Tovholder: 
Karoline Schousboe
Oprettet: 2018
Næste revision: 2021

Øvrig arbejdsgruppe:
Esben Laugesen
Niklas Rossen
Sara Greve
Herborg Johannesen
Ebbe Eldrup
Eva Black
Tina Z. Belsing
Per Løgstrup Poulsen

Interessekonflikter:

Ingen

Hvad omfatter denne NBV:

Denne NBV omhandler de hyppigste årsager til sekundær hypertension. I de tilfælde, hvor årsagen er en endokrinologisk lidelse, der allerede er beskrevet i en selvstændig NBV, vil beskrivelse af denne årsag være angivet på tabelform. Der henvises til NBV for hver af disse sygdomme ved følgende links:

tiltoppen  


Hvad omfatter denne NBV ikke:

Definition og udredning af essentiel hypertension – her henvises til guidelines fra Dansk Hypertensionsselskab [1, 2]
Udredning af sekundær hypertension hos børn.

tiltoppen  


Diagnosekoder (ICD):

Sekundær hypertension DI15.9

Diagnosekoder for de underliggende årsager er angivet i tabel 1.

tiltoppen  


Definition:

Hypertension som følge af anden sygdom.

tiltoppen  


Forekomst:

Sekundær hypertension forekommer hos 5-10% af patienter med hypertension [3]. Forekomsten er markant hyppigere i subgruppen med resistent hypertension defineret som hypertension trods behandling med ≥3 antihypertensivae. Det er ikke praktisk muligt eller omkostningseffektivt at screene alle hypertensive patienter for sekundær hypertension. En oversigt over patientkarakteristika ved de mest almindelige årsager til sekundær hypertension ses i tabel 1. Prævalens i denne tabel er angivet for patienter med resistent hypertension.

Tabel 1. Årsager til sekundær hypertension med kliniske indikationer og diagnostiske screeningstests

Diagnose (ICD10)

Prævalens

Anamnese

Mulige kliniske fund

Laboratorie og screeningstests

Hyppige årsager

Obstruktiv søvnapnø (DG47.32)

>30%

Resistent hypertension

Snorken og bevidnet apnø episoder

Hyppige opvågninger

Morgenhovedpine

Træthed om dagen

Koncentrationsbesvær

Overvægt

Perifere ødemer

Døgnblodtryksmåling med non-dipping

Paroksystisk natlig atrieflimmer

Berlin Questionnaireeller

Epworth Sleepiness Scaley

Ved positiv test henvises til specialafdeling mhp. udredning med polysomnografi

Primær hyperaldosteronisme (PHA)(DE26.0)

6-23%

Resistent hypertension

Hypertension og spontan hypokaliæmi

Tidligt indsættende hypertension (<40 år)

Familieanamnese med tidligt indsættende hypertension eller cerebrovaskulær katastrofe i ung alder (< 40 år)

Familiær disposition til PHA

Uspecifikke symptomer (træthed, muskelsvækkelse, polyuri)

Hypertension og binyre incidentalom

Arrytmier ved hypokaliæmi

Væsketal

P-renin og P -aldosteron måling ved normokaliæmi

Link til NBV PHA

Renovaskulær hypertension (DI15.0)

2,5-20%

Resistent hypertension

Tidligt indsættende hypertension (<40 år)

Pludselig forværring af tidligere velbehandlet hypertension

Nyrefunktionstab med >30% kreatinin stigning efter indgift af ACE-I eller ARB .

Akutte hypertensive hjertesvigtsepisoder med recidiverende lungeødem.

Udbredt aterosklerose

Stetoskopisk mislyd over a. renalis / a. femoralis

Rutinemæssig screening før behandling med ACE-I eller ARB er ikke indiceret

Pt. skal kun udredes, hvis det vurderes, at fund af nyrearteriestenose får terapeutisk konsekvens

Der henvises til specialafdeling mhp. udredning med UL med doppler eller Captopril renografi

Ved abnorme fund foretages CT- eller MR-angiografi

Parenkymatøs nyresygdom (DII2.9A)

2-10%

Urinvejsinfektioner

Obstruktion

Hæmaturi

Skummende urin

Nykturi

NSAID, Dicillin etc.

