Tovholder: 
Ole Snorgaard

Udarbejdelse: Oktober 2011
Revision: oktober 2018

Næste revision: Oktober 2021
Øvrige forfattere:

Katrine Bagge Hansen, Morten Bjerregaard-Andersen, Anna Pietraszek, Esben Søndergaard,

Fra DES/DSAM arbejdsgruppen: Leif Breum, Kurt Højlund, Jens Meldgaard Bruun, Jørgen Rungby, Tina Schou Andersen, Søren Tang Knudsen

Behandlingsvejledningen tager udgangspunkt i

Guidelines for den farmakologiske behandling af type 2-diabetes (2018 revision)

Definition

Diagnosen diabetes kan stilles på følgende måder:

  1. Påvisning af hæmoglobin A1c ≥ 48 mmol/mol (tidligere 6,5 %).
    HbA1c kan ikke anvendes til sikker diabetesdiagnostik hos patienter med kronisk nyreinsufficiens, hæmoglobinopatier, nylig transfusion eller hæmatologiske sygdomme, der påvirker erythrocytlevetiden. I disse tilfælde screenes med:
  2. Påvisning af (fastende eller ikke fastende) venøs plasmaglukose ≥11,1 mmol/l og klassiske symptomer (polyuri, polydipsi, uforklaret vægttab eller gentagne infektioner)
  3. Påvisning af faste venøs plasmaglukose ≥ 7,0 mmol/l eller 2-timers venøs plasmaglukose ≥ 11,1 mmol/l efter peroral glukosebelastning (OGTT).

Tilfældigt fund af forhøjet HbA1c eller forhøjede blodsukkerværdier uden symptomer på diabetes, bør resultere i gentagen måling af henholdsvis HbA1c og blodsukre for at bekræfte diagnosen.

Type 2-diabetes spænder fra insulinresistens med relativ insulin mangel til overvejende insulin mangel. Er karakteriseret ved fravær af cirkulerende antistoffer mod ß-celle antigener, ofte debutalder over 40 år og er associeret med overvægt og inaktivitet.

  • Sikker adskillelse fra type 1 diabetes (LINK), LADA (Latent Autoimmune Diabetes in Adults) fordrer måling af C-peptid og GAD-antistof.
  • Kronisk pancreatitis og pancreascancer taler for sekundær diabetes.
  • Familiært ophobede tilfælde af klinisk type 2 diabetes hos unge skal give mistanke om monogen diabetes, MODY (Maturity Onset of Diabetes in the Young) og genetisk diagnostik overvejes (LINK).

tiltoppen  


Forekomst

I følge Register for Udvalgte Kroniske Sygdomme (RUKS) var der ca. 230.000 patienter med type 2 diabetes i Danmark i 2016, og dertil et antal patienter diætbehandlede patienter, som ikke opfanges af RUKS. Der er således ca. 300.000 patienter med type 2 diabetes samt et ukendt antal personer med ikke-erkendt sygdom, ca. 60.000. Et stort antal personer har desuden HbA1c højt i normalområdet (42-47 mmol/mol) og meget høj risiko for at udvikle type 2 diabetes.

tiltoppen


Ætiologi

Genetisk disposition er vigtig, men livsstil med mangel på fysisk aktivitet, uhensigtsmæssig kost og overvægt er af helt afgørende betydning.

Andre faktorer som f.eks. lav fødselsvægt hos børn født til terminen disponerer også til type 2 diabetes. 

Sygdommen er heterogen i udtryk og patogenese med én eller flere dominerende faktorer: perifer insulinresistens, øget hepatisk glukoseproduktion, nedsat betacelle funktion, nedsat inkretin-respons på fødeindtagelse og øget lipolyse i de abdominale fedtceller.

tiltoppen


Symptomer og kliniske fund

Diagnosen stilles ofte tilfældigt ved screening af patienter med hypertension, iskæmisk storkarsygdom eller adipositas, eller tegn til følgetilstande til diabetes som f.eks. synsforstyrrelser, neuropatisymptomer, træthed, polyuri, tørst og infektioner.

tiltoppen


Patientforløbet

Behandlingen af type 2 diabetes organiseres i et standardiseret og veldefineret forløb, som består af livsstilsintervention og medicinsk behandling. Tovholder er i udgangspunktet den praktiserende læge.

Regionerne har i samarbejde med kommunerne formuleret forløbsprogrammer, som sikrer, at alle kommuner har tilbud om livsstilsintervention, som sammen med hospitalernes ’diabetes-skoler’ sikrer, at alle patienter med type 2 diabetes kan tilbydes et relevant samlet forløb, se nedenfor.

Overordnet er indholdet i patientforløbet:

  • udredning ('diabetesstatus')
  • rehabilitering eller livsstilsintervention
  • farmakologisk behandling ved debut efterfulgt af opfølgende rutinekontroller ca. hver 3. måned
  • årlig diabetesstatus inklusiv komplikationsscreening ('årskontrol') med rehabilitering efter behov og justering af den farmakologiske behandling og behandlingsmålet for hyperglykæmien, blodtryksforhøjelse og lipider.

Formålet er at sikre den bedst mulige behandling af det høje blodsukker og risikofaktorerne, undersøge for og behandle komplikationer, samt via livsstilsintervention øge egenomsorgen og mulighederne for livsstilsændring.

Det er hensigten at opgavefordelingen mellem almen praksis og diabetesambulatorierne baserer sig på en konkret stratificering af patienterne efter sygdommens sværhedsgrad. 

tiltoppen


Visitation af type 2 diabetespatienten

Som udgangspunkt diagnosticeres og følges patienter med type 2 diabetes i almen praksis. Kriterierne for hospitalshenvisning er:

  • Mistanke om type 1 diabetes
  • Svært regulerbar type 2 diabetes og/eller tendens til hypoglykæmi
  • Behandlingsmålet kan ikke opnås i almen praksis med behov for kompleks behandling
  • Signifikante komplikationer f.eks. fodproblemer, nefropati, svær retinopati (proliferativ og maculopati) og autonom neuropati.
  • Graviditet og type 2 diabetes (LINK)

Med PLO-overenskomsten 2017 for almen praksis er der lagt op til, at den praktiserende læge søger specialistrådgivning telefonisk eller via elektronisk korrespondance frem for og forud for henvisning.

tiltoppen


Program for den nykonstaterede type 2 diabetes patient

  • Diabetesstatus, risikofaktorer, (EKG), screening for komplikationer (som ved 'årskontrol/statuskontrol')
  • Rehabilitering (livsstilsintervention):
    • Diabetesspecifik patientuddannelse: viden, færdigheder, egenomsorg
    • Diætbehandling
    • Rådgivning om fysisk aktivitet
    • Rygeafvænning
  • Kvinder i den fødedygtige alder: rådgivning om graviditet og diabetes
  • Stratificering
  • Medicinsk behandlingsplan
  • Stillingtagen til opfølgning

tiltoppen


Program for rutine besøg 2-4 gange årligt

  • Kontrol af risikofaktorerne: HbA1c, BT og vægt
  • Gennemgang af eventuelle hjemmeblodsukkermålinger
  • Samtale om patientens velbefindende, oplevelse af sygdom, livsstil (rygning, kost, motion) og medicinsk behandling, herunder bivirkninger og injektionsteknik ved insulinbehandling.
  • Ad hoc justering af behandlingsmål
  • Justering af behandlingen (livsstil og farmakologisk behandling)

tiltoppen


Program for årskontrol / statuskontrol

  • Som ved rutine besøg
  • Øjenscreening: Fundusfoto og visus eller øjenundersøgelse ved øjenlæge (hyppigere ved mere udtalte nethindeforandringer efter øjenlægens vurdering og sjældnere end årligt ved normal undersøgelse)
  • Fodundersøgelse: Fodpulse, fejlstillinger, callociteter, trykmærker eller manifeste fodsår, undersøgelse med monofilament eller vibrationssans.
  • Neuropati: udspørgen om erektil dysfunktion
  • Undersøgelse for diabetisk nyresygdom: Urin albumin-kreatinin ratio. Ved begyndende eller manifest nyresygdom (makroalbuminuri) kontrol af kreatinin (eGFR) og elektrolytter. Evt. Hb, calcium og fosfat ved nedsat nyrefunktion.
  • Undersøgelse for kardiovaskulær sygdom: Symptomer og kliniske tegn på iskæmisk hjertesygdom samt aterosclerotisk sygdom i hjerne og perifere kar. Ved mindste mistanke udføres udredning.
  • Screening for kardiovaskulære risikofaktorer i øvrigt: Total kolesterol, HDL- og LDL-kolesterol samt triglycerider

tiltoppen


Behandling af hyperglykæmien ved type 2 diabetes

De følgende retningslinjer for behandlingen af type 2-diabetes (T2DM) er resultatet af et samarbejde mellem Dansk Endokrinologisk Selskab (DES) og Dansk Selskab for Almen Medicin (DSAM). Det er en forkortet udgave (2018) af 2. revision af de nationale retningslinjer, som selskaberne udgav første gang i 2011 i et samarbejde med Institut for Rationel Farmakoterapi (IRF). Vedrørende litteraturgennemgang, diskussion og referencer henvises til den fulde version (https://vejledninger.dsam.dk/media/files/4/guidelines-2018-final.pdf).

