Tovholder:
Finn Bennedbæk

Seneste revision: oktober 2017

Næste revision: Oktober 2020

Definition

Fokal proces i glandula thyroidea.

tiltoppen


Epidemiologi

Knuder i glandula thyroidea er almindeligt forekommende i befolkningen. Ved ultralydsundersøgelse findes knuder > 1 cm hos 3 % af 18-22-årige kvinder og 38 % af 60-65-årige kvinder (1), og hos to tredjedele af personer med knuder fandtes flere knuder.

Ca. 100.000 hovedsagligt ældre danskere har således solitære, hypoaktive thyroideaknuder på > 1 cm (2,3). Dette tal skal sammenholdes med en incidens af diagnosticeret thyroideacancer på ca. 300 tilfælde per år. Der er enighed om, at den let stigende incidens repræsenterer tilfældig påviste papillære mikrocarcinomer (uden for ”index-knuden”), hvis spontanforløb ikke er kendt..

Udfordringen er således at finde de ca. 150 tilfælde af thyroideacancer per år ud af denne population af 100.000 personer.

tiltoppen


Ætiologi

  • Kolloid nodus stimuleret af jodmangel/ rygning, forekommer ofte som led i en multinodøs struma og kan være solide eller delvis cystisk i varierende grad
  • Adenomer - klonal vækst af godartede celler opstået pga. lokaliserede mutationer.
  • Thyroideacarcinomer
  • Intrathyroideale metastaser eller lymfhomer

Differential diagnostisk bør følgende overvejes:
Struma af anden årsag:

  • Autoimmun thyroideasygdom- Graves’ sygdom eller Hashimotos/Riedels thyroiditis
  • Subakut thyroiditis
  • Purulent thyroiditis

Ekstrathyroidal sygdom

tiltoppen


Symptomer og kliniske fund

De typiske symptomer er tryksymptomer, kosmetiske gener eller et tilfældigt fund.
De kliniske fund er enten synlig/palpapel struma eller tilfældigt fund i relation til anden undersøgelse.

Prioritering af henviste patienter med en knude i glandula thyroidea
Patienter med knuder i glandula thyroidea opdeles i 2 niveauer efter graden af risiko for malignitet.

1) Patienter, hvor der klinisk er begrundet mistanke om malignitet, kan henvises direkte til thyroideaopererende afdeling i henhold til ”pakkeforløb for hovedhalscancer”. Denne patient kategori defineres som havende minimum et af følgende symptomer:

  • Hurtigt voksende, hård knude med fiksation til omgivende væv
  • N. laryngeus recurrens parese

2) Øvrige patienter, indkaldes i henhold til gældende behandlingsgaranti.

tiltoppen


Udredning

Thyreoidea figur_1_600px

Figur af Lene Ring Madsen

  • Anamnese og objektiv undersøgelse
  • Biokemi
  • Billeddiagnostik
  •     Skintigrafi
  •     Ultralyd (UL)
  •     Anden billeddiagnostik
  • Biopsi

tiltoppen


Kliniske risikomarkører som giver bestyrket mistanke om malignitet(4)

  • Thyroideacancer i familien
  • Alder < 20 eller > 70år
  • Hankøn
  • Tidligere strålebehandling af hoved eller hals i barnealder*
  • Eksponering for radioaktivitet i relation til atomkatastrofer
  • Hurtigt voksende knude
  • Smerter
  • Fast eller hård konsistens
  • Fiksation til omgivende strukturer
  • Kompressions symptomer: dysfagi, dyspnø, n. laryngeus recurrens parese (hæshed)
  • Regional lymfadenopati

*tidl. anvendes lavenergi stråling mod benigne lidelser - f.eks. polypper – der er dog ikke holdepunkter for at moderne høj-energi stråelbh. giver thyr cancer.

tiltoppen


Biokemi

  • s-TSH (s-T3/T4) mhp. at afklare hormonproduktions status
  • Anti-TPO ved mistanke om Hashimoto thyroiditis

Der findes ikke indikation for rutinemæssig s-Calcitonin måling (5,6).

tiltoppen


Billeddiagnostik

Skintigrafi

Skintigrafi med Tc-99m perteknetat giver et billede af den ”fysiologiske aktivitetsfordeling”. Således kan thyroideavæv svarende til nodøse foci beskrives som værende:

  • Hyperfungerende/ varme knuder - har en meget lav risiko for malignitet (< 1 %) og skal som udgangspunkt ikke biopteres (risiko for falsk-positiv cytologi)
  • Isofungerende
  • Hypofungerende. Ca. 85% af solitære knuder er ikke-fungerende og kun en mindre del af disse viser sig at være maligne (< 5-10 %).(4-13)

Ultralyd

Gl. thyroideas superficielle beliggenhed gør UL af halsen ideel som diagnostisk billeddannende undersøgelse i evalueringen af en palpabel hævelse på forsiden af halsen (14).

