Tovholder: 
Marianne Klose
Første version: Oktober 2017
Næste revision: Oktober 2020

Hvad omfatter denne NBV

Udredning og behandling af hypofyseinsufficiens

Hvad omfatter denne NBV ikke

Ektopisk aldosteron producerende tumorer DE26.8  

tiltoppen  

Diagnosekoder

DE230 Nedsat hormonsekretion fra hypofysen

DE230B Isoleret nedsat sekretion af hypofysehormon UNS

DE230G Sheehans syndrom

DE230G Simmonds syndrom

DE231 Hypopituitarisme forårsaget af lægemiddel

DZ908A Erhvervet mangel af hypofysen

DE230F Nekrose af hypofysen efter fødsel

DQ892G Medfødt misdannelse i hypofyse

DE893 Hypopituitarisme efter behandling

DE893A Hypopituitarisme efter strålebehandling

DE893B Hypopituitarisme efter operation

tiltoppen

Synonymer

Hypopituitarisme, hypopituitarismus, hypofysehormonmangel.

tiltoppen  

Definition

Hypofyseinsufficiens refererer til nedsat eller manglende hormonsekretion fra hypofysen. Panhypopituitarisme (=Simmonds syndrom) benyttes ved betydende generel nedsat hormonsekretion.

Hormonsekretionen kan således være nedsat eller totalt manglende, med affektion af en eller flere hypofysehormoner (LH, FSH, GH, ACTH, TSH, prolaktin, ADH) og termen benyttes således både ved nedsat sekretion af hormoner fra adeno- og/eller neurohypofysen. Hypofysen secernerer flere hormoner og peptider som eksempelvis melatonin og oxytocin, som for nærværende ikke har nogen klinisk relevans.

tiltoppen

Forekomst

Den årlige incidens af hypofyseinsufficiens er i et Spansk studie rapporteret til ca. 4 cases/100.000 med en prævalens på 46 cases/100.000, hvoraf ca. halvdelen havde væksthormon (GH) mangel (1). Dette er i overensstemmelse med et landsdækkende dansk studie der rapporterer en årlig incidens af GH mangel på 2 cases/100.000 (2). Incidensen er formentlig stigende på grund af stigende diagnostik af hypofyseadenomer (3, 4).

tiltoppen

Ætiologi

Hypofyseinsufficiens kan være kongenit eller erhvervet, og den primære læsion kan være lokaliseret til hypothalamus, hypofysestilk eller selve hypofysen.

Tabel 2. Årsager til hypofyseinsufficiens

Genetiske

Defekt af transskriptions faktorer

Dysplasia/aplasia

Hypothalamisk/-pituitær sygdom

Tumorer:

Hypofyse adenomer, secernerende eller non- secernerende

Kraniopharyngiomer, meningiomer, germinomer, cyster, gliomer, hamartomer, metastaser

Infiltrative/Inflammatoriske sygdomme

Lymphocytic hypophysitis, sarcoidose,amyloidose histiocytosis X, granulomatous hypophysitis

Infektioner:

Tuberkulose, svampel, toxoplasmosis, pneumocystis carinii, meningitis/encephalitis

Vaskulær:

Pituitær apoplexi, Sheehan’s syndrome, subarachnoidal blødning

Iatrogen

Hypothalamisk-pituitar skade påført ved operation/strålebehandling

Medicinsk induceret, ex. immun chekpoint inhibitorer, somatostatin analoger, monoclonal antibody therapi, interferon

Andre

Primær empty sella, hovedtraumer

Kongenit

Kongenit hypofyseinsufficiens kan opstå i relation til fødselskomplikationer, eller som led i udviklings defekt (hypoplasi) af hypofyse/hypothalamus til tider i konteksten af specifikke genetiske abnormiteter (ex. POU1F1, PROP1, LHX3, LHX4, HESX1 mutationer). Kongenit hypofyseinsufficiens er både beskrevet som isoleret fænomen, og som led i syndrom sygdom med ekstra-hypofysære abnormiteter (Kallmann syndrom, Bardet-Biedl syndrom og Prader-Willi syndrom)(5).

Tumorer

Tumorer i sella regionen er hyppigste årsag til hypofyseinsufficiens. Oftest er der tale om benigne ikke secernerende makroadenomer. Hypofyseinsufficiens kan endvidere forårsages af diverse sellære og parasellære tumorer, herunder kraniopharyngeomer, meningeomer, germinomer, lymfomer og metastaser (oftest fra lunger eller mammae)(6). 