Non-farmakologisk behandling af type 2-diabetes

Det er grundlæggende vigtigt, at patienten tilbydes den nødvendige livsstilsintervention ved debut inklusiv kostomlægning og råd om eller program for øget fysisk aktivitet. Målet er en styrkelse af mestringsevnen og en ændring af en uhensigtsmæssig levevis, og denne livsstilsintervention bør gentages efter behov. En omlægning af en uhensigtsmæssig livsstil ved sygdomsdebut har ofte stor effekt på den glykæmiske kontrol og de kardiovaskulære risikofaktorer. Livsstilsinterventionen tilbydes både i sundhedsvæsenet og i kommunerne.

Livsstilsintervention består af:

  • sygdomsspecifik patientuddannelse:
    • viden og kunnen
    • mestringsevne (’self-management’)
  • diætvejledning/behandling
  • rådgivning/program for fysisk aktivitet
  • rygeafvænning

Diætbehandling og øget fysisk aktivitet med et relativt lille vægttab udsætter udviklingen af diabetes hos personer med forhøjet fasteglukose eller nedsat glukosetolerance (13, 14).


12 måneders effektiv hypokalorisk diæt til relativt nydiagnosticeret type 2 diabetes med et gennemsnitligt vægttab på 10 kg er vist, at være ledsaget af en høj grad (46%) af remission af diabetes (HbA1c <48 mmol/mol uden farmakologisk behandling) (15).  LookAHEAD studiet (16) har desuden vist, at en vedvarende samlet livsstilsintervention har gunstig effekt på vægt, glukoseniveauet (HbA1c), kardiovaskulære risikofaktorer og reducerer behovet for farmakologisk behandling.

Det er imidlertid ikke vist, at intervention med kalorierestriktion og øget fysisk aktivitet reducerer dødeligheden eller risikoen for komplikationer og hjertekarsygdom (16)

Evidensen for effekt på hovedsagelig glukoseniveauet af store dele af rehabiliteringsindsatsen er gennemgået systematisk af Sundhedsstyrelsen (20). Det anbefales, at personer med type 2 diabetes tilbydes en sammenhængende rehabilitering frem for en ad hoc indsats, som enten kan være gruppebaseret eller individuelt tilrettelagt. Der bør tilbydes diætvejledning ved diætist frem for kostråd, samt et superviseret træningsforløb frem for motionsråd. Patientuddannelsen bør være baseret på ’self-management’. Herudover bør der tilbydes specielle, skræddersyede tilbud til særligt sårbare grupper, herunder etniske minoriteter. Rygeafvænning bør tilbydes alle rygere. Henvisning til kommunale rygestoptilbud anbefales.

Trods den dokumenterede effekt af livsstilsintervention er det erfaringsmæssigt en vanskelig opgave, at opnå resultater for hele populationen af patienter med type 2 diabetes.

Farmakologiske behandling af type 2 diabetes

Ud fra et ønske om at forebygge både hjertekarsygdom og mikrovaskulære senkomplikationer, er en intensiv, polyfarmakologisk behandling af alle risikofaktorer vigtig:

  • antihyperglykæmisk
  • lipidsænkende
  • antihypertensiv
  • evt. antitrombotisk.

Behandlingsmål og behandling af hyperglykæmien

Individuelle behandlingsmål:

  • HbA1c < 48 mmol/mol

Kan tilstræbes de første år efter diagnosen, hvor det er gennemførligt uden større risiko for hypoglykæmi. Dette anses for at være vigtigt for forebyggelsen af komplikationer på lang sigt.

  • HbA1c < 53 mmol/mol

Senere i forløbet kan en stram kontrol blive tiltagende vanskelig, og der må sættes individuelle mål for behandlingen, hvor risikoen for hypoglykæmi og det realistisk opnåelige opvejes overfor risikoen for mikrovaskulære komplikationer.

  • HbA1c < 58 mmol/mol

Hos patienter med svingende glukose, tendens til hypoglykæmi, lang varighed af diabetes og makrovaskulære komplikationer, herunder iskæmisk hjertesygdom eller apoplexi, frarådes aggressiv medikamentel behandling af hyperglykæmien med flere lægemidler.

  • HbA1c 58-75 mmol/mol

Hos patienter, hvor det primære behandlingsmål er symptomfrihed, kan et HbA1c på 58-75 mmol/mol være acceptabelt.

Algoritme for farmakologisk behandling af hyperglykæmien:

Ud over den glukosesænkende effekt er en række faktorer af betydning for valget af lægemiddel ved type 2 diabetes. Det drejer sig dels om faktorer hos den enkelte patient (sikker diagnose, betacelle funktion, biologisk alder, ko-morbiditet, overvægt, erhverv, sociale og økonomiske forhold), ønsket versus forventet fald i HbA1c samt virkningsmekanismer og egenskaber ved de tilgængelige lægemidler, herunder gavnlige og skadelige effekter. Her er der særlig fokus på de enkelte lægemidlers eventuelle betydning for den kardiovaskulære risiko og eventuelle komplikationer, som ligger ud over effekten på hyperglykæmien, der over tid er bestemmende for udviklingen af mikrovaskulære komplikationer (se gennemgang i appendix). Disse faktorer fremgår af behandlingsalgoritmen, figur 1A.

Ud fra en samlet vurdering anbefales metformin som første valg af farmakologisk behandling sammen med en individuel tilrettelagt plan for livsstilsændring. Ved anbefalingen er der lagt vægt på, at metformin opfattes som gunstig for forløb og prognose hos den ny-konstaterede patient med type 2 diabetes. Behandlingen er ledsaget af et vægttab, øger ikke risikoen for hypoglykæmi, erfaringsgrundlaget for anvendelsen er meget stort og behandlingen er billig. Metformin som 1. valg er forenelig med den internationale konsensus på området (7, 119). 

Figur 1A. Algoritme for 1. og 2. valg af farmakologisk behandling af type 2 diabetes

1a dm2

*Empagliflozin foretrækkes.

Overvej endvidere SGLT-2-hæmmer ved hjerteinsufficiens og nefropati (eGFR > 45 ml/min)

Patienten uden klinisk hjertekarsygdom:

Hvis patienten ikke har kendt klinisk hjertekarsygdom, hviler beslutningen om 2. og yderligere supplerende valg af lægemidler fortsat grundlæggende på en afvejning af de beskrevne faktorer hos den enkelte patient og lægemidlernes egenskaber, erfaringsgrundlaget og prisen (Figur 1A). Effekten på glukoseniveauet, eventuel vægtændring samt risikoen for hypoglykæmi eller andre bivirkninger er afgørende for den individualiserede behandling.

Det bør tilstræbes, at behandlingen på den måde individualiseres ud fra patientens fænotype, eventuelt vejledt af graden af nedsat beta-celle funktion (C-peptid) og insulinresistens.

Insulinbehandling eller sulfonylurinstof kan således i nogle situationer godt være et velegnet 2. valg, selvom hensynet til et ønsket vægttab vil tale for et lægemiddel, som enten er vægtneutralt (DPP-4-hæmmer) eller ledsaget af vægttab (GLP-1-RA og SGLT-2-hæmmer).

De foreliggende kardiovaskulære endepunktsstudier af SGLT-2-hæmmerne viser mulig gunstig effekt på risikoen for hjerteinsufficiens hos patienter uden klinisk hjertekarsygdom (121). Igangværende studier, hvor man blandt andet karakteriserer patienterne efter venstre ventrikels systoliske og diastoliske funktion afventes, såvel som sammenlignende studier, inden anbefaling i den henseende kan gives.  

Patienten med klinisk hjertekarsygdom:

Hvis patienten har klinisk hjertekarsygdom er der evidens for, at behandling med SGLT-2-hæmmerne empagliflozin og canagliflozin og GLP-1-RA liraglutid og semaglutid sænker den kardiovaskulære risiko (44-46) og for 2 af disse, liraglutid og empagliflozin, også mortaliteten (44, 46). SGLT-2-hæmmerne reducerer desuden risikoen for hospitalisering for hjerteinsufficiens uanset om der er klinisk hjerteinsufficiens eller ej.