Hvornår bør UL af halsen udføres? Patienter med en nyopdaget og formodet thyroidea-relateret hævelse på forsiden af halsen, hvor skintigrafi viser et solitært eller dominerende hypofungerende område.

Hvornår skal UL af halsen ikke udføres? Ved nedsat TSH anbefales thyroideaskintigrafi. Hos patienter med nedsat TSH – uafhængig om de perifere hormoner er normale (= subklinisk hyperthyreose) eller forhøjede (= hyperthyreose) vil thyroideaskintigrafi for praktiske formål altid vise øget nodulær optagelse.

Tabel 1. Sonografiske kriterier til vurdering af risiko for malignitet i knuden i gl. thyroidea (14-21)

UL karakteristika

Lav risiko

Høj risiko

Margen

Veldefineret (a) Dårlig afgrænset
Form Regelmæssig Uregelmæssig
Mikrocalcifikationer Ikke tilstede Tilstede
Ekkogenicitet Iso- el. hyperekkoisk, ekkovekslende Hypoekkoisk
Struktur Cystisk, cystisk-solid Solid
Doppler-flow Øget randflow Øget intranodulær flow
Elastografi (b) "Lav-score" (høj elasticitet) "Høj-score" (lav elasticitet)
Patologiske lymfeknuder Ikke tilstede Tilstede

a) Eventuelt med perifer halo. Størrelse er ikke en pålidelig prædiktor for malignitet.
b) Værdien af elastografi er fortsat tvivlsom (14a)

Det forventes at radiologisk afdeling/klinisk fysiologisk afdeling/endokrinologisk afdeling kan levere en beskrivelse så knuden kan klassificeres efter ovenstående skema.

Link til reference 13 inklusiv billede bibliotek af knuder: https://www.karger.com/Article/FullText/478927

Hvornår skal UL-vejledt biopsi foretages?

Patienter med en nyopdaget og formodet thyroidea-relateret hævelse på forsiden af halsen hvor skintigrafi viser et solitært eller dominerende hypofungerende område biopteres ud fra nedenstående algoritme (Figur 2). UL-vejledt biopsi anbefales både ved en solitær og en dominerende kold knude i en multinodøs struma. Risikoen for cancer i en dominerende og skintigrafisk hypofungerende knude er ikke væsentligt lavere end i den solitære hypofungerende knude (15-16).

Figur 2. Algoritme for biopsitagning af skintigrafisk kold knude i gl. thyroidea baseret på UL-fund.

figur2 knuden thyro

TIRADS: Thyroid Imaging Reporting and Data System. FNA: FinnålsAspirationsbiopsi.
*EU-TIRADS 5: cancer risiko 26-87%, EU-TIRADS 4: cancer risiko 6-17%, EU-TIRADS 3: cancer risiko 2-4%, EU-TIRADS 2: cancer risiko 0% (13)
#På baggrund af dansk materiale anbefales grænsen 10 mm (og ikke 15 mm) for FNA (14)
§FNA anbefales dog i tilfælde hvor suspekte lymfeknuder påvises uafhængig af TIRADS score

tiltoppen


Andre billeddiagnostiske metoder

  • CT eller MR anbefales ikke til rutinemæssig vurdering af knuden i gl. thyroidea. Ved fikseret knude eller usikkerhed om størrelse og udbredning af struma/knude kan CT eller MR i visse tilfælde være af værdi. Anvendelse af jodholdig kontrast til CT-skanning bør undgås da det reducerer optagelsen ved evt. efterfølgende skintigrafi eller behandling med jod.
  • Positron emission tomografi med eller uden koblet CT (PET og PET/CT) med F18-fluorodeoxyglucose (FDG) anvendes i stigende omfang til diagnostik og kontrol af cancersygdomme. FDG-PET har dog ikke nogen plads i den initiale diagnostisering af knuder i gl. thyroidea(25-39)