Abdominal udfyldning ved polycystisk nyresygdom

Ødemer

Systemiske manifestationer

Blodprøver: kreatinin, karbamid, Hb, jerntal, calcium-ion, fosfat, vit-D, PTH, hydrogenkarbonat, PSA 

Urinstix mhp. blod og protein

Urin-albumin/kreatinin ratio

Urin mikroskopi (erytrocyt cylindre)

UL-scanning af nyrer og urinveje

Medicin eller alkohol  (DI15.8)

2-4%

Amfetamin derivater: Midler til narkolepsi og ADHD (methylphenidat, lixdesamfetamin eller desamfetamin)

Angiogenese hæmmere (herunder tyrosine kinase hæmmere og monoklonale antistoffer)

Antidepressiva  (SNRI) -Venlafaxin, duloxetin

Bupropion

Corticosteroider  

Ciclosporin

Efedrin og pseudoefedrin herunder naturlægemidler med efedrin indhold f.ex Ephedra og Yohimbe

Erythropoietin

Flucortison

Immuno suppressiva

NSAID og COX-2 hæmmere

Testosteron (herunder anabole steroider)

Østrogener¥

 

Urin drug screenings test

Afvente effekt af seponering af det mistænkte medikament

Sjældne årsager

Fæokromocytom / paragangliom (DE27.5)

<1%

Anfaldsvis hypertension

Ortostatisk hypotension

Hovedpine

Palpitationer

Svedtendens

Angst

Brystsmerter, kvalme, dyspnø, vægttab

Familiær disposition til Fæokromocytom

Hypertension og binyreincidentalom

 Café-au-lait pletter ved neurofibromatose

Ortostatisk hypotension

P-metanefriner

Link til NBV Fæokromocytom

Cushings syndrom (DE24.9)

<1%

Vægtøgning

Proksimal muskelsvaghed

Hyperglykæmi

Depression

Hypertension og binyreincidentalom

Plethora

Central fedme

Buffalo hump

Suggilationer

Røde striae

Overnight dexametason suppressionstest

D-urin for kortisol x 2

Link til NBV Cushings syndrom

Hypothyroidisme (DE03.9)

<1%

Træthed, øget søvnbehov

Kuldeintoleranse

Vægtøgning

Obstipation

Hukommelsesbesvær

Højt diastolisk blodtryk

Bradykardi

Hæshed

Langsomme dybe reflekser

Struma

TSH og T4

Link til NBV Hypotyreose

Hyperthyroidisme (DE05.9)

<1%

Indre uro, nervøsitet

Varmeintolerans

Søvnbesvær

Koncentrationsbesvær

Hjertebanken

Diaré

Vægttab

Højt systolisk blodtryk

Struma

TSH + T4 + T3

Link til NBV Hypertyreose

Coarctatio aortae (DQ25.1)

<1%

Tidligt indsættende hypertension (<40 år)

Hovedpine, svimmelhed

Kolde fødder

Cladicatio intermittens

Cerebral blødning (anuerismer)

Blodtryksforskel mellem højre arm og ekstremiteter

Svag eller manglende femoralpuls

Henvisning til kardiologer mhp. ekkokardiografi, MR/CT

Primær hyperparathyroidisme (DE21.0)

Sjældent

Diffuse symptomer

Osteoporose

Nyresten

 

P-calcium ion

PTH

Link til NBV primær hyperparatyroidisme

SAME / lakrids

Sjældent

Tidligt indsættende hypertension (<40 år)

Behandlingsresistent hypertension

Indtagelse af lakridsholdige produkter.

Familiær disposition til hypertension i tidlig alder og evt. hypokaliæmi

Arrytmier ved hypokaliæmi

Væsketal

Afvente effekt af ophør af indtagelse af lakridsholdige produkter

P-renin og P-aldosteron måling ved normokaliæmi

Link til NBV PHA

Døgnurin-steroidmetabolitter

Genetisk testning

Liddle’s syndrome

Sjældent

Tidligt indsættende hypertension (<40 år)

Familiær dispositon til tidligt indsættende hypertension

 