Inflammatorisk/ Infiltrativ

Hypofysitis er en sjælden årsag til hypofyseinsufficiens (7) som dog ses med stigende hyppighed i takt med at behandling med immun check-point inhibitorer øges.

Fælles for immun chekpoint inhibitorerne er en øget aktivitet i immunsystemet, og dermed en øget risiko for autoimmune manifestationer inkl. hypofysitis (8). Særligt for denne form for hypofysitis ses primært involvering af adenohypofysen og mens ACTH deficiens synes at være varig, ses oftest en normalisering af den øvrige hypofysefunktion over tid (9).

Hypofysitis kan underinddeles i:

  • Lymfocytisk hypofysitis (=autoimmune hypofysitis). Den hyppigste form for hypofysitis. Histologisk ses lymfocyt infiltration i hypofysen.
  • IgG4 hypofysitis (=plasmocytisk hypofysitis), med infiltration af plasmaceller. Oftest ses også infiltrationer i andre organer f.eks. pankreas.
  • Xanthomatøs hypofysitis, med infiltration af histiocytter
  • Granulomatøs hypofysitis, histologisk karakteriseret ved infiltration af histiocytter samt giantceller kan være forbundet med systemisk granulomatøs sygdom som ANCA positiv granulomatose (Wegner) samt tuberkulose. Er også beskrevet i relation til behandling med interferon alfa for hepatitis.

Hæmokromatose: jernaflejringer i hypofysen (samt andre organer) oftest afficerende LH/FSH aksen (10).

Wegener’s Granulomatose: udbredelse af den granulomatøse inflammatoriske læsion fra bihulerne eller orbita. Forekommer år efter den primære diagnose (11).

Sarkoidose: infiltration af hypothalamus, hypofysestilk og/eller hypofyse som led i neurosarkoidose (12).

Infektiøs

Infektion i hypofysen eller i hypofysestilken er sjældent forekommende. Infektion kan skyldes bakterier, virus, svampe og parasitter, og opstår ved hæmatogen spredning hos immunkompromitterede patienter, ved udbredelse fra nærliggende anatomiske lokationer (meningitis, encephalitis, sinuitis), eller ved iatrogen introduktion i forbindelse med hypofysekirurgi.

Vaskulær

Hyppigste vaskulære årsager til hypofyseinsufficiens er pituitær apopleksi og Sheehan’s syndrom. Pituitær apopleksi opstår i et hypofysemakroadenom. Præcipiterende faktorer er hastig adenom vækst, graviditet, stråleterapi, østrogenbehandling, samt behandling med dopamin agonister (prolaktinomer) eller antikoagulantia.
Den hyppigste årsag til hypofyseinsufficiens hos kvinder i udviklingslande er Sheehan’s syndrom, der skyldes nekrose af hypofysevæv forårsaget af blodtryksfald i relation til større blødning under eller efter en fødsel.

Iatrogen

Kirurgi i hypofyse/hypothalamus området oftest som led i behandling af hypofyseadenom med massepåvirkning eller hypersekretion. Kirurgi kan både føre til bedring af hypofyseinsufficiens, hvis forårsaget af massepåvirkning, samt forværring hvis det normale hormonproducerende væv læderes.

Stråleterapi givet som led i behandling for hoved og hals tumorer, hypofyse og hypothalamus tumorer, hjerne tumorer, og profylaktisk helkropsbestråling medfører en øget risiko for udvikling af hypofyseinsufficiens. Risikoen for udvikling af insufficiens er afhængig af tid, alder og stråle dosis. Der er tale om en progressiv irreversibel tilstand, hvor akseudfald kan ses mange år (> 10 år) efter endt stråleterapi(13).

Medikamentel induceret hypofyseinsufficiens kan ses i relation til behandling med opioider(14), glucocorticoider(4), steroider, samt dopamin og somatostatin analoger. Dertil immun chekpoint inhibitorer (CTLA-4, PD-1 samt PD-L1 hæmmere), der alle er vist at kunne medføre autoimmun hypofysitis.

Øvrige

Traumer: Prævalensen af kronisk posttraumatisk hypofyseinsufficiens er omdiskuteret, og er rapporteret blandt 1-50% af hovedtraume patienter afhængigt af studie set-up. Insufficiens må således overvejes i den rette kliniske kontekst(15).