Tilfældigt fund af PET positive knuder. Hos patienter, som får foretaget PET-CT eksempelvis i relation til udredning for / opfølgning af en cancer, påvises fokal FDG-optagelse i gl. thyroidea hos ca 1%, hvoraf 5-30% vil repræsentere cancer, enten metastaser eller primært thyroidea carcinom. Med baggrund i retrospektive populationsstudier, hvor man specifikt har set efter thyroideaincidentalomer, der er påvist ved 18F-FDG-PET/CT, er under halvdelen af patienterne blevet udredt, og af disse fik ca. en tredjedel verificeret thyroideamalignitet (primær el. metastaser). Der foreligger ikke danske populationstudier. (17a)

Tilfældig påvist fokal FDG-optagelse i gl. thyroidea foreslås udredt med måling af thyroideafunktion (serum TSH) samt thyroideaskintigrafi. Ved fokal lav skintigrafisk optagelse anbefales UL-vejledt FNA (17, 17a).

Ved udførelse af thyroideaskintigrafi < 6 uger efter at en patienten har modtaget jodholdig konstrast vil der være en risiko for diffust nedsat optagelse på Tc pertecnetat skintigrafi hos ældre over 50 år (17b). I disse tilfælde bør der laves UL vejledt biopsi; ny skintigrafi skal ikke afventes.

Da det I de fleste tilfælde er muligt at få et skintigram, som afklarer om der er tale om en optagende eller ikke optagende proces (der foreligger dog ikke præcise danske data på dette), anbefales skintigrafi som led i den primære udredning af PET positive incidentalomer (17a). Et nedsat s-TSH taler for at afvente skintigrafi (mulig varm knude)

tiltoppen


Biopsi

Formålet med biopsi er:

  • Primært at identificere de benigne knuder, og derved undgå unødvendig kirurgisk intervention.
  • Sekundært at bestemme tumortypen ved karcinomer, hvorved omfanget af den kirurgiske behandling kan planlægges på forhånd.

Biopsi skal altid foretages UL-vejledt. Man undgår hermed ”sampling error” (utilsigtet aspiration af en cystisk komponent i en i øvrigt solid knude eller placering af nålespids uden for knuden). Endvidere sikrer UL-vejledning mulighed for aspiration fra forskellige områder af knuden.

Biopsi bør udføres som finnålsbiopsi (FNA) (8)

For teknisk beskrivelse af udførelse af FNA se- ref 18

tiltoppen


Patologi (41-45)

Kriterier for begreberne sufficient/insufficient cytologi bør opstilles af de enkelte samarbejdende tværfaglige teams. Erfaringen viser at ved mindre end 6 grupper af folliketepitelceller med minimum 10 celler i hver, på min. to glas er prøven ikke repræsentativ.
Det aktuelt tilgængelige immunhistokemiske panel (TPO, galectin-3, CK19, HBME-1) kan ikke altid med sikkerhed skelne mellem benigne og maligne tilstande i gl. thyroidea.

Molekylær genetisk testning med eksempelvis BRAF, RAS, RET/PTC, PAX8/PPAR) anbefales aktuelt ikke pga. lav tilgængelighed, begrænset validering af den additive diagnostiske værdi (Tilgængelige molekylære diagnostiserings paneler viser negativ prædiktiv værdi på 85-94% (18a) samt høj pris og mulig forsinkelse af operation. (18b) .

I den Danske Thyroidea Cancer gruppe (DATHYRCA) er der opnået enighed om, at følgende diagnostiske nomenklatur så vidt muligt anvendes ved besvarelse af finnålsaspirater fra gl. thyroidea:

  • Uegnet
  • Cyste
  • Inkonklusiv
  • Benign
  • Suspekt (herunder follikulær neoplasi)
  • Malign

tiltoppen


Plan (figur 3)

Figur af Lene Ring Madsen

Efter udredning laves en behandlingsplan, dette foregår i samarbejde mellem endokrinolog, thyroidea-kirurg, patolog og evt. billeddiagnostisk afdeling. Behandlingsplanen kan være: operation, observation, anden behandling (f.eks. radiojodbehandling, cystetømning)

Nedenstående indgår i overvejelserne vedr. plan.
Cytologisk malignitetsmistanke

  • Ved cytologisk mistanke om follikulær neoplasi henvises til operation i henhold til ”pakkeforløb for hovedhalscancer”.
  • Ved cytologisk mistanke om papillært carcinom eller medullært carcinom henvises til operation i henhold til ”pakkeforløb for hovedhalscancer”.
  • Ved cytologisk mistanke om anaplastisk thyroidea cancer henvises til videre behandling i henhold til ”pakkeforløb for hovedhalscancer”.
  • Ved cytologisk mistanke om lymfom eller metastaser, behandles/udredes patienten for primær sygdom.