Derfor bør en SGLT-2-hæmmer eller en GLP-1-RA med dokumenteret effekt på den kardiovaskulære risiko overvejes som 2. valg efter metformin og foretrækkes ved supplerende 3. valg og i intensiveret behandling (Figur 1 A+B) ved klinisk hjertekarsygdom.

Har patienten hjerteinsufficiens eller er i risiko for dette, bør valget være en SGLT-2-hæmmer med dokumenteret effekt (121).

Patienter med mikroalbuminuri og nefropati:

Behandling med empagliflozin og canagliflozin er ledsaget af en reduceret risiko for både udvikling og forværring af nefropati (gælder også dapagliflozin (120)), mens behandling med liraglutid og semaglutid er ledsaget af en reduceret risiko for udviklingen af nefropati.

I tråd med den internationale konsensus (119) bør en SGLT-2-hæmmer derfor overvejes ved mikroalbuminuri eller manifest nefropati med eGFR > 45 ml/min (ikke rekommanderet ved eGFR < 45 ml/min pga svigtende glukosesænkende effekt). Ved mikroalbuminuri overvejes sekundært en GLP-1-RA med dokumenteret effekt.

Hvornår og hvor hurtigt bør man intensivere behandlingen?

Som hovedregel intensiveres behandlingen, hvis HbA1c ved 2 konsekutive målinger er steget >5 mmol/mol over det individuelt fastsatte behandlingsmål. Denne behandlingsstrategi stiler mod at fastholde HbA1c-niveauet under 48-58 mmol/mol. Hvis den glykæmiske kontrol omvendt har været ringe gennem længere tid, bør man nærme sig behandlingsmålet over en længerevarende periode (6-12 mdr.). Denne mere forsigtige behandlingsstrategi gælder specielt patienter med lang diabetesvarighed, hjertekarsygdom og komplikationer, hvor en intensiv strategi med flere lægemidler ofte vil øge risikoen for alvorlig hypoglykæmi, kan forværre øjensygdom og muligvis øge dødeligheden.

1. valg - metformin:

Behandlingen med metformin bør som hovedregel iværksættes indenfor 3 måneder uafhængig af HbA1c sideløbende med livsstilsintervention. Dette gælder altid hvis HbA1c er mere end 58 mmol/mol ved debuten, mens man - hvis HbA1c <58 mmol/mol - i en aftale mellem patient og behandler - godt kan afvente effekten af non-farmakologisk behandling i op til 6 måneder, så længe man kontrollerer og opretholder behandlingsstrategien. Det gælder for både overvægtige og normalvægtige. Ved svær symptomgivende hyperglykæmi ved nykonstateret diabetes, bør der indledes med insulinbehandling, men suppleres med metformin, når diagnosen T2DM er stillet.

Tåles metformin ikke på grund af bivirkninger trods reduktion i dosis, anvendes i stedet 2. valgs lægemiddel.

Dosering: 500 mg x 1 gradvist stigende til 1000 mg x 2. Kan i udvalgte tilfælde øges til maksimalt 3000 mg dagligt. Indtages sammen med måltiderne.

Fordele: Stort erfaringsgrundlag, hurtig effekt på hyperglykæmi, billig behandling. Behandlingen er ledsaget af et mindre vægttab og ingen risiko for hypoglykæmi. Der er mulig gunstig effekt på kardiovaskulær risiko og cancer.

Ulemper: Metformin er kontraindiceret ved svært nedsat nyrefunktion (eGFR <30 ml/min), men kan anvendes med forsigtighed hvis eGFR er stabil og 30-60 ml/min, hvor dosis halveres (altid hvis eGFR er under 45 ml/min) og nyrefunktionen kontrolleres regelmæssigt.

Metforminbehandling skal pauseres/seponeres ved kvalme/opkastninger samt ved tilstande med risiko for vævshypoksi (kredsløb, hjerte-, lungefunktion), eller hvor der er tilstedeværende eller risiko for svær nedsat nyre- eller leverfunktion (forværring af laktatacidose). Dette bør indgå i informationen til patienten.

Op til 10-15 % får gastrointestinale bivirkninger. Langsom optitrering af dosis er oftest afgørende for at undgå disse. Hvis gastrointestinale bivirkninger udebliver efter 5-7 dage, øges dosis fra 500 mg x 1 til 500 mg x 2 eller 850 mg x 1. Ved gastrointestinale bivirkninger forsøges primært dosis-reduktion. Og svinder symptomerne, kan fornyet langsom dosisøgning forsøges.

Man skal være opmærksom på en øget risiko for B12 mangel, hvorfor B12 vitamin måles mindst hver andet år.

Tilskud: Generelt

2. valg af lægemiddel:

Tåles metformin ikke, og/eller er behandlingsmålet ikke opfyldt anvendes 2. valg.

Metformin suppleres med 2. valg (Figur 1A) hvis:

  • HbA1c >75 mmol/mol 2 mdr. efter debut og start på livsstilsintervention og metformin eller
  • HbA1c >5 mmol/mol over det individuelt fastsatte behandlingsmål efter 3-6 måneder
  • Overvej SGLT-2-hæmmer eller GLP-1-RA med dokumenteret effekt på den kardiovaskulære risiko, hvis der er klinisk hjertekarsygdom.
  • Overvej SGLT-2-hæmmer hvis der er hjerteinsufficiens, mikroalbuminuri (sekundært GLP-1-RA) eller nefropati (eGFR > 45 ml/min).
  • Hvis der er manglende effekt af 2. valg af lægemiddel efter 3-6 måneder, bør det som hovedregel seponeres, og man bør skifte til anden lægemiddelgruppe, hvis effekt af dosisøgning ikke kan forventes.

DPP-4-hæmmere

Sitagliptin (Januvia®) (100 mg x 1), alogliptin (Vipidia®) (25 mg x 1), Saxagliptin (Onglyza®) (5 mg x 1), linagliptin (Trajenta®) (5 mg x 1), Vildagliptin (Galvus®) (50 mg x 2).

Sitagliptin, alogliptin eller linagliptin anbefales ud fra de foreliggende kardiovaskulære endepunktstudier, se appendix.

Ved nedsat nyrefunktion bør dosis reduceres efter eGFR, dog kan linagliptin gives til patienter med svært nedsat nyrefunktion i fuld dosis.

Kombinationspræparater: Sitagliptin/metformin (Janumet®), vildagliptin/metformin (Eucreas®), saxagliptin/metformin (Komboglyze®), linagliptin/metformin (Jentadueto®), alogliptin/metformin (Vipdomet®), alogliptin/pioglitazon (Incresync®).

Fordele: Vægtneutral, få bivirkninger, fald i blodtryk, ingen risiko for hypoglykæmi. Neutral kardiovaskulær risiko påvist for sitagliptin, saxagliptin, linagliptin og alogliptin.

Ulemper: Lidt mindre effekt på glukoseniveau sammenlignet med øvrige som tillæg til metformin. Der er observeret øget risiko for hospitalisering for hjerteinsufficiens ved saxagliptin. Kardiovaskulære endepunkt studier foreligger ikke for vildagliptin. Lille øget risiko for akut pancreatitis.

Tilskud: Generelt

Sulfonylurinsstof (SU) – Repaglinid

Gliclazid (30-120 mg fordelt på 1-2 doser) anbefales, sekundært glimepirid (0,5-6 mg fordelt på 1-2 doser). Indtages før måltid. Repaglinid (0,5-4 mg x 1-4 før måltid).

Fordele: Stort erfaringsgrundlag (dog mindre ved repaglinid), hurtig dosisafhængig effekt på hyperglykæmien, billig behandling. Repaglinid kan anvendes ved svært nedsat nyrefunktion.

Ulemper: Risiko for hypoglykæmi, vægtøgning, uafklaret om der er øget kardiovaskulær risiko og om effekten på hyperglykæmi er hurtigere aftagende end øvrige. De ældre præparater med stor risiko for hypoglykæmi (glibenclamid) eller mange interaktioner (tolbutamid) rekommanderes ikke.

Tilskud: Generelt, undtagen for glibenclamid og tolbutamid (intet tilskud)

SGLT-2-hæmmere

Empagliflozin (Jardiance®) (10 eller 25 mg x 1), dapagliflozin (Forxiga®) (10 mg x 1), canagliflozin (Invokana®) (100 mg x 1 evt. stigende til 300 mg x 1) eller ertugliflozin (Steglatro®) (5 eller 15 mg). Vedrørende dosering ved nedsat nyrefunktion, se separat afsnit nedenfor.