Væsketal

P-renin og P-aldosteron måling ved normokaliæmi

Link til NBV PHA

Genetisk testning

Akromegali

Sjældent

Akral vækst

Hyperhidrose

Led- og rygsmerter

Søvnapnø

Forgrovede ansigtstræk

Distema

Makroglossi

Væskeretention

P-IGF-I

Link til NBV akromegali

# https://www.sleepapnea.org/assets/files/pdf/berlin-questionnaire.pdf         

 yhttps://www.lungemedicin.dk/fagligt/skemaer/225-epworth-sleepiness-scale-sp%C3%B8rgeskema-dk-version-akut-sv%C3%A6r-astma-1/file.html

¥Østrogener:

  • P-piller
    • Tidligere studier har vist at anvendelse af ældre-generations p-piller med indhold af højere koncentration af østrogen end i dag er associeret med en lille men signifikant øgning af blodtrykket. Det resulterede i udvikling af hypertension hos 5% af brugerne.
    • Risikoen for udvikling af hypertension faldt hurtigt ved seponering, og tidligere p-pille brugere havde kun en lille forhøjet risiko for hypertension.
    • P-pille brugere havde en 2-3 gange større risiko for apoplexi end ikke brugere.
    • P-piller anbefales ikke til kvinder med ukontrolleret hypertension, men ellers må ordination baseres på afvejning af risici og fordele for den enkelte kvinde.
  • Hormone Replacement Therapy (HRT) har sandsynligvis ikke blodtryksøgende effekt.
  • Minipiller indeholder progesteron og påvirker ikke blodtrykket eller risikoen for kardiovaskulær sygdom.

tiltoppen


Indledning:

Sekundær hypertension overvejes ved:

  • yngre patienter (<40 år)
  • resistent hypertension defineret som hjemme- eller døgnblodtryk i dagtid ≥ 135/85 mmHg trods relevant behandling med mindst tre antihypertensive præparater (heraf ét diuretikum) i adækvat dosis
  • akut/nyopdaget svær hypertension (≥ 180/110 mmHg)
  • pludselig stigning i blodtryk hos ellers velreguleret patient
  • høj forekomst af hypertensionsmedieret målorganskade:
    • pulstryk (systolisk minus diastolisk blodtryk) ≥ 60 mmHg
    • e-GFR 30-60 ml/min/1,73m2
    • mikroalbuminuri
    • venstre ventrikel hypertrofi (EKG, ekko)
  • hypokaliæmi
  • anfaldsfænomener med hypertension (anfaldsvis/persisterende), hovedpine, palpitationer, svedtendens
  • uforklaret nedsat nyrefunktion/proteinuri/hæmaturi eller kreatininstigning > 30% under behandling med ACE-Inhibitor (ACE-I)/angiotensin II receptor-antagonist (ARB)
  • anamnestiske/kliniske tegn til obstruktiv søvnapnø

Inden udredning for sekundær hypertension iværksættes bør man:

  1. sikre korrekt diagnostik af hypertension i henhold til gældende retningslinjer [1, 2]
  2. udelukke non-compliance i forhold til antihypertensiv behandling ved opslag i FMK-online under receptudleveringer og eventuelt foretage blodtryksmåling efter observeret medicinindtag
  3. foretage systematisk gennemgang af produkter indeholdende lakridsrod (glycyrrhizinsyre) samt medicin, der kunne have blodtrykshævende virkning, herunder p-piller (se tabel 1)

Overvejelser i forbindelse med udredning:

  • Udredning skal kun igangsættes hvis man vurderer at det vil have mulig behandlingskonsekvens for den enkelte patient
  • Ved beslutning om udredning skal ud fra anamnese og kliniske fund (gerne vha. figur 1 og tabel 1) vurderes hvilke laboratorie- og screeningstests, der vil være relevante for den enkelte patient
  • Ved behov for måling af P-aldosteron og P-renin henvises til PHA-link med afsnit om interaktion med lægemidler, hvor eneste tilladte antihypertensive præparater α-receptor antagonister (Doxazosin) og non-dihydropyridiner (Verapamil, Diltiazem)

Figur 1. Flowcharts for udredning ved mistanke om sekundær hypertension baseret på blodprøvesvar (A), hvor ikke alle sekundære hypertensionsformer er nævnt, idet nogle udredningstiltag kræver symptomer (B).

dias1

dias2

Ætiologi:

Søvnapnø [4]

Søvnapnø defineres som en total obstruktion af de øvre luftveje i mere end 10 sekunder. Dette medfører intermitterende hypoxi, der inducerer en vedvarende aktivering af det sympatiske nervesystem. Dette kan føre til hypertension via øget cardiac output, perifer resistens og væskeretention.