Empty sella: Er karakteriseret ved en subarachnoidal herniering ind i sella, med afledt affladning af hypofysen. Man skelner mellem primær empty sella (oftest ukendt årsag), og sekundær empty sella der ses efter ex. pituitær apoplexi, hypofysitis, og kirurgisk og medicinsk behandling af hypofysetumorer. Hypofyseinsufficiens er ikke obligat ved fund af empty sella på MR skanning(16).

tiltoppen

Symptomer og kliniske fund

Symptomer og kliniske fund ved hypofyseinsufficiens vil afhænge af hvilke hormoner og i hvilken grad de enkelte hormoner bortfalder, af hvor lang tid tilstanden har pågået, samt af den til grundlæggende årsag. Symptomer og kliniske manifestationer relaterede til de enkelte hormonmangler fremgår af Tabel 1.

Tabel 1. Symptomer og kliniske fund relaterede til akseudfald.

Hormon

Målorgan/målorgan hormon

Symptomer og kliniske fund

GH

Lever/IGF-1/ direkte effekter af GH i muskulatur og fedtvæv

Træthed, nedsat muskelkraft, depression, nedsat muskelmasse, øget fedtmasse, hyperlipidemi, øget insulin resistens, hjerteinsufficiens, osteoporose, nedsat perifer omdannelse af T4 til T3, væksthæmning*

FSH/LH

Testikler/ Testosteron Ovarier/ Østrogen

Amenoré/ oligomenoré, nedsat libido, infertilitet, erektil dysfunktion, forsinket pubertet, nedsat kønsbehåring, depression, osteoporose

TSH

Gl. thyroidea/ Thyroxin

Træthed, nedsat muskelkraft, muskelsmerter, tør hud, hårtab, kuldeintolerance, vægtstigning, depression, nedsat søvnkvalitet, nedsat kognitiv funktion, bradykardi, hyperlipidemi, insulin resistens, åndenød, hjerteinsufficiens, amenoré/oligomenoré, obstipation

ACTH

Binyrer/ Kortisol

Træthed, vægttab, nedsat muskelkraft, hypotension, hypoglykæmi, åndenød, kvalme, opkast, diarre

Prolaktin

Brystkirtler/ -

Manglende/nedsat laktation (efter fødsel)

ADH

Nyrer/ -

Polyuri, nykturi, tørst

*ved GH mangel opstået i barnealderen. Ref: Fleseriu M et al.(17)

Symptomer relaterede til udløsende årsag

Hypofysetumorer

Hypofysetumorer vil afhængig af den anatomiske lokalisation kunne medføre symptomer relaterede til masseeffekt. Ved tryk på hypofysestilken ses grundet kompromitteret adgang af hypothalamiske hormoner initialt hyperprolaktinæmi (grundet nedsat dopamin sekretion), og siden udfald af de øvrige hypofysehormoner. Ved masse effekt ses ofte bortfald af hormoner i følgende rækkefølge: GH → FSH/LH → TSH → ACTH → Prolaktin, omend rækkefølgen ikke er obligatorisk. Ved suprasellær vækst med påvirkning af chiasma opticum ses varierende grader af synsfeltsudfald. Ved parasellær vækst med tumorudbredning til sinus cavernosus ses kranienerveparese af III, IV og VI. Ved infrasellær vækst ses yderst sjældent rhinoliquorrea. Diagnosen rhinoliquorrea sandsynliggøres ved påvisning af sukker (ex. med u-stix) idet CSF indeholder glukose i modsætning til tåre- eller næse flåd.

Hypofysitis

Hovedpine og synspåvirkning er hyppigt forekomne. Ved de klassiske former for hypofysitis ses ofte ledsagende diabetes insipidus, mens dette sjældent ses ved hypofysitis forårsagt af immun check-point hæmmere.

Pituitær apoplexi

Pituitær apoplexi manifesterer sig med varierende grader af pludseligt indsættende hovedpine (på engelsk: Thunder Clap Headache), kvalme, opkastninger, ofthalmoplegi, og ændret bevidsthedsniveau. Den kliniske præsentation varierer fra få symptomer, til akut kritisk billede med addisons krise, koma og pludselig død.

tiltoppen

Udredning

Diagnostik generelt:

Det er afgørende, at biokemisk udredning for hypofyseinsufficiens begrænses til en relevant klinisk kontekst. Testning (med undtagelse af binyreaksen) bør ikke udføres på personer, der er påvirket af akut sygdom, og diagnostik bør som hovedregel baseres på minimum to tests. Det må tilstræbes, at der anvendes assay-specifikke normalområder.