Empagliflozin – sekundært canagliflozin - anbefales indtil videre.

Kombinationspræparater: Dapagliflozin/metformin (Xigduo®) (5 mg/850-1000 mg), empagliflozin/metformin (Synjardy®) (5 mg/1000 mg eller 12,5 mg/1000 mg), dapagliflozin/saxagliptin (Qtern®) (5 mg/10 mg), empagliflozin/linagliptin (Glyxambi®) (10 mg/5 mg eller 25 mg/5 mg), ertuglifolzin/metformin (Seglumet®) (2,5/1000 mg eller 7,5/1000 mg), ertugliflozin/sitagliptin (Steglujan®) (5/100 mg eller 15/100 mg).

Fordele: vægttab, natriuretisk effekt (juster evt. diuretika og nyrefunktion bør kontrolleres), blodtryksfald, ingen hypoglykæmi. For empagliflozin og canagliflozin er der vist en gunstig effekt på den kardiovaskulær risiko, og for begge og dapagliflozin reduceret risiko for indlæggelse for hjerteinsufficiens og en mulig reduktion i progression af albuminuri og nefropati hos type 2 diabetes patienter med kendt hjertekarsygdom.

Ulemper: 3-4 gange øget risiko for genital svampeinfektion (8-10 % absolut risiko, højest hos ældre kvinder), let øget risiko for urinvejsinfektion (bør derfor undgås ved recidiverende urinvejsinfektioner). Der er fundet øget forekomst af amputationer under behandling med canagliflozin, årsagen er uafklaret.

SGLT-2-hæmmerne er under ”supplerende overvågning” på grund af øget risiko for normoglykæmisk diabetisk ketoacidose samt den sjældne, men alvorlige bivirkning genital nekrotiserende fasciitis.

Ketoacidose er i de randomiserede studier observeret hos 0,1-0,3% SGLT-2-hæmmer behandlede mod 0,03-0,1% hos placebo-behandlede. Sammenlignet med de øvrige glukosesænkende lægemidler er risikoen i observationsstudier øget flere gange, og i den forbindelse skal man være opmærksom på svigtende betacelle funktion og måle C-peptid inden behandling ved mistanke om dette.

Den glukosesænkende effekt aftager med faldende nyrefunktion og rekommanderes derfor ikke ved eGFR <45 ml/min.

Tilskud: Generelt, dog klausuleret for SGLT-2-hæmmer/DPP-4-hæmmer kombinationer

GLP-1-receptoragonister

Exenatid (Byetta®) 5-10 µg x 2 s.c. dagligt præprandielt, exenatid (Bydureon®) 2 mg s.c. ugentlig, liraglutid (Victoza®) 0,6-1,8 mg x 1 s.c. dagligt, lixisenatid (Lyxumia®) 10 µg x 1 efter 14 dage stigende 20 µg x 1 s.c. dagligt. Dulaglitid (Trulicity®) 0,75-1,5 mg s.c. ugentlig. Semaglutid (Ozempic®) 0,25-1,0 mg s.c. ugentlig.

Liraglutid, sekundært semaglutid, anbefales indtil videre ved klinisk hjertekarsygdom.

Semaglutid giver den største effekt på HbA1c og vægt, fulgt af dulaglutid og liraglutid.

Kombinationspræparater: Insulin degludec/liraglutid (Xultophy®) initialt 10 dosistrin (10 IE/0,36 mg) s.c. dagligt eller insulin glagin/lixisenatid (Suliqua®) initialt 10 dosistrin (10 IE/3,3-5 mikrogram) s.c. dagligt.

Fordele: Hurtig effekt, vægttab, fald i blodtryk, ingen risiko for hypoglykæmi (kun induceret af evt. igangværende SU, repaglinid eller insulin). Lixisenatid og Exenatid (Bydureon®) er kardiovaskulært sikre, mens der for liraglutid er vist en gunstig effekt på kardiovaskulær risiko og mortaliteten hos type 2 diabetes patienter med kendt hjertekarsygdom. For semaglutid er der effekt på det kombineret kardiovaskulære endepunkt, men ikke på mortaliteten. Behandling med liraglutid og semaglutid var desuden associeret med en lavere risikoen for udvikling af nefropati.

Kan anvendes ved svært nedsat nyrefunktion ned til dialysegrænsen (liraglutid).

Ulemper: Skal tages subkutant, kvalme og opkastninger især i starten, begrænset erfaringsgrundlag især ved langtidsbehandling. Dyr behandling. En mistanke om en øget risiko for pancreatitis og pancreascancer er blevet afkræftet, men det bør ikke anvendes ved tidligere akut pancreatitis. Behandling med semaglutid var associeret med en øget risiko for forværring af retinopati.

Tilskud: Klausuleret

Glitazoner

Pioglitazon (Actos®) 15-45 mg x 1 kan anvendes i udvalgte tilfælde med svær insulinresistens. Pioglitazon har desuden effekt på nonalkoholisk steatohepatitis (NASH), og bør (hvis ikke kontraindiceret) overvejes som tillæg til metformin til behandling af type 2 diabetes patienter med NASH.

Kombinationspræparater: alogliptin/pioglitazon (Incresync®) (12,5 mg/30 mg, 12,5 mg/45 mg 25 mg/30 mg eller 25 mg/45 mg)

Fordele: Effekten på hyperglykæmien holder muligvis længere end ved metformin og SU, effekt på abdominal fedme. Mulig gunstig effekt på kardiovaskulær risiko hos type 2 diabetes patienter med makrovaskulær sygdom. Muligvis mindre risiko for AKS og apopleksi hos patienter med svær insulinresistens og tidligere apopleksi eller TCI.

Ulemper: Vægtstigning, væskeretention med øget risiko for forværring af hjerteinsufficiens. Kardiovaskulær sikkerhed ikke undersøgt. Fordoblet risiko for frakturer hos kvinder.

Tilskud: Enkelttilskud

Insulin

Insulinbehandling af patienter med type 2-diabetes kan være indiceret, når sygdommen konstateres eller på et hvilket som helst andet tidspunkt i sygdomsforløbet. I Danmark er omkring 50 % af type 2 diabetes patienter i insulinbehandling 12 år efter diagnosetidspunktet.

Hvis insulinbehandlingen startes ved debut, enten på grund af svær hyperglykæmi med symptomer, anden lidelse der umuliggør anden farmakologisk behandling eller tvivl om diagnosen (type 1, LADA eller sekundær diabetes), kan behandlingen evt. senere seponeres og erstattes af anden behandling, når situationen er afklaret.

Grundlæggende om insulin og insulinbehandling

Insulin inddeles i 

Korttidsvirkende insulin: Humant: Actrapid®, Humulin® Regular, Insuman® Rapid. Analoger: Novorapid®, Apidra®, Humalog®, Fiasp®

Intermediært virkende insulin: Isophaninsulin (humant): Insulatard®, Humulin® NPH, Insuman® Basal

Langtidsvirkende insulin (analoger): Insulin glargin 100 (Lantus®, Abasaglar®), insulin detemir, (Levemir®), insulin glargin 300 (Toujeo®), insulin degludec (Tresiba®)

Blandingsinsulin: Insulin aspart (30/50/70%) + insulin aspart protamin (70/50/30%) (NovoMix®30, NovoMix®50, Novomix®70), HumalogMix®25

Disse kan indgå i forskellige insulinregimer, hvoraf de 3 nedenfor er de hyppigst anvendte ved type 2 diabetes.

  • basalinsulin behandling, dvs. intermediært eller langtidsvirkende insulin, der gives 1-2 gange i døgnet
  • basal/bolus insulin behandling, dvs. langtidsvirkende insulin 1-2 gange i døgnet + hurtigvirkende insulin til et eller flere måltider – i alt 3 – 5 injektioner per døgn.
  • blandingsinsulin, der gives til et eller flere måltider, dvs. 1 – 3 gange i døgnet

En del af de insulinbehandlede patienter med type 2 diabetes vil med tiden i takt med aftagende insulinsekretion få behov for både intermediært/langtids-virkende insulin og hurtigtvirkende insulin – enten som blandingsinsulin 1-3 gange dagligt eller som basal intermediært/langsomt virkende og hurtigtvirkende til måltiderne (basal/bolus). Valg af regime afhænger af det fastlagte behandlingsmål, forventet komplians (ikke alene med behandling, men også med monitorering inkl. hjemmemåling af blodglukose) og eventuelt et estimat for betacellefunktionen, idet bevaret betacelle funktion taler for, at patienten måske ikke har behov for hurtigtvirkende insulin. Vurderes ved måling af faste C-peptid eller stimuleret C-peptid (hyperglykæmi eller måltid - glukose måles derfor altid samtidigt). Stimuleret C-peptid > 0,6 nmol/l taler for relativ bevaret funktion.