Cytologisk benign biopsi

Opfølgning? Ved solide såvel som cystisk-solide noduli med benign cytologi, hvor behandling ikke umiddelbart er fundet indiceret, anbefales kontrol med
UL og biopsi efter 12 måneder på EU-TIRADS 5, og UL efter 12-24 måneder bør overvejes på EU-TIRADS 3-4 og ny biopsi ved vækst (> 20 %) eller tilkomne risikotegn ved UL.

En tilfældig påvist knude < 1 cm kræver som udgangspunkt ikke yderligere udredning, medmindre der er sonografisk (Figur 2) eller klinisk suspicio.

Ved benign cytologi 12 måneder efter den primære FNA med benignt fund er risikoen for at overse malignitet negligabel.

Behandling med operation (laser/etanol af cystiske noduli/radioaktiv jod behandling ved knuder med optagelse på skintigrafi ) kontra opfølgningsprogram.

  • For behandling taler knuder med manglende optagelse på skintigrafi, trykgener, kosmetiske gener, stor knude (større end 2-3 cm), eller hvis patienten ønsker behandling.
  • For observation taler mindre knuder som har været til stede længe, tilfældigt fund og manglende symptomer.

tiltoppen


Referencer

(1) Knudsen N, Bulow I, Jorgensen T, Laurberg P, Ovesen L, Perrild H. Goitre prevalence and thyroid abnormalities at ultrasonography: a comparative epidemiological study in two regions with slightly different iodine status. Clin Endocrinol (Oxf) 2000 Oct;53(4):479-85.
(2) Knudsen N, Perrild H, Christiansen E, Rasmussen S, ge-Petersen H, Jorgensen T. Thyroid structure and size and two-year follow-up of solitary cold thyroid nodules in an unselected population with borderline iodine deficiency. Eur J Endocrinol 2000 Mar;142(3):224-30.
(3) Sehestedt T, Knudsen N, Perrild H, Johansen C. Iodine intake and incidence of thyroid cancer in Denmark. Clin Endocrinol (Oxf) 2006 Aug;65(2):229-33.
(4) Hegedus L, Bonnema SJ, Bennedbaek FN. Management of simple nodular goiter: current status and future perspectives. Endocr Rev 2003 Feb;24(1):102-32.
(5) Hasselgren M, Hegedus L, Godballe C, Bonnema SJ. Benefit of measuring basal serum calcitonin to detect medullary thyroid carcinoma in a Danish population with a high prevalence of thyroid nodules. Head Neck 2010 May;32(5):612-8.
(6) Gharib H, Papini E, Paschke R, Duick DS, Valcavi R, Hegedus L, et al. AMERICAN ASSOCIATION OF CLINICAL ENDOCRINOLOGISTS, AMERICAN COLLEGE OF ENDOCRINOLOGY, AND ASSOCIAZIONE MEDICI ENDOCRINOLOGI MEDICAL GUIDELINES FOR CLINICAL PRACTICE FOR THE DIAGNOSIS AND MANAGEMENT OF THYROID NODULES--2016 UPDATE. Endocrine Practice 2016;22(5):622-639.
(7) Cases JA, Surks MI. The changing role of scintigraphy in the evaluation of thyroid nodules. Semin Nucl Med 2000 Apr;30(2):81-7.
(8) Haugen BR, Alexander EK, Bible KC, Doherty GM, Mandel SJ, Nikiforov YE, Pacini F, Randolph GW, Sawka AM, Schlumberger M, Schuff KG, Sherman SI, Sosa JA, Steward DL, Tuttle RM, Wartofsky L.2015 American Thyroid Association Management Guidelines for Adult Patients with Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer: The American Thyroid Association Guidelines Task Force on Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer. Thyroid. 2016 Jan;26(1):1-133.
(9) Meller J, Becker W. The continuing importance of thyroid scintigraphy in the era of high-resolution ultrasound. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2002 Aug;29 Suppl 2:S425-S438.
(10) Becker D, Bair HJ, Becker W, Gunter E, Lohner W, Lerch S, et al. Thyroid autonomy with color-coded image-directed Doppler sonography: internal hypervascularization for the recognition of autonomous adenomas. J Clin Ultrasound 1997 Feb;25(2):63-9.