Følgende forhold bør føre til biokemisk udredning for hypofyseinsufficiens (13, 17-19):

  1. MR skanning med strukturelle forandringer svarende til hypofysen (f.eks. adenom, kraniopharyngeom, Ratckes cleft cyste, empty sella, kongenitte malformationer, pituitær apopleksi, infiltrative læsioner)
  2. Symptomer eller fund tydende på hypofyseinsufficiens
  3. Bitemporal hemianopsi
  4. Opfølgning efter kirurgisk behandling af hypofyse/hypothalamus tumor (typisk 3-6 mdr. postoperativt)
  5. Opfølgning efter stråleterapi involverende hypofyselejet
  6. Behandling for hypofyseinsufficiens i barnealderen
  7. Medicinsk onkologisk behandling der kan påvirke hypofysefunktionen inkl. behandling med immun-checkpoint hæmmere

Det er omdiskuteret om patienter udsat for hovedtraumer skal testes for hypofyseinsufficiens. Baseret på danske undersøgelser synes risikoen at være lav, og biokemisk udredning bør udføres efter konkret vurdering og ikke rutinemæssigt (15). Der er ligeledes ikke konsensus om, hvorvidt udredning for hypofyseinsufficiens af patienter med tilfældigt opdagede små (få mm) hypofyse mikroadenomer, kan undlades(20, 21). 

Supplerende undersøgelser:

Ved nyopdaget hypofyseinsufficiens kan der afhængig af forudgående symptomer/undersøgelser være behov for supplerende MR og neuroopthalmologisk undersøgelse (se i øvrigt opfølgning).

Indledende biokemiske undersøgelser ved mistanke om hypofyseinsufficiens:

  • Østradiol/testosteron, LH, FSH
  • TSH, fT4
  • Prolaktin
  • IGF-I
  • Synacthen test
  • Hgb, albumin, kreatinin, elektrolytter

Se nedenfor vedrørende tolkning og forholdsregler

Sekundær hypogonadisme (=hypogonadotrop hypogonadisme)

Diagnostik af hypogonadotrop hypogonadisme hos både mænd og kvinder baserer sig på samtidig måling af gonadotropiner (FSH og LH) og kønshormoner. Lave niveauer af kønshormoner uden kompensatorisk stigning i gonadotropinniveauerne taler for hypofysært betinget hypogonadisme. Et generelt referenceinterval for hhv. testosteron og østradiol samt FSH og LH kan ikke angives, da disse er afhængige af analysemetoderne og for kvinders vedkommende menstruationscyklus. Ved tegn på hypogonadotrop hypogonadisme skal serum prolaktin altid måles. 

Mandlig hypogonadotrop hypogonadisme:

Diagnosen hypogonadotrop hypogonadisme kan ikke stilles ud fra s-testosteron alene, idet størstedelen af testosteron i serum er bundet til SHBG og til albumin. Ud fra total-testosteron og SHBG niveau bør det frie testosteronniveau beregnes(22). Dette er ikke mindst vigtigt hos hypofysepatienter hvor insufficiens eller hypersekretion af andre hormoner kan have betydelig indvirkning på SHBG og sekundært hertil på total testosteron (Tabel 2). Måling af hæmoglobin/hæmatokritniveau kan inddrages i diagnosen idet mænd med testosteronmangel ofte har lavt-normalt eller let nedsatte værdier.

Tabel 2. Hormonelle tilstande associeret med ændringer i SHBG

Stimulation af SHBG

Nedsat sekretion af SHBG

Væksthormon mangel

Akromegali

Hyperthyreose

Hypothyreoidisme

Mandlig hypogonadisme

Kvindelig hypogonadisme

 

Cushings syndrom

Brugen af stimulationstest (GnRH-test og klomifentest) til diagnostik af hypogonadotrop hypogonadisme er omdiskuteret(18) og anvendes ikke hyppigt i DK. Testenes anvendelighed er bl.a. begrænset af dårligt definerede normalområder (link NBV:Mandlig hypogonadisme).