Hvis det er muligt, bør hurtigt virkende insulin (basal/bolus eller blandingsinsulin) undgås ved bevaret betacelle funktion og overvægt på grund af den ofte store ledsagende vægtstigning.

Insulinbehandling – kombinationsmuligheder med andre antidiabetika

  • Både normalvægtige og overvægtige bør fortsætte behandlingen med metformin ved start af insulin, da det nedsætter det absolutte insulinbehov og risikoen for vægtøgning.
    Kombinationsbehandlingen bevirker, at insulinbehovet er op til 25 % mindre end ved insulin i monoterapi. Dette medfører en lidt lavere risiko for hypoglykæmi.
  • Insulin og GLP-1-RA kan kombineres hos overvægtige med vedvarende utilfredsstillende HbA1c og/eller hyppige hypoglykæmiske episoder. Hvis insulinbehandlingen suppleres med GLP-1-RA bør insulindosis som hovedregel reduceres, hvis HbA1c er under ca. 60 mmol/mol og man skal være opmærksom på hypoglykæmi.
  • DPP-4-hæmmere, glitazoner og/eller SGLT-2-hæmmere kan eventuelt fortsættes.
  • Kombinationsbehandling med sulfonylurinstof og insulinbehandling frarådes på grund af risikoen for hypoglykæmi. 

Hvilken insulintype og hvilket behandlingsregi?

  • Ved start på insulinbehandling ved T2DM anbefales langtidsvirkende insulinanalog administreret 1 gang dagligt. Hvis der vælges intermediært virkende NPH, er det ofte nødvendig at øge til 2 daglige injektioner. Basalinsulin 1-2 gange daglig er et forholdsvist sikkert og simpelt regime med relativt lille risiko for hypoglykæmi. Mange patienter vil kunne opnå og fastholde behandlingsmålet på dette regime. Det anbefales, at insulin glargin 300 og insulin degludec kun gives 1 gang i døgnet.

Start:

Intermediært eller langtidsvirkende x 1, nat eller morgen

Øg evt. til:

Intermediært eller langtidsvirkende x 2, morgen og aften

Intensivering:

Tillæg af hurtigtvirkende/ ultrahurtigt virkende insulin x 1-3 (principper som ved type 1 diabetes) eller blandingsinsulin x 1-3

Efter valg af behandlingsregime bør dette principielt udnyttes til bunds – dvs. at behandlingen intensiveres med det valgte regime så længe det individuelle behandlingsmål ikke er opfyldt (eller kan vedligeholdes) – indtil man støder på vanskeligheder, der gør det rimeligt at skifte til andet behandlingsregime. Det kunne være hypoglykæmi og/eller vedvarende for høje postprandiale glukose stigninger.

Insulindosis optitreres baseret på måling af præprandiale glukoseværdier morgen og aften ud fra princippet om ”Fix Fasting First”. Såfremt behandlingsmålet ikke nås herved, kan der suppleres med målinger af postprandiale glukose målinger (1½ - 2 timer efter måltiderne) til vurdering af den postprandiale blodglukose stigning. Dette vil afklare om der bør suppleres med hurtigt virkende måltidsinsulin.

I appendix er givet supplerende praktiske anvisninger på insulinbehandlingen.

3. valg eller supplerende behandling:

Er HbA1c vedvarende utilfredsstillende og er mulighederne for yderligere livsstilændring udtømte eller ikke realistiske, overvejes 3. valg eller supplerende behandling til metformin og 2. valget.

Øverste del af figur 1B viser mulighederne for tillæg til metformin og 2.valget. Ved samme lejlighed bør behandlingsmålet evt. revideres.

Hvis patienten har klinisk hjertekarsygdom, bør valget være en SGLT-2-hæmmer (empagliflozin, sekundært canagliflozin) eller en GLP-1-RA (bedst evidens for liraglutid).

Har patienten hjerteinsufficiens bør valget være en SGLT-2-hæmmer.

Har patienten mikroalbuminuri bør valget være en SGLT-2-hæmmer eller GLP-1-RA (liraglutid eller semaglutid). Er der nefropati (eGFR > 45 ml/min) anbefales en SGLT-2-hæmmer.

Ud over dette mangler vi evidens og egenskaber hos patienten inklusive præferencer og lægemidlets egenskaber og pris er afgørende som ved 2. valget. Man skal dog være opmærksom på følgende:

  • Vælges insulinbehandling, bør metformin fortsættes, se ovenfor.
  • Insulin og sulfonylurinstof/repaglinid bør ikke kombineres
  • Insulin og pioglitazon kombinationsbehandling er en specialistopgave
  • DPP-4-hæmmer og GLP-1-RA bør ikke anvendes samtidigt
  • Tillægges SGLT-2-hæmmer eller GLP-1-RA behandling med sulfonylurinstof eller insulin bør dosis af disse eventuelt reduceres indtil der er overblik over effekten, især hvis HbA1c er <70 mmol/mol.
  1. valget kan også være et behandlingsskift (figur 1B):
  • Sulfonylurinstof ændres til basalinsulin
  • Basalinsulin ændres til blandingsinsulin gange 1-3
  • DPP-4-hæmmer ændres til GLP-1-RA
  • Man vælger en anden kombinationsmulighed, f.eks. metformin og insulin

Figur 1B. 3. supplerende valg og intensiveret farmakologisk behandling af type 2 diabetes

1b dm2

*Empagliflozin foretrækkes. *DPP4-hæmmer og GLP-1-RA bør ikke anvendes samtidigt.Overvej endvidere SGLT-2-hæmmer ved hjerteinsufficiens og nefropati (eGFR > 45 ml/min)

Intensiveret behandling:

Er behandlingen med livsstilsændring og 3 eller flere glukosesænkende lægemidler fortsat ikke tilfredsstillende i henhold til det ønskede behandlingsmål, vil der tit være bruge for en større omlægning af behandlingsstrategien. Som ved 3. valget bør en SGLT-2-hæmmer eller en GLP-1-RA med dokumenteret risikoreducerende effekt indgå i behandlingen ved kendt hjertekarsygdom, hjerteinsufficiens (SGLT-2-hæmmer) eller mikroalbuminuri/nefropati.

De hyppigst anvendte kombinationer er følgende (Figur 1B):

  • Metformin, sulfonylurinstof, GLP-1-RA og SGLT-2-hæmmer. Det vil mange gange være en midlertidig behandling, idet sulfonylurinstof ofte må udskiftes med insulin. En del patienter ønsker ikke insulinbehandling.
  • Metformin, GLP-1-RA og SGLT-2-hæmmer, suppleret med basal insulin. Det vil ofte blive behandlingen hos den overvægtige, der vedvarende er utilfredsstillende kontrolleret. Supplement med bolus insulin kan være nødvendig, selvom det vanskeliggør vægttab.
  • Metformin, GLP-1-RA, SGLT-2-hæmmer og evt. pioglitazon. Foretrækkes typisk af personer med specielle erhverv, hvor øget risiko for hypoglykæmi er uhensigtsmæssig eller anvendelsen af sulfonylurinstof og insulin ikke er tilladt.
  • Metformin, basal insulin suppleret med hurtigt virkende bolusinsulin til 1-3 af hovedmåltiderne. Dosis af bolusinsulin kan – som ved type 1 diabetes - være fast eller fastlægges efter patientens glukosemålinger og mængden af kulhydrat til måltidet.

Behandlingsmål og behandling af dyslipidæmi

Er der ikke klinisk hjertekarsygdom anbefales, at alle over 40 år med LDL-kolesterol >2,5 mmol/l tilbydes farmakologisk behandling. Behandlingsmålet er:

  • LDL-kolesterol <2,6 mmol/l eller mindst 50%’s reduktion ved LDL 2,6-5,2 mmol/l.

Hos højrisikopatienter (moderat til svært forhøjet albuminuri eller flere risikofaktorer som hypertension, rygning og arvelig disposition) og patienter med hjertekarsygdom bør kolesterolsænkende farmaka gives til alle og behandlingsmålet er:

  • LDL-kolesterol <1,8 mmol/l eller mindst 50%’s reduktion ved LDL 1,8-3,5 mmol/l.

Evidensen er hovedsagelig baseret på behandling med statiner (54), men der er tilkommet evidens for en effekt på den kardiovaskulære risiko af ezetimibe (55) og af én af de markedsførte PCSK-9-hæmmere, evolocumab (56) i tillæg til statinbehandling.