(11) Hurtado-Lopez LM, Monroy-Lozano BE, Martinez-Duncker C. TSH alone is not sufficient to exclude all patients with a functioning thyroid nodule from undergoing testing to exclude thyroid cancer. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2008 Jun;35(6):1173-8.
(12) Reiners C. Scintigraphy or fine-needle aspiration biopsy to exclude thyroid malignancy: what should be done first in iodine deficiency? Eur J Nucl Med Mol Imaging 2008 Jun;35(6):1171-2.
(13) G. Russ, S. J. Bonnema, M.F. Erdogan, C. Durante, R. Ngu, L. Leenhardt . European Thyroid Association Guidelines for Ultrasound Malignancy Risk Stratification of Thyroid Nodules in Adults: The EU-TIRADS . Eur Thyroid J 2017;6:225–237
(14) Rossing M, Nygaard B, Nielsen FC, Bennedbæk FN. High prevalence of papillary thyroid microcarcinoma in danish patients: a prospective study of 854 consecutive patients with a cold thyroid nodule undergoing fine-needle aspiration.Eur Thyroid J. 2012 Jul;1(2):110-7
14a Swan KZ1, Nielsen VE1, Bibby BM2, Bonnema SJ3. Is the reproducibility of shear wave elastography of thyroid nodules high enough for clinical use? A methodological study. Clin Endocrinol (Oxf). 2017 Apr;86(4):606-613.
(15) Frates MC, Benson CB, Doubilet PM, Kunreuther E, Contreras M, Cibas ES, et al. Prevalence and distribution of carcinoma in patients with solitary and multiple thyroid nodules on sonography. J Clin Endocrinol Metab 2006 Sep;91(9):3411-7.
(16) Papini E, Guglielmi R, Bianchini A, Crescenzi A, Taccogna S, Nardi F, et al. Risk of malignancy in nonpalpable thyroid nodules: predictive value of ultrasound and color-Doppler features. J Clin Endocrinol Metab 2002 May;87(5):1941-6.
(17) National vejledning for behandling af thyroideacancer i Danmark 2015. DATHYRCA gruppen https://www.dahanca.oncology.dk/Brows_Web_DATHYRCA
17a Asmar A, Simonsen L, Bülow J, Asmar M. Work-up of thyroid incidentalomas identified by 18F-fluorodeoxyglucose PET/CT.Ugeskr Laeger. 2017 Jul 17;179(29)
17b Andersen TB1, Aleksyniene R, Gormsen LC, Jødal L, Petersen LJ.Effect of recent contrast-enhanced CT and patient age on image quality of thyroid scintigraphy. Clin Nucl Med. 2015 Apr;40(4):297-302.
(18) Pitman MB, Abele J, Ali SZ, Duick D, Elsheikh TM, Jeffrey RB, et al. Techniques for thyroid FNA: a synopsis of the National Cancer Institute Thyroid Fine-Needle Aspiration State of the Science Conference. Diagn Cytopathol 2008 Jun;36(6):407-24.
18a Eszlinger M, Hegedüs L, Paschke R. Ruling in or out thyroid malignancy by molecular diagnostics of thyroid nodules. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2014;28(4):545-557
18b Burman KD, Wartofsky L. CLINICAL PRACTICE. Thyroid Nodules. N Engl J Med. 2015 Dec 10;373(24):2347-56.
(19) Savin S, Cvejic D, Isic T, Paunovic I, Tatic S, Havelka M. The efficacy of the thyroid peroxidase marker for distinguishing follicular thyroid carcinoma from follicular adenoma. Exp Oncol 2006 Mar;28(1):70-4.
(20) Prasad ML, Pellegata NS, Huang Y, Nagaraja HN, de la CA, Kloos RT. Galectin-3, fibronectin-1, CITED-1, HBME1 and cytokeratin-19 immunohistochemistry is useful for the differential diagnosis of thyroid tumors. Mod Pathol 2005 Jan;18(1):48-57.
(21) Alexander EK, Heering JP, Benson CB, Frates MC, Doubilet PM, Cibas ES, et al. Assessment of nondiagnostic ultrasound-guided fine needle aspirations of thyroid nodules. J Clin Endocrinol Metab 2002 Nov;87(11):4924-7.

tiltoppen


Links

• For uddybende information20-11-2011 samt appendix ved udførelse af ultralydsvejledt FNaB se: http://www.thyroid.dk/joomla/images/dtsdocs/knuden_i_thyr_retningslinier_ver2_okt2011.pdf
• Behandling af thyroidea cancer: http://www.dahanca.dk/get_media_file.php?mediaid=255

tiltoppen