Kvindelig hypogonadotrop hypogonadisme:

Regelmæssig menstruation indikerer normal gonadotropin sekretion fra hypofysen og udelukker dermed diagnosen hypogonadisme. Hos kvinder med uregelmæssig/udebleven menstruation og hos postmenopausale kvinder vil lavt serum østradiol og samtidigt lave niveauer af FSH og LH understøtte diagnosen hypogonadotrop hypogonadisme(18). Hos post-menopausale kvinder har manglende gonadotropin sekretion ingen behandlingsmæssige konsekvenser, men indikerer hypofyseinsufficiens.

Sekundær thyroideainsufficiens (=sekundær hypothyreose):

Diagnosen sekundær hypothyreose baseres på en kombination af lavt til lavt normalt frit T4 estimat og uforholdsmæssigt lavt serum TSH. Isoleret fund af lavt frit eller total T3 koncentrationer er ikke indikativt for sekundær hypothyreose, men snarere non–thyroidal sygdom. Som tommelfingerregel kan anvendes et bekræftet fald i frit T4 estimat på 30% som indikation for udvikling af sekundær hypothyreose hos patienter med hypothalamus-hypofysepatologi eller efter hypofyseoperation.

Ved sekundær hypothyreose er serum-TSH ofte inden for normalområdet og kan endda være let forhøjet. Årsagen er fejlglykosylering af det defekte TSH molekyle, der kan resultere i bioinaktive, men immunoreaktive TSH-molekyler (23). TRH test bidrager generelt ikke til diagnosen, selvom nogle anvender den til diagnosticering af hypothalamisk TRH-mangel.

En vigtig differentialdiagnose er lavt T3 syndrom (non-thyroidal illness) ved akut eller kronisk sygdom. Tilstande med biokemiske fund, som kan lede til fejldiagnose af sekundær hypothyreose er angivet i Tabel 3. 

Tabel 3. Tilstande med biokemiske fund, som kan lede til fejldiagnose af sekundær hypothyreose.

Non-thyroidal sygdom

L-T4 seponerings syndrom

Normalisering efter thyrotoksikose

Tekniske assay problemer, interferens, eller TBG defekt (ved T4 måling)

Medikamenter, som hæmmer TSH sekretionen (glucocorticoider, dopamin, kokain, anti-psykotiske medikamenter, RXR ligander)

Allan-Herndon-Dudley syndrom (MCT8 mutationer)

THRA mutationer (RTHa)

TBG: Thyroidea hormon bindende globulin; RXR: retinoid X receptor; THRA: thyroidea hormon receptor alpha; RTHa:tyroidea hormon resistens.

Sekundær binyrebarkinsufficiens:

(For uddybende beskrivelse - se Link til NBV binyrebarkinsufficiens)

Evidensen for anvendelse af basal kortisol målinger er lav, og basalmålinger kan således kun anvendes ved måling af enten meget lave eller meget høje morgen plasma koncentrationer. Diagnosen skal derfor oftest stilles ved en stimulationstest, hvor Insulin tolerance test (ITT) eller Synacthen testen er de tests der anvendes i Danmark. Det skal anføres at flere laboratorier de seneste år har skiftet til mere specifikke assays der kalibreres mod massespektometri. Ved anvendelse af disse assays synes den hidtil anvendte grænseværdi at skulle sænkes fra hidtil 500-550 nmol/L til 350-400 nmol/L (24, 25)

Basal kortisol målinger:

  • Morgen P-kortisol < 100 nmol/l tyder på binyrebarkinsufficiens, mens et tilfældigt målt P-kortisol på > 500 nmol/l som udgangspunkt er forenelig med normal binyrebarkfunktion.

Insulin tolerance testen (ITT, se ITT under GH mangel afsnittet for uddybende beskrivelse)

  • ITT anses for at være guld standarden. Ved testen udnyttes, at en sænkning af blodsukkeret resulterer i et kraftigt stressrespons med stigning i både ACTH/kortisol. ITT kan være hensigtsmæssigt at anvende såfremt man samtidig ønsker at undersøge for GH mangel, samt inden for de første 1-3 mdr. efter hypofysekirurgi eller debut af anden mulig årsag til sekundær binyrebarkinsufficiens, hvor et normalt respons ved en Synacthen®- testen ikke udelukker insufficiens.