Behandlingsalgoritme:

Start behandling med Atorvastatin (10-80 mg dagligt) eller simvastatin 40 mg dagligt (større dosis bør undgås).

Atorvastatin kan øges til 80 mg afhængig af effekt. Alternativt kan rosuvastatin (5-40 mg) anvendes. Ved nefropati skal atorvastatin dog foretrækkes. Ved diabetes og samtidig iskæmisk hjertesygdom anbefales, at starte med atorvastatin 80 mg dagligt.

Der kan tilføjes ezetimibe 10 mg, hvis der behov for supplerende behandling for at nå behandlingsmålet eller til patienter, der er dokumenteret statin-intolerante. Det drejer sig om myopati eller anden alvorlig bivirkning. Ved muskelsmerter (myalgi) uden klinisk betydningsfuld muskelenzymstigning anbefales behandlingsforsøg med flere forskellige statiner (mindst 3) og i reducerede doser, inden man kan tale om statin-intolerans. I enkelte tilfælde med vedvarende symptomer kan man opnå et acceptabelt resultat med lave doser atorvastatin eller rosuvastatin nogle gange om ugen.

Ved vedvarende svær hypertriglyceridæmi (triglycerid >8-10 mmol/l) trods diæt, statinbehandling, regulation af hyperglykæmi og elimination af anden årsag, kan der suppleres med fibrat (Gemfibrozil). Kombination med simvastatin bør undgås, og i øvrigt bør statin-dosis reduceres initialt på grund af øget risiko for bivirkninger. Man skal desuden være opmærksomhed på risikoen for interaktion med visse glukosesænkende lægemidler.

Hvis LDL-målet ikke er opfyldt trods højdosis statin suppleret med ezetimibe, overvejes at tillægge en anionbytter, hvis man er tæt på behandlingsmålet (mangler 10-15 % LDL reduktion), inden behandling med PCSK-9-hæmmer overvejes.

PCSK-9-hæmmer overvejes hvis

  • LDL-kolesterol >3,5 mmol/l trods maksimal tolereret lipidsænkende behandling og diabetes med albuminuri eller perifer arteriel sygdom eller iskæmisk apopleksi/TCI
  • LDL-kolesterol >3,0 mmol/l trods maksimal tolereret lipidsænkende behandling og diabetes med iskæmisk hjertesygdom eller polyvaskulær sygdom

Behandling med PCSK-9-hæmmere er dyr specialistbehandling, og kan iværksættes via henvisning til specialafdeling i kardiologi eller endokrinologi, hvorfra medicinen udleveres.

Meget højt LDL (> 5 mmol/l) og behandlingsresistens skal give overvejelser om familiær hyperkolesterolæmi og henvisning til udredning på lipidklinikker. Ud over højt LDL, taler en positiv familieanamnese, senexantomer, arcus cornae og xantelasmata for diagnosen (57).

Behandlingsmål og behandling af forhøjet blodtryk

Ud fra en samlet vurdering af evidensen – se gennemgang af litteraturen i guidelines - er det generelle blodtryksmål BT <130/80 ved type 2 diabetes, men i nogle tilfælde sættes målet højere, f.eks. BT <140/85 mmHg ud fra en individuel risikovurdering, hvor f.eks. høj biologisk alder og behandlingsresistens er af betydning.

Diagnostik og behandling af hypertension bør understøttes af hjemme BT-måling og/eller døgn-BT-måling (28).

Hos patienter med vedvarende forhøjet urin albumin-kreatinin ratio, hvor blodtrykket er normalt), bør behandling med AT2-receptorantagonist (ARB) eller en ACE-hæmmer (ACE-I) overvejes, selv om den gavnlige effekt af dette ikke er afklaret (3).

Behandlingsalgoritme:

  •  1. valg: AT2-receptorantagonist (ARB) eller en ACE-hæmmer (ACE-I).
    • risikoen for hoste kan ARB foretrækkes frem for ACE-I.
  •  2. og 3. valg: Calciumantagonist og/eller et thiazid-diuretikum.
    • Blandt calcium-antagonisterne er amlodipin førstevalg (pris, bivirkningsprofil, dokumentation og interaktioner). De forskellige (dihydropyridin-) calciumantagonister må i øvrigt indbyrdes betragtes som ligeværdige. Ved udvikling af ødemer under amlodipinbehandling kan lercanidipin forsøges. Ved nefropati med nyrepåvirkning eller utilstrækkelig effekt vælges/skiftes til loop-diuretikum frem for thiazid.
  •  4. og 5. valg: Beta-blokker eller aldosteron-antagonist (f.eks. spironolakton, se nedenfor) eller en alfa-beta-blokker.
    • Kombinationen af spironolakton og ACE-I eller ARB ved terapiresistent hypertension kræver omhyggelig kontrol af elektrolytter og nyrefunktion. Er især indiceret ved systolisk hjertesvigt. Lavdosis spironolakton anbefales. Kombinationen skal anvendes med forsigtighed ved nedsat nyrefunktion og pauseres ved dehydrering eller risiko derfor.
  •  6. valg: Efterfølgende kan moxonidin eller alfa-blokker forsøges.

Er blodtrykket mere end 150/90 initialt, kan behandlingen indledes med både 1. og 2. valg i kombination.

Behandling med mere end 4-5 lægemidler vil ofte være en endokrinologisk, nefrologisk eller kardiologisk speciallægeopgave.

Behandling med NSAID er kontraindiceret hos patienter med svær hypertension og skal anvendes med yderste forsigtighed ved nefropati, hjerteinsufficiens og ikke mindst ved samtidig behandling med ARB/ACE-I. Dual-blokade med ACE-I og ARB anbefales ikke, og reninhæmmer bør ikke anvendes.

Antitrombotisk behandling

Behandling med acetylsalicylsyre 75 mg/dag bør tilbydes diabetespatienter med hjertekarsygdom, men kun overvejes som primær profylakse hos diabetes-patienter med høj risiko for hjertekarsygdom (moderat til svært forhøjet albuminuri eller flere risikofaktorer som hypertension, rygning og arvelig disposition). Der er ikke evidens for primær profylakse til alle diabetes-patienter (23), idet risikoen for bivirkningerne, f.eks. blødning fra mave-tarmkanalen, anses for at være større end fordelene.

Clopidogrel kan anvendes som alternativ, hvis acetylsalicylsyre ikke tåles.

Specielle patientgrupper

Type 2 diabetes og hjertekarsygdom

Afhængig af hvilken population man undersøger, er prævalensen af hjertesvigt eller hjertekarsygdom 10-30 % blandt personer med type 2 diabetes. Omvendt har mere end halvdelen af personer med eksempelvis blodprop i hjertet enten diabetes eller HbA1c lige under grænseværdien for diabetes (42-47 mmol/mol).

Formålet med den farmakologiske behandling af type 2 diabetes, ud over symptomfrihed, at forebygge mikro- og makrovaskulære komplikationer, herunder hjertekarsygdom og hjertesvigt.

Glukosesænkende behandling

Sammenlignet med ukompliceret type 2 diabetes, anbefales generelt et lidt højere HbA1c-mål (<53-58 mmol/mol) ved kompliceret sygdom, herunder hjertekarsygdom.

Metformin er 1. valg af farmakologisk behandling.

For type 2 diabetespatienter med kendt hjertekarsygdom er der evidens for, at et tillæg af en SGLT-2-hæmmer (empagliflozin (foretrækkes) eller canagliflozin) eller GLP-1-RA liraglutid (sekundært semaglutid) til den glukosesænkende behandling af type 2-diabetes-patienter er ledsaget af en reduktion af den kardiovaskulære risiko og mortaliteten (empagliflozin og liraglutid). Alle de undersøgte SGLT-2-hæmmere (empagliflozin, canagliflozin og dapagliflozin) har en gunstig effekt på hospitalisering for hjerteinsufficiens (44, 120). Behandlingen blev typisk lagt oven på metformin og sulfonylurinstof eller metformin og insulin.

Hvorvidt det drejer det sig om gunstige egenskaber specifikke for de enkelte lægemidler, eller om det er klasseeffekter, er ikke endelig afklaret. Meget taler dog for, at det er en klasseeffekt for SGLT-2-hæmmernes vedkommende.

Hvornår man bør vælge en SGLT-2-hæmmer, en GLP-1-RA eller måske begge er heller ikke afklaret.

Ud fra den foreliggende evidens og disse overvejelser anbefales, at man overvejer (svag anbefaling) tillæg af enten en SGLT-2-hæmmer (empagliflozin, canagliflozin sekundært) eller en GLP-1-RA (liraglutid, semaglutid sekundært) til 2. valget i den glukosesænkende behandling hos patienter med etableret hjertekarsygdom, og det anbefales at ét af disse lægemidler gives (stærk anbefaling) ved 3.supplerende valg/intensiveret behandling.

