende energi

Vægttab, nedsat appetit

Vedvarende hyperpigmentering

Myalgia, artralgia

Hypotension

Hyponatriæmi

Florinef®

Forhøjet blodtryk

Væskeophobning - ødemtendens

Hypokaliæmi

Muskelsvaghed

Hypotension,

Ortostatisk svimmelhed

Salthunger

Hyponatriæmi, hyperkaliæmi

Øget plasma renin

 

Screening for andre autoimmune sygdomme
Hos patienter med autoimmun primær binyrebarkinsufficiens ses en øget forekomst af andre autoimmune sygdomme. Patienterne udspørges om relevante kliniske symptomer og på klinisk begrundet mistanke om anden autoimmun sygdom bestemmes der supplerende biokemiske parametre (Tabel 7).
Patienter med hyppige episoder af diarre bør screenes for cøliaki.
Patienter med ikke intenderet vægttab bør undersøges for thyrotoksikose, cøliaki eller diabetes. Alternativt skal underdosering med hydrokortison overvejes.

Tabel 7: Udvidet blodprøvepanel ved klinisk mistanke om associeret autoimmun sygdom.

Autoimmun sygdom Blodprøver
Type 1 diabetes GAD65-antistof, fastende c-peptid
Hypo- eller hyperthyroidisme

TPO-antistoffer,

TSH-receptor antistoffer (TRAB)

Hypoparathyroidisme PTH, Ca-ion
Perniciøs anæmi

Methylmalonat (MMA), Parietalcelleantistoffer,

Intrinsic factor-antistoffer

Præmatur menopause FSH, LH, østradiol
Cøliaki Transglutaminase antistoffer, IgA

 

Tab af knoglemassen 19, 20, 21:
Der er ikke evidens for en øget risiko for osteoporose eller øget forekomst af frakturer hos patienter med binyrebarkinsufficiens i forhold til baggrundsbefolkningen, hvis syntetiske steroider undgås og substitutionsdosis af hydrokortison holdes under 25 – 30 mg/dag (12 mg/m2 eller 0,3 mg/kg).
Hos de fleste patienter med primær binyrebarkinsufficiens er der således ikke grundlag for rutinemæssig kontrol af BMD. Enkelte studier har vist en negativ påvirkning på BMD i columna og i hoften under standard substitutionsbehandlingen. Det anbefales derfor, at patienterne får lavet en DXA-skanning hvert 3.-5. år.
I fravær af oversubstituering eller associerede endokrinopatier gælder der i øvrigt samme retningslinier for udredning og behandling af osteoporose som for befolkningen i almindelighed (se NBV om osteoporose hos kvinder og NBV om mandlig osteoporose).
Se behandlingen under NBV for osteoporose.

 

Patientuddannelse 3:
Patientuddannelse er forudsætningen for forebyggelse af Addison krise og skal bl.a. omfatte vejledning om:
• Øgning af peroral Hydrokortison dosis i stresssituationer, f.eks. febrilia eller tandekstraktion
• Behov for AKUT lægehjælp i tilfælde af akut sygdom, hvor i.v. tilførsel af Solu-cortef® er nødvendig, f.eks. akut gastroenteritis.
• Selvadministration af SoluCortef i.m. i tilfælde af akut sygdom.
o Patienter sikres praktisk instruktion og oplæring i selvinjektion af Solu-cortef® som medbringes ved udenlandsrejser (husk medicinattest ved flyrejser).
o Patienter eller pårørende informeres om at give 100 mg SoluCortef intramuskulært, i de situationer hvor de er ude af stand til at fortsætte peroral behandling, f.eks. grundet opkastninger, diarre eller af andre årsager.
• Patienterne udstyres med et standardiseret krisekort, som altid skal medbringes ved kontakt til læge, tandlæge, hospital eller udenlandsrejser.
• Krisekortet kan bestilles ved henvendelse til sekretær i Addison Foreningen, Kirsten Tolstrup, mail: kirsten@addison.dk, med oplysning om modtager navn og fulde adresse, reference (helst personreference), afdelingens EAN nr. Kirsten Tolstrup sender herefter kortene til afdelingen og udsteder en elektronisk faktura. Pris på kortene inkl. Porto: 25 stk. 100 kr., 50 stk. 200 kr. og 100 stk. 350 kr.
• Patienterne opfordres til medlemskab af Addison Foreningen i Danmark.