Renovaskulær hypertension [5]

Aterosklerose er årsag til >90% af tilfælde af nyrearteriestenose. Den næsthyppigste årsag er fibromuskulær dysplasi (<10%), som er den hyppigste årsag hos yngre patienter. Signifikante stenoser i a. renalis medfører fald i filtrationstrykket i den afficerede nyre, hvilket stimulerer RAAS medførende natrium- og væskeretention samt vasokonstriktion.

Parenkymatøs nyresygdom

Hypertension ses især ved glomerulær påvirkning, men også ved interstitiel nyresygdom i varierende grad. Patogenesen er øget aktivitet af renin-angiotensin-aldosteron systemet (RAAS) medførende natrium- og væskeretention og vasokonstriktion.

Coarctatio aortae [6]

Malformation med stenose på overgangen mellem distale arcus aortae og proksimale aorta descendens, hyppigst distalt for afgangen af a. subclavia sinister. Ofte associeret med bikuspid aortaklap (85%), ventrikelseptumdefekt, mitralklapsygdom, cerebrale aneurysmer og Turners syndrom.

Syndrome of apparent mineralocorticoid excess (SAME) [7]

Aldosteron og kortisol bindes til mineralokortikoid receptorer med sammenlignelig affinitet. Kortisols aktivering af receptoren hæmmes normalt af 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 2 (11-beta-HSD2) enzymet, som konverterer kortisol til kortison. Nedsat funktion af 11-beta-HSD2 medfører, at kortisols mineralokortikoide effekter bliver klinisk betydende. Findes i nedarvet eller erhvervet form.

  • Nedarvet: Mutationer i 11-beta-HSD2 genet. Nedarves autosomalt recessivt. Mutationerne medfører varierende grader af nedsat funktion af 11-beta-HSD2 enzymet, som i nyren er lokaliseret intracellulært i tæt relation til mineralokortikoid receptoren.
  • Erhvervet: Lakridsindtag er en hyppig årsag til nedsat 11-beta-HSD2 aktivitet, da glycyrrhizinsyre i lakrids hæmmer enzymet.

Liddle’s Syndrom [8]

Monogent syndrom med autosomal dominant arvegang, hvor mutation i genet for subunits i den epiteliale natrium kanal (ENaC) medfører, at ENaCs ikke fjernes fra celleoverfladen i nyrernes samlerør. Det giver en øget forekomst af ENaC, som leder til øget reabsorption af natrium og i de fleste tilfælde øget kalium sekretion. Ændringerne medfører hypokaliæmi, ekspanderet plasma volumen og hypertension. 

tiltoppen


Udredning:

Der henvises til tabel 1 for udredning samt tabel 2 for overblik over P-kalium, P-renin og P-aldosteron niveauer ved forskellige sygdomskategorier.

Uddybende information om udredning af renovaskulær hypertension, parenkymatøs nyresygdom, SAME og Liddle’s syndrom ses nedenfor.

Renovaskulær hypertension

Patienterne bør ikke udredes med mindre de opfylder mindst ét af de i tabel 1 angivne anamnestiske oplysninger, og kun hvis det vurderes, at fund af nyrearteriestenose får terapeutisk konsekvens. Rutinemæssig screening før behandling med ACE-I eller ARB er ikke indiceret.

Idet vurdering af sværhedsgrad af stenoser ved CT- / MR-angiografi er behæftet med betydelig usikkerhed bør der ved (i samarbejde med) den regionale specialafdeling initialt udredes for nyrernes relative funktionsevne med funktionelle tests (Captopril renografi/doppler afhængigt af ekspertise). Ved videre billeddiagnostisk udredning er grænsekriteriet for potentiel signifikans anbefalet ved sværhedsgrad >80% ved visuel bedømmelse.

Parenkymatøs nyresygdom

Ved ikke erkendt nyresygdom udredes i henhold til tabel 1.