Basis for den glukosesænkende behandling bør fortsat være metformin.

Ved hjerteinsufficiens overvejes behandling med SGLT-2-hæmmer med dokumenteret effekt.

Anden farmakologisk behandling og kontrol

Behandlingen af arteriel insufficiens, apopleksi/TCI, iskæmisk hjertesygdom og hjertesvigt ved type 2 diabetes følger vanlige retningslinjer.

Ud over storkarssygdom i koronarkarrene, ses i nogle tilfælde stenoser i de små perifere kar (småkarsygdom), som ikke er tilgængelige for invasiv behandling.

Type 2 diabetes og nedsat nyrefunktion

Behandling af hyperglykæmien

Størsteparten af de perorale glukosesænkende lægemidler udskilles i nyrerne. Aftagende nyrefunktion vil derfor have betydning for præparatvalget, hvor der enten må reduceres i dosis eller helt undgås/seponeres.

Det er vist at behandling med SGLT-2-hæmmer reducerer risikoen for progression af albuminuri (empagliplozin, canagliflozin) og nefropati (empagliflozin, canagliflozin og dapagliflozin) (45, 97, 120). Behandlingen overvejes således ved mikro- og makroalbuminuri i nefropati stadium 1, 2 og 3a, idet SGLT-2-hæmmer aktuelt ikke bør anvendes hvis eGFR er mindre end 45 ml/min.

Det er desuden vist, at behandlingen med liraglutid og semaglutid er ledsaget af en lavere risiko for udvikling af nefropati hos type 2 diabetespatienter med hjertekarsygdom eller meget høj risiko for dette, herunder mikroalbuminuri.

Tabel 1. Valg af glukosesænkende lægemidler ved nedsat nyrefunktion

 

Nedsat nyrefunktion

Estimeret GFR 30-60 ml/min

Svært nedsat nyrefunktion

Estimeret GFR mindre end 30 ml/min

Metformin

Reduceret dosis, pause ved akut sygdom

Må ikke anvendes

Sulfonylurinstof

Forsigtighed*, nedsat dosis

Må ikke anvendes

Repaglinid

Forsigtighed*

Forsigtighed*

SGLT-2-hæmmer

Tvivlsom effekt på glukoseniveau ved GFR <45 ml/min

Bør ikke anvendes

DPP-4-hæmmer

-        Linagliptin

-        Øvrige

Kan anvendes

-        Fuld dosis

-        Reduceret dosis efter eGFR

Kan anvendes

-        Fuld dosis

-        Reduceret dosis efter eGFR

GLP-1-receptor agonist

Kan anvendes

Kan anvendes**, dog ikke ved dialyse

Pioglitazon

Kan anvendes

Kan anvendes, dog ikke ved dialyse

Alle insulin typer

Kan anvendes

Kan anvendes, dosis bør justeres/reduceres ved faldende nyrefunktion

*hypoglykæmi risiko, **liraglutid

Anden farmakologisk behandling

Evidensen for den nyrebeskyttende effekt af den antihypertensive behandling er uddybet i guidelines. Der er evidens for, at stram blodtrykskontrol (BT <130/80) er nyrebeskyttende og at 1. valget af lægemiddel ved både hypertension og/eller nefropati bør være en ARB eller en ACE-hæmmer.

Der er evidens for, at statiner reducerer den kardiovaskulære risiko ned til dialysegrænsen, og anbefalingen er derfor, at man opretholder igangværende behandling, men ikke starter ny statin behandling ved terminal nyresvigt (108). Atorvastatin eller simvastatin i moderate doser anbefales.

Visitation

Patienter med type 2 diabetes og diabetisk nefropati (makroalbuminuri) bør som hovedregel følges i diabetesambulatorium.

Henvisning til nefrologisk vurdering og eventuel behandling bør foretages når eGFR <30 ml/min og konkurrerende faktorer/lidelser er elimineret; eller hvis der er et hastigt fald i nyrefunktionen eller hastigt stigende albuminuri. Det gælder især hvis der tillige er nefrogen anæmi (konkurrerende årsager udelukkes) eller renal osteodystrofi (109), som behandles i nefrologisk afdeling.

Type 2 diabetes hos ældre og svækkede.

Type 2 diabetes er hyppig hos ældre og svækkede. Disse patienter kræver særlig opmærksomhed. Behandlingsmål og -metoder vil ofte skulle ændres med stigende alder eller tiltagende svækkelse.

Særlig for patienter, der på grund af fysisk eller mental svækkelse er i risiko for afhængighed af andre, faldtendens, nedsat mobilitet, vægttab, desorientering eller personlighedsændringer, bør retningslinjernes relevans overvejes nøje. Der vil ofte være behov for at ændre behandling, behandlingsmål og forventning til selvinddragelse i behandlingen. Svigtende egenomsorg kan øge behovet for hjælp og støtte fra pårørende og plejepersonale. Dette kræver et velfungerende samarbejde mellem de ansvarlige i sundhedstrekanten. For patienter, der nærmer sig livets afslutning, vil symptomlindring ofte være det primære mål, hvorfor der ofte vil være brug for yderligere ændringer i behandlingen.

Vedrørende glukosesænkende behandling:

Vurdér:

  • Behandlingsmål for HbA1c er typisk 53-70 mmol/mol, hos nogle blot symptomfrihed efter en individuel vurdering.
  • Vær især opmærksom på risikoen for hypoglykæmi ved sparsom eller svingende fødeindtagelse samt aftagende nyrefunktion i valget af lægemidler.

Vedrørende blodtryksbehandling:

Vurdér:

  • Behandlingsmål for BT bør være 140/85 og ved øget faldrisiko 150/90.
  • Vær opmærksom på hydreringsgrad og nyrefunktion

Vedrørende behandling af dyslipidæmi:

Vurdér:

  • Behandlingsmålet relevant?
  • Er der muskulære bivirkninger ved statinbehandling?
  • Undgå fibrat-statin kombinationsbehandling.

Type 2 diabetes og fedmekirurgi

De to primære fedmekirurgiske indgreb som tilbydes i Danmark er Roux-en-Y gastrisk bypass (RYGB) og Sleeve gastrektomi (SG) (110).

Ved begge indgreb opnås relativt store og blivende vægttab, med en gennemsnitlig reduktion på omkring 20-40 % af udgangsvægten, hvilket svarer til et absolut vægttab på omkring 25-50 kg, hvor størrelse af vægttabet i absolut kg i det væsentligste er relateret til udgangsvægten.

I Danmark kan patienter med type 2 diabetes henvises til vurdering om egnethed til fedmekirurgi, hvis de har et BMI >35 kg/m2 (113).

RYGB eller SG er ledsaget af en betydelig forbedring af den glykæmiske kontrol og diabetes remission hos 30-63 % af de patienterne (111, 114). Langtidsdata (> 5 år) hos patienter som har gennemgået RYGB, viser dog at 35-50 % af de patienter, som har haft remission, på et senere tidspunkt vil få behov for farmakologisk behandling af deres type 2 diabetes, men den gennemsnitlige tid i diabetes remission hos disse er 8,3 år (111). Der henvises i øvrigt til NBV om fedmekirurgi (LINK).

Medicin-induceret diabetes

Steroid-induceret diabetes

Den diabetogene effekt af glukokortikoider er kvantitativt et stort problem og er på flere måder en terapeutisk udfordring. Algoritmen for behandling af type 2 diabetes kan derfor kun delvis anvendes.

Eksessiv anvendelse af højpotente steroidcremer øger risikoen for diabetesudvikling og intraartikulær steroidinjektion påvirker glukosemetabolismen gennem uger. Der er desuden en association mellem lang tids brug af inhalationssteroid og diabetesudvikling.

Størst udfordring er dog langvarig (> 1 måned) systemiske steroidbehandling med høje doser (>30 mg prednisolon per dag). Den er ledsaget af øget fastende eller postprandial glukose (svarende til nedsat glukosetolerance) hos 32 % og diabetesudvikling bedømt ud fra faste plasma glukose mere end 7 eller postprandial mere end 11,1 mmol/l hos 19 % (116). Et andet problem er intermitterende højdosis steroidbehandling i forbindelse med cancer kemoterapi.

Mekanismen bag den diabetogene effekt er dels en øget insulinresistens (muskel, lever og fedtvæv) og en øget hepatisk glukoseproduktion. Indgift af høje steroiddoser hæmmer umiddelbart insulinsekretionen, men ved vedvarende indgift bliver insulinresistensen mest dominerende (117).