 

medical info

 

Livskvalitet – nye behandlingsmodaliteter 2, 3, 4:

Serumprofilen af kortisol opnået ved standard substitutionsbehandling efterligner ikke den fysiologiske døgnvariation af kortisol, hvilket sandsynligvis kan forklare påvirkningen af livskvaliteten hos patienter med primær og sekundær binyrebarkinsufficiens observeret i flere studier. De hyppigste klager er træthed, nedsat energi, depression og angst. Herudover ses nedsat libido hos kvinderne. Den nedsatte livskvalitet kan medføre øget sygefravær samt tilkendelse af førtidspension grundet væsentligt nedsat arbejdsevne.
Misforholdet mellem kortisol niveauet i blodet og det fysiologiske behov, med jævnlig overeksponering for kortisol om eftermiddagen og om natten, kan resultere i udvikling af metabolisk syndrom, øge den kardiovaskulære risiko og medføre tab af knoglemassen. Nye Hydrokortison-præparater med modificeret udløsning, f.eks. Plenadren, har forbedret farmakokinetikken og har potentiale til at mindske bivirkningerne ved substitutionsbehandlingen.

 

tiltoppen  


Appendiks

Specielle former
• Autoimmun Polyglandulært Syndrom (APS)
Autoimmun primær binyrebarkinsufficiens optræder isoleret i ca. 40 % af tilfældene - Isoleret autoimmun adrenalitis - og i ca. 60 % af tilfældene associeret med andre autoimmune sygdomme. Autoimmun polyglandulært syndrom (APS) optræder i 4 former 21, APS type I – APS type IV.
o APS type I
 Hovedkomponenter er autoimmun primær binyrebarkinsufficiens (Morbus Addison), hypoparathyroidisme samt kronisk mucocutan candidiasis. Andre endokrine og ikke endokrine manifestationer kan forekomme (autoimmun type 1 diabetes, autoimmun thyroideasygdom, allopeci, emalie dysplasi af tænder mv.)
 Prævalensen rapporteres til meget varierende fra 12 pr. million i Norge til 40 pr million i Findland. Debut tidligt i barnealderen, men stor fænotypisk variation.
 Ætiologien er autosomal resseciv mutationer i AIRE (autoimmun regulator) genet.
 Diagnostik og behandling af den primære binyrebarkinsufficiens følger de anførte retningslinjer ved isoleret binyrebarkinsufficiens.

o APS type II
 Definitorisk en kombination af autoimmun primær binyrebarkinsufficiens (100 %) med mindst én af følgende autoimmune sygdomme; autoimmun thyroideasygdom (70-80%) og/eller autoimmun type 1 diabetes mellitus (30-50%). Herudover kan en række andre autoimmune sygdomme optræde; f.eks. vitiligo, perniciøs anæmi, præmatur gonadeatrofi.
 Prævalensen er estimeret til ca.15 pr. million. Forekomme i alle aldre, hyppigst i 20–50 års alderen, ca. 3 gange hyppigere hos kvinder end mænd.
 Diagnostik og behandling af den primære binyrebarkinsufficiens følger samme retningslinjer som ved isoleret binyrebarkinsufficiens. Ved samtidig tilstedeværelse af hypothyroidisme, er det vigtigt at substitutionsbehandlingen af binyrebarkinsufficiens påbegyndes før opstart af behandling for hypothyroidisme, idet behandling med thyroideahormoner hos en patient med ubehandlet binyrebarkinsufficiens kan udløse en Addison krise.

o APS type III
 Involverer de samme lidelser som APS type 2 fraset binyrebark-insufficiens. Består oftest af en kombination af autoimmun thyroideasygdom og autoimmun type 1 diabetes, samt evt. vitiligo eller autoimmun gastrit og perniciøs anæmi.
o APS type IV:
 Autoimmun binyrebarkinsufficiens, autoimmun gastritis, vitiligo, coeliaki, alopeci (men ikke thyroidea eller T1DM)