  1. Giver udredningen mistanke om akut nyreinsufficiens med hurtig forværring af hypertension, stigende P-kreatinin og mistanke til akut glomerulonefritis karakteriseret ved proteinuri, mikroskopisk hæmaturi (urin mikroskopi med erytrocyt cylindre tyder på glomerulonefritis) og ødemer skal patienten akut henvises til nefrologisk afdeling mhp. indikation for akut biokemisk screening for bl.a. autoimmunitet og planlægning af nyrebiopsi.
  2. Giver udredningen mistanke om kronisk manifest parenkymatøs nyresygdom (forhøjet P-kreatinin og/eller urin albumin/kreatinin ratio>300 mg/g), der ikke bedres ved antihypertensiv behandling afhænger den videre udredning af om patienten har diabetes
  • Patienter uden diabeteshenvises til udredning på nefrologisk specialafdeling.
  • Patienter med diabetes henvises til nefrologisk afdeling ved et af følgende punkter
    • pludselig stigning i P-kreatinin
    • pludselig forværring af proteinuri
    • mikroskopisk hæmaturi med erytrocytcylindre
    • hvis der ved type 1 diabetes ikke er retinopati
    • hvis der ved type 1 diabetes udvikles proteinuri inden for fem år efter diabetesdebut

Syndrome of apparent mineralocorticoid excess (SAME)

Lakridsindtag er hyppigt årsag til SAME via inhibition af 11-beta-HSD2 og patienten skal ophøre med alle former for produkter, der indeholder eller kan mistænkes at indeholde lakridsrod inkl. te, lakridspulver, chokolade, helseprodukter, naturmedicin, cola, tyggegummi m.m. [9-11] inden vurdering af indikation for måling af P-renin og P-aldosteron (link til NBV for PHA). Ved lavt P-renin og supprimeret P-aldosteron niveau foretages døgnurinopsamling til undersøgelse for urin-steroid metabolitter. Diagnosen SAME kan stilles på baggrund af en analyse af urinsteroid-metabolitterne 5-alfa-tetrahydrokortisol (allo-THF), 5-alfa-tetrahydrokortisol (THF) og tetrahydrokortison (THE) med bestemmelse af (THF+ alloTHF)/THE-ratio. Undersøgelsen laves kun på klinisk biokemisk afdeling, Glostrup Hospital. Diagnosen kan evt. bekræftes ved påvisning af 11-beta-HSD2 mutationer.

Liddle’s syndrom

Ved Liddle’s syndrom ses lavt P-renin og supprimeret P-aldosteron. Qua den autosomale arvegang af dette meget sjældne genetiske syndrom, skal der i udredningen lægges vægt på familieanamnese. Er denne ikke overbevisende, kan i diagnostisk øjemed afventes effekt af behandling med Amilorid, idet der vil være prompte klinisk respons ved Liddle’s syndrom. Diagnosen bekræftes med genetisk undersøgelse med sekventering af exon 13 på kromosom 16, hvor mutation i β- eller γ-delen i ENaC, SCNN1B eller SCNN1G påvises [8, 12].

Tabel 2. Mulige ændringer af P-kalium, P-renin og P-aldosteron for udvalgte sygdomme.

 

P-kalium

P-renin

P-aldosteron

Parenkymatøs nyresygdom

↑­

↑­­

↑­­

Renovaskulær hypertension

↑­­

↑­­

Primær hyperaldosteronisme

↑­­

SAME / lakrids

Liddle’s syndrom

tiltoppen


Behandling:

Søvnapnø [4]

I milde tilfælde kan livsstilændring, vægttab og/eller reduktion af alkoholindtag hjælpe på både søvnapnø og hypertension. Antihypertensiv behandling har ofte dårlig effekt ved søvnapnø. Moderat og svær søvnapnø behandles med CPAP, som reducerer både søvnapnø og blodtryk dag og nat.

Renovaskulær hypertension

  • Medicinsk antihypertensiv behandling +/- RAAS-blokade afhængigt af nyrefunktion
  • Perkutan Transluminal Renal Angioplastik (PTRA). Altid ved fibromuskulær dysplasi og effekten er størst hvis blodtryksændringen er indtrådt indenfor ½-1 år
  • Karkirurgisk revaskulariserende behandling (sjældent)  
  • Nefrektomi (sjældent).

Parenkymatøs nyresygdom

Nyresygdommen kan kræve anden behandling end antihypertensiva, f.eks. kan behandling med immunosuppressiva være kurativ ved en potentielt nyredestruktiv akut glomerulonefritis.