Effekten på glukosemetabolismen er delvis reversibel døgnet igennem og afhængig af det anvendte glukokortikoids farmakodynamiske egenskaber. Effekten på insulinresistensen er forsinket i forhold til serumkoncentrationen og topper ved det mest anvendte prednisolon efter 4-8 timer. Effekten når et minimum efter 12-16 timer. Anvendes f.eks. dexametason vil effektprofilen være anderledes.

Ved peroral prednisolonbehandling gives behandlingen typisk om morgenen, og glukoseniveauet følger derfor et typisk mønster med relativt lave glukoseværdier om morgenen, som stiger gradvist i løbet af dagen og forstærkes af måltiderne til en maksimal værdi midt på aftenen. Efterfølgende falder niveauet betydeligt natten igennem. Heri ligger den største terapeutiske udfordring, hvis og når der er behov for farmakologisk behandling.

Behandling

Steroidinduceret diabetes kræver oftest behandling med perorale antidiabetika og/eller insulin. Der foreligger ikke kontrollerede undersøgelser, der belyser effekten af forskellige behandlingsregimer, og de foreliggende anbefalinger er derfor ikke evidensbaserede, men fastlagt ved konsensus og ud fra effekten af steroid på glukoseniveauet. Der foreligger case-rapporter om god effekt af GLP-1-RA og effekt på steroids metaboliske virkninger hos personer uden diabetes.

Såfremt disponerede ikke-diabetes patienter starter prednisolon dosis større end 30 mg/dag, måles glukose dagligt fastende samt før og efter aftensmåltidet, så længe behandlingen pågår. Ambulante patienter bør derfor lære hjemmeblodsukkermåling.

Hvis diabetes udvikles, kan man ikke forvente, at HbA1c >48 mmol/mol kan anvendes som diagnostisk kriterium. Man er nødt til at anvende faste BS >7,0 mmol/l målt 2 dage i træk eller postprandial glukose >11,1 mmol/l som kriterium.

På den anden side vil et HbA1c på 40-47 mmol/mol, som i forvejen er ledsaget af en øget risiko for diabetes, tale for at måle HbA1c ved starten på behandling med eksempelvis prednisolon >30 mg i mere end få dage eller ved en forventet langvarig behandling med moderate doser.

Ved udviklet diabetes er det vigtigt at tilbyde patienten en patientuddannelse mhp ændringer i livsstilen, hvis steroidbehandlingen skønnes at være langvarig, eller hvis man forventer, at diabeten ikke vil remittere.

Strategien for en eventuel farmakologisk behandling afhænger af, hvor høje glukoseværdierne er, og hvor længe steroidbehandlingen skal pågå og i hvilke doser. Der kan ikke gives en fast algoritme for dette. En relativ indikation kan være faste glukose mellem 7 og 10 mmol/l eller postprandial glukose mellem 8 og 12 mmol/l, hvis steroidbehandlingen skal være kortvarig, eller hvis ændringer i livsstilen forventes at kunne have effekt.

En DPP-4 hæmmer og/eller metformin kan være basisbehandlingen evt. suppleret med Gliclazid 60-120 mg mane eller repaglinid (Novonorm) til hovedmåltiderne. Sulfonylurinstoffer med lang halveringstid og aftendosis bør undgås på grund af risiko for natlig hypoglykæmi, og SU kan være problematisk i forbindelse med seponering af steroidbehandlingen.

Alternativt – særligt ved intermitterende højdosis prednisolonbehandling fx i forbindelse med kemoterapi - gives udelukkende eller som supplement til basisbehandlingen p.n. hurtigt virkende insulin til hovedmåltiderne. Dosis bør da titreres efter måling af blodsukker 4 gange dagligt. Her skal man være opmærksom på, at glukose – modsat hvis der ikke gives steroid – oftest er lavest og insulinfølsomheden størst om morgenen, så et standard sliding-scale skema for p.n. hurtigtvirkende til hovedmåltiderne skal modificeres.

Ved behov for fast insulin, er virkningsprofilen af human NPH insulin om morgenen hensigtsmæssig kombineret med hurtigvirkende til frokost og aften. Alternativt kan man vælge en langsomvirkende analog morgen kombineret med måltidsinsulin eller en blandingsinsulin (f.eks. NovoMix 30 eller NovoMix 50) givet til frokost, suppleret med p.n. hurtigvirkende insulin morgen og aften efter glukoseværdierne.

Udvikling af diabetes under steroidbehandling gør patienten disponeret for senere udvikling af diabetes, hvis sygdommen remitterer efter ophørt steroid. Der bør derfor efterfølgende screenes årligt for diabetes med HbA1c.

Diabetespatienter i steroidbehandling

Patienter med type 2 diabetes, der påbegynder systemisk steroidbehandling eller f.eks. modtager steroidinjektion, bør monitorere blodglukose tæt – mindst 2 gange dagligt (eventuelt via hjemmesygeplejerske).

Tærsklen for og graden af intensivering af behandlingen vil afhænge af eventuelle hyperglykæmiske symptomer, graden af hyperglykæmi og forløbet af steroidbehandlingen.

  • Diætbehandlede patienter behandles som anført ovenfor.
  • Ikke-insulin behandlede patienter med type 2 diabetes, starter insulin som beskrevet ovenfor.
  • Insulin-behandlede patienter bør øge insulindosis afhængig af glukose-målingerne. Der er ofte behov for en dosisøgning på 40 % og/eller mere tæt monitorering eller henvisning til diabetesambulatorium. Intensiveringen bør typisk være overgang fra basal insulin til basal-bolus eller blandingsinsulin 2 gange dagligt fremfor en simpel øgning i basalinsulin.

Øvrige lægemidler:

  • HIV behandling: Behandlingen af HIV med protease-hæmmere er ledsaget af udvikling af insulinresistens og høj incidens af diabetes.
  • Psykofarmaka: En række psykofarmaka kan medføre vægtstigning, udvikling af metabolisk syndrom og dermed øget risiko for diabetes. Langt det største problem gælder antipsykotika, især clozapin og olanzapin samt ældre 1. generations antipsykotika. Det er hensigtsmæssigt at vælge antipsykotika med en neutral metabolisk profil jf. nye rekommandationer hos patienter med type 2 diabetes. Tilsvarende anbefales glukosesænkende lægemidler, som ikke er ledsaget af vægtstigning til skizofrene patienter med diabetes.
  • Thiazid: Behandling med thiazid diuretika er ledsaget af en lille reduktion i insulinrespons, men det er ikke et problem i praksis.
  • Statiner: Behandling med statiner øger risikoen for diabetes svarende til 2 ekstra tilfælde per 1000 patientår, men samtidig forebygges 6,5 kardiovaskulære hændelser, så fordelene er væsentlig større end ulemperne.

tiltoppen


Referencer

Den samlede referencelisten kan findes i:

Ole Snorgaard[1], Jette Kolding Kristensen[2], Kirubakaran Balasubramaniam2, Leif Breum1, Morten Charles2, Kurt Højlund1, Gitte Krogh Madsen2, Jens Meldgaard Bruun1, Dorte Navntoft2, Jørgen Rungby1, Tina Schou Andersen1, Morten Sig Jensen2, Søren Tang Knudsen1 og Jette Videbæk Le2. Farmakologisk behandling af type 2 diabetes – mål og algoritmer – 2018.

https://vejledninger.dsam.dk/media/files/4/guidelines-2018-final.pdf

1: Dansk Endokrinologisk Selskab (DES), 2: Dansk Almen Medicinsk Selskab (DSAM) og Foreningen af Yngre Almen Medicinere (FYAM)

Supplerende referencer:

  1. Rosenstock J, Perkovic V, Johansen OE, Cooper ME, Kahn SE et al. Effect of linagliptin vs placebo on major cardiovascular events in adults with type 2 diabetes and high cardiovascular and renal risk. The CARMELINA randomized clinical trial. JAMA doi:10.1001/jama.2018.18269
  2. Davies MJ, D’Alessio DA, Fradkin J, Kernan WN, Mathieu C, Mingrone G, Rossing P, Tsapas A, Wexler DJ, Buse JB. Menagament of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2018. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care 2018. https://doi.org/10.2337/dci18-0033
  3. Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP, Mosenzon O, Kato ET et al. Dapagliflozin and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. New Engl J Med 2018. In press. Doi:10.1056/NEJMoa1812389
  4. Zelniker TA, Wiviott SD, Raz I, Im R, Goodrich EL et al. SGLT2 inhibitors for primary and secondary prevention of cardiovascular and renal outcomes in type 2 diabetes: a systematc review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials. The Lancet 2018. http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(18)32590-X