• Adrenoleukodystrofi (X-ALD)22:
o Den X-bundne form for adrenoleukodystrofi (X-ALD) er en monogen sygdom forårsaget af mutationer i ABCD1 genet, som koder for peroxisomal ABC transporter, medførende en defekt degradering af de meget langkædede fede syrer (VLCFA) i peroxisomer - og som følge heraf akkumulering af VLCFA i forskellige væv og kropsvæsker.
o X-ALD er en neurodegenerativ lidelse, som presenter sig fænotypisk med et heterogent klinisk billede varierende fra adrenomyeloneuropati til den progressive cerebrale ALD.
o Mindst 6 forskellige fænotyper er beskrevet, som adskiller sig med hensyn til debut alder og sværhedsgrad af den kliniske præsentation. Den molekylære basis for dette heterogene kliniske billede er endnu ikke fuld klarlagt, og der er ingen korrelation mellem genotype og fænotype.
o Incidens rate for X-ALD hos mænd er ca. 1:20.000 - 1:30.000.
o Alle mandlige patienter med primær binyrebarkinsufficiens og negativ binyrebark autoantistof bør screenes for X-ALD, enten ved analyse for ABCD1 genet eller ved måling af de meget langkædede fedtsyrer i en serumprøve (VLCFA). VLCFA er forhøjet i plasma hos alle mænd med X-ALD, uafhængig af alder, sygdomsvarighed, metabolisk status og kliniske symptomer, men detekterer kun 85 % af kvindelige heterozygote bærere. Undersøgelse for mutationer i ABCD1 genet udføres på de klinisk genetiske afdelinger som de højt specialiserede afdelinger samarbejder med.
o Aktuelt findes ingen tilfredsstillende behandling som kan forebygge udvikling og progression af den kroniske myelopati ved X-ALD. Peroral indtagelse af en blanding af glyceryl trioleat og glyceryl trierucat - kaldet “Lorenzo's Oil” -kan dog undertiden forebygge sygdomsprogression hos asymptomatiske patienter. Stamcelletransplantation synes at være successfuld hos personer med de tidlige stadier af den cerebrale form for X-ALD.
o Diagnostik og behandling af den primære binyrebarkinsufficiens følger de anførte retningslinjer ved isoleret binyrebarkinsufficiens.
o Behandlingen er centraliseret på højtspecialisret endokrinologisk afdeling.

• Adrenogenital syndrom (AGS)
o Adrenogenital syndrom (AGS) 23, også kaldet kongenit adrenal hyperplasi, er en gruppe af autosomal recessive sygdomme medførende defekt steroid syntese i binyrerne. AGS på baggrund af 21- hydroxylase defekt er den hyppigste form, og udgør ca. 90 % af alle tilfælde. Incidensen varierer i forskellige etniske grupper fra 1:5.000 til 1:20.000 fødsler (I DK er der 50 – 60.000 fødsler pr år).
o Sværhedsgraden af det kliniske billede er et kontinuum, som afspejler graden og typen af enzymdefekt. Behandlingsmæssigt opdeles AGS i den klassiske og den non-klassiske form, og den klassiske opdeles i subtyperne ”salttabende” (SW) (ca.80%) og ”simpel viriliserende” (SV) (ca. 20%). De salttabende former debuterer perinatalt med svær binyrebarkinsufficiens.
o Den klassiske form for AGS er karakteriseret ved glukokortikoid insufficiens og overproduktion af adrenal androgen, med (SW) eller uden (SV) mineralokortikoid insufficiens. Det kliniske billede afspejler dels genotypen, og dels kvaliteten af den langvarige hormonbehandling og kontrol.
o De milde former for AGS, kaldet non-klassisk AGS eller late-onset AGS, er hyppigere; 0,1 – 0,2 % i den kaukasiske befolkning. Debuterer oftest omkring puberteten eller senere i voksenalderen. Det kliniske billede afspejler varierende grader af androgen overproduktion, og nogle patienter er asymptomatiske. Den milde og subkliniske mangel på kortisol syntese medfører ikke Addison kriser.
o Diagnostisk foretages ACTH-test med måling af kortisol, androgener samt 17-hydroxyprogesteron i plasma til tiderne 0 min, 30 min og 60 minutter. Diagnostiske kriterier for binyrebarkinsufficiens følger den vanlige udredning.
o Behandlingsmålet er at reducere androgen overproduktion ved at substituere de manglende hormoner. Behandling af AGS er en vanskelig balance mellem hyperandrogenisme og hyperkortisolisme. Underbehandling medfører risiko for Addison krise og medfører øget adrenal androgen produktion. Overbehandling kan medføre nedsat vækst, forhøjet blodtryk og iatrogen Cushing’s syndrom.
Behandlingen er centraliseret på højtspecialisret endokrinologisk afdeling, og kræver involvering af både endokrinologer, gynækologer, plastikkirurger samt genetisk rådgivning og undertiden psykologisk hjælp. Guidelines for evidence-based behandling er publiceret af Endocrine Society i 2010 23