Ved hypertension og proteinuri bør valg af antihypertensiv behandling være blokering af RAAS med ACE-I, ARB, Spironolacton eller Amilorid hvis nyrefunktion tillader dette.

Coarctatio aortae

Intervention er indiceret hos voksne med non-invasiv blodtryksgradient > 20 mmHg (højre arm til underekstremiteter) med samtidig hypertension (> 140/90 mm Hg), patologisk blodtryksrespons ved arbejdstest, venstre ventrikel hypertrofi, betydende aortainsufficiens eller aneurisme af aorta ascendens eller aneurisme sv.t. operationsstedet. Intervention kan overvejes ved hypertension og anatomisk svær stenose (50% diameter i forhold til aorta på diafragmaniveau) bedømt ved CT/MR.

Syndrome of apparent mineralocorticoid excess (SAME)

Ved den erhvervede form skal patienten ophøre med indtagelse af lakridsprodukter. Ved den nedarvede form er førstevalgsbehandling mineralokortikoidreceptor blokade med Spironolacton. Ud fra bivirkningsprofil kan alternativt overvejes Amilorid (der skal søges om enkelttilskud og patienten skal være tilknyttet en afdeling med udleveringstilladelse) eller Eplerenon (klausuleret tilskud), især hos mænd. Ved behov for supplerende kaliumtilskud er det vigtigt at undgå mixtur Kaliumklorid, idet det er tilsat lakrids. Der skal opfordres til at patientens familiemedlemmer får målt blodtryk og P-kalium.

Liddle’s Syndrom

Hypertension ved Liddle’s syndrom responderer prompte på Amilorid, som blokerer ENaCs. Andre kaliumbesparende diuretika, som Spironolacton, er ineffektive idet øgningen af ENaC aktivitet ikke er medieret af aldosteron [7]. Der skal opfordres til, at patientens familiemedlemmer, der ikke allerede har diagnosen, får målt blodtryk og P-kalium.

tiltoppen


Referencer:

  1. Christensen KL, Hansen TW, Wiinberg N, Bang LE. Hypertensionsdiagnostik 2013 – opdatering fra dansk hypertensionsselskab. Dansk hypertensionsselskab 2013.
  2. Bech JN, Hansen KW, Bang LE, Oxlund CS, Olsen MH, Christensen KL. Hypertensio arterialis – behandlingsvejledning 2015. Dansk hypertensionsselskab 2015.
  3. Rimoldi SF, Scherrer U, Messerli FH. Secondary arterial hypertension: When, who, and how to screen? Eur Heart J. 2014;35(19):1245-1254.
  4. Parati G et al. Position paper on the management of patients with obstructive sleep apnea and hypertension: Joint recommendations by the European Society of Hypertension, by the European Respiratory Society and by the members of European COST (COoperation in Scientific and Technological research) ACTION B26 on Obstructive Sleep Apnea. J Hypertens. 2012 Apr;30(4):633-46.
  5. Safian RD, Textor SC. Renal-artery stenosis. N Engl J Med. 2001;344:431-442.
  6. http://www.ekkokardiografi.dk/kongenit/coarctatio-aortae.
  7. Funder JW. Apparent mineralocorticoid excess. J Steroid Biochem Mol Biol. 2017;165:151-153.
  8. Tapolyai M et al. High prevalence of Liddle syndrome phenotype among hypertensive US veterans in Northwest Louisiana. J Clin Hypertens. 2010 Nov;12(11):856-860.
  9. Penninkilampi R, Eslick EM and Eslick GD. The association between consistent licorice ingestion, hypertension and hypokalaemia: a systematic review and meta-analysis. J Human Hypertension. 2017;31, 699–707.
  10. Rohat AK, Fatih D, Serdar O, Ebru UA, Tuba CÖ. Excessive cola-based drink consumption as a criminal for hypokalemia and rhabdomyolysis. Marmara Medical Journal. 2016;29: 121-123.
  11. Main AM, Feldt-Rasmussen U. The hidden liquorice: Apparent mineralocorticoid excess caused by inadvertent exposure to liquorice extract. AACE CLINICAL CASE REPORTS Vol 1 No. 4 Autumn 2015.
  12. Zennaro MC et al. Inherited forms of mineralocorticoid hypertension. Best Pract Clin Endocrin Metab. 2015 Aug;29(4):633-645.

tiltoppen