 

Specielle analyser:

• VLCFA: Alifatisk carboxylat (C22:0) / Alifatisk carboxylat(C26:0) ratio. Udføres på Metabolisk laboratorium, Klinisk Genetisk Klinik RH 4062, Rigshospitalet, Blegdamsvej 9, 2100 København Ø.

• ABCD1 genmutationer: Sekventering af alle kodende DNA regioner. Udføres på Rigshospitalet, Klinisk genetisk Klinik, Molekylærgenetisk Laboratorium 4062.

• Binyrebark antistof (IgG): Antistoffer rettet mod mikrosomale antigener i binyrebarkceller, først og fremmest enzymet 21-hydroxylase. Indirekte immunfluorescens med snit af binyre fra abe som antigen. Udføres på Statens Serum Institut, Afd. for autoimmunologi, Artillerivej 5, 2300 København S.

tiltoppen  


Forfattere

Jørgen Hangaard, Medicinsk afdeling, OUH, Svendborg Sygehus (tovholder).
Simone B. Sneppen, Medicinsk afdeling F, Gentofte Hospital.
Maciej G. Robaczyk, Medicinsk Endokrinologisk afd., Ålborg Universitetshospital.
Jacob Frølich, Medicinsk endokrinologisk afd. M, Odense Universitetshospital.
Ellen Grodum, Medicinsk afdeling, Fredericia Sygehus.
Line Bisgaard Jørgensen, Med. endokrinologisk afd. M, Odense Universitetshospital.
Torben Leo Nielsen, Med. endokrinologisk afd. M, Odense Universitetshospital.
Stina Willemoes Borresen, Medicinsk Endokrinologisk Klinik, Rigshospitalet.
Thomas Peter Almdal,. Medicinsk Endokrinologisk Klinik, Rigshospitalet
Ebbe Eldrup, Endokrinologisk Afsnit, Medicinsk afdeling O, Herlev Sygehus.

tiltoppen  


Referencer

1. Løvås K, Husebye ES. High prevalence and increasing incidence of Addisons disease in western Norway. Clin Endocrinol 787 – 92; 56: 2002.
2. Charmandari E, Nicolaides NC, Chrousos GP. Adrenal insufficiency. Lancet 2014; 383: 2152 – 67.
3. Husebye ES, Allolio B, Arlt W, Badenhoop K, Bensing S, Betterle C, Falorni A, Gan EH, Hulting AL, Kasperlik-Zaluska A, Kämpe O, Løvås K, Meyer G, Pearce SH. Consensus statement on the diagnosis, treatment and follow-up of patients with primary adrenal insufficiency. J Intern Med. 2014; 275, 104-115. Review
4. Grossman A, Johannsson G, Quinkler M, Zelissen P. Therapy of endocrine disease: Perspectives on the management of adrenal insufficiency: clinical insights from across Europe. Eur J Endocrinol. 2013;169: R165-75. Review.
5. Dinsen S, Baslund B, Klose M, Rasmussen AK, Friis-Hansen L, Hilsted L, Feldt-Rasmussen U. Why glucocorticoid withdrawal may sometimes be as dangerous as the treatment itself. Eur J Intern Med 2013; 24:714-20
6. Broersen LH, Pereira AM, Jørgensen JO, Dekkers OM. Adrenal insufficiency in corticosteroids use: systematic review and meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab. 2015; 100, 2171-2180
7. Borresen SW, Klose M, Rasmussen AK, Feldt-Rasmussen U. Adrenal Insufficiency Caused by Locally Applied Glucocorticoids-Myth or Fact? Curr Med Chem. 2015;22:2801-9.
8. Klose M, Lange M, Rasmussen AK, Skakkebaek NE, Hilsted L, Haug E, Andersen M, Feldt-Rasmussen U: Factors influencing the adrenocorticotropin test: role of contemporary cortisol assays, body composition, and oral contraceptive agents. J Clin Endocrinol Metab 2007, 92(4):1326-1333.
9. Allolio B. Extensive expertise in endocrinology. Adrenal crisis. Eur J Endocrinol. 2015; 172, R115-24. Review.
10. Smans LC, Van der Valk ES, Hermus AR, Zelissen PM. Incidence of adrenal crisis in patients with adrenal insufficiency. Clin Endocrinol (Oxf). 2015, Jul 24. Epub. ahead of print.
11. Salem M, Tainsh RE, Jr., Bromberg J, Loriaux DL, Chernow B. Perioperative glucocorticoid coverage. A reassessment 42 years after emergence of a problem. Ann Surg 1994;219:416-425.
12. Jung C, Inder WJ. Management of adrenal insufficiency during the stress of medical illness and surgery. Med J Aust 2008;188:409-413.
13. Hannig KE, Poulsen PL, Tonnesen EK, Grove EL. [Recommendations for supplementary intravenous glucocorticosteroids in patients on long-term steroid therapy--a systematic review]. Ugeskr Laeger 2012;174:3155-3159
14. Jung C, Ho JT, Torpy DJ, Rogers A, Doogue M, Lewis JG, et al. A longitudinal study of plasma and urinary cortisol in pregnancy and postpartum. J Clin Endocrinol Metab 2011;96:1533-1540.
15. Lebbe M, Arlt W. What is the best diagnostic and therapeutic management strategy for an Addison patient during pregnancy? Clin Endocrinol (Oxf) 2013;78:497-502.
16. Bjornsdottir S, Cnattingius S, Brandt L, Nordenstrom A, Ekbom A, Kampe O, et al. Addison's disease in women is a risk factor for an adverse pregnancy outcome. J Clin Endocrinol Metab 2010;95:5249-5257.
17. Erichsen MM, Løvås K, Fougner KJ, Svartberg J, Hauge ER, Bollerslev J, Berg J, Mellea B, Husebye ES. Normal overall mortality rate in Addison’s disease, but young patinets are at risk of prematur death. Eur J Endocrin 2009; 160: 233 – 27
18. Bensing S, Bradt L, Tabaroj F, Sjøberg O, Nilsson B, Ekbom A. Blomqvist P, Kämpe O. Increased death risk and altered cancer incidence pattern in patients with isolated or combined autoimmune primary adrenocortical insufficincy 2014; 383: 2152 – 67
19. Koetz KR et al.: Bone mineral density is not significantly reduced in adult patients on low-dose glucocorticoid replacement therapy. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97(1): 85-92.
20. Lee P., Greenfield JR: What is the optimal bone-preserving strategy for patients eith Addison’s disease? Clin Endocrinol 2015; 0: 1-5.
21. Løvås K. et al.: Glucocorticoid replacement therapy and pharmacogenetics in Addison’s disease: effects on bone. Eur J Endocrinol 2009; 160: 993-1002.
22. Kahaly GJ. Polyglandular autoimmune syndromes. Eur J Endocrinol 2009; 161: 11-20.
23. Wiesinger C, Eichler FS, Berger J. The genetic landscape of X-linked adrenoleukodystrophy: inheritance, mutations, modifier genes, and diagnosis. Appl Clin Genet. 2015 May 2; 8:109-21.
24. Speiser PW, Azziz R, Baskin LS, et al. Congenital adrenal hyperplasia due to steroid 21-hydroxylase defi ciency: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95: 4133–60.

tiltoppen