Synacthen Stimulations-test

  • Ved testen anvendes syntetisk ACTH til at vurdere binyrernes evne til at secernere kortisol, og giver således en indirekte vurdering af den integrerede hypothalamus-hypofyse-binyrebark funktion. Undersøgelsen kan være falsk negativ initialt (< 3 mdr) efter debut af sekundær binyrebarkinsufficiens. Dette skyldes gradvis adrenokortikal atrofi sekundært til manglende ACTH stimulation.

Forberedelse:

  • Hydrokortison skal være pauseret mindst 12 timer før testen, prednisolon helst ca. 48 timer før, anden steroidbehandling afhængig af præparatets halveringstid og krydsreaktivitet i anvendte kortisol assay.
  • Østrogenholdige præparater skal være pauseret 2-3 måneder før testen. Udføres testen uden forudgående østrogenpause er kun insufficient test respons sikkert diagnostisk.

Væksthormon mangel:

Ved klinisk mistanke om væksthormon (GH) mangel, oplagt hypofyse patologi, og behandlingsintention udføres i Danmark en af tre stimulationstests: ITT, Arginin+GHRH eller Pyridostigmin+GHRH. En enkelt GH måling har derimod sjældent diagnostisk værdi.

  • Nedsat IGF-I (< alders korrigeret mean) kan underbygge mistanken om GH mangel, men et normal IGF-I niveau udelukker ikke diagnosen.
  • GH stimulationstest kan evt. udelades ved dokumenteret hypofysehormon mangel på ≥ 3 andre hypofyseakser (+ lav/lav-normal IGF-I).

Unge voksne der har modtaget GH substitutionsbehandling i børnealder bør som udgangspunkt få verificeret diagnosen GH mangel som voksne, særligt i tilfælde af idiopatisk GH mangel.

  • kan undlades ved udløsende årsag i form af strukturel læsion eller irreversibel skade af hypothalamus/hypofyseområdet eller kendt genetik udløsende årsag.

Generelle forhold ved GH stimulationsundersøgelserne:

  • Før udredning af GH mangel bør øvrige hypofyseakse være sufficient substituerede.
  • GH substitutionsbehandling pauseres 2 uger før stimulationstesten.
  • Stimulationsundersøgelse bør ideelt set udføres under indlæggelse i fastende tilstand uden forudgående fysisk aktivitet eller badning.
  • Patienten kan som udgangspunkt tage vanlig medicin, herunder hydrokortison såfremt hypothalamus-hypofyse-binyrebark funktionen ikke ønskes undersøgt

Insulin Tolerance Test (ITT):

Ved ITT påføres patienten insulin induceret hypoglykæmi, hvilket resulterer i et kraftigt integreret stressrespons med stigning i både GH og ATCH/kortisol. Koncentrationen af GH når et maksimalt niveau 30-60 minutter efter opnået hypoglykæmi.

Insulin dosering:

  • Sædvanligvis gives 0.10-0.15 IE hurtigvirkende Insulin/kg i.v.
  • Generelt øges insulin dosis hos patienter med formodet eller kendt insulin resistens. Insulin dosis kan reduceres hos patienter med kendt binyreinsufficiens, ved BS < 4.0 mmol/l forud for undersøgelsen eller ved lavt BMI (<20 kg/m2).
  • Der tilstræbes blod glukose værdier < 2,2 mmol/l, med samtidig udvikling af varierende grader af hypoglykæmiske symptomer: sultfølelse, sveden, rysten, hjertebanken, indre uro, irritabilitet. Plasma glukose når som regel minimum 25-30 minutter efter insulin indgift.
  • Såfremt blodglukose falder til under 1,5 mmol/l eller patienten udvikler sværere hypoglykæmiske symptomer (svær at vække, ukontaktbar, eller andre alarmerende symptomer), gives i.v. glukose, evt. suppleret med glucagon (GlucaGen 1 mg i.m.).
  • Hvis der ikke er tegn på hypoglykæmi efter 30 min., og blodsukket er >2,2 mmol/l, gentages insulin stimulation med samme eller reduceret dosis.

Kontraindikationer:

Absolutte:

  • Iskæmisk hjertesygdom, arytmi, epilepsi, graviditet

Relative:

  • Abnormt EKG uden kliniske symptomer.
  • Høj alder

Tolkning:

  • GH > 5 ug/l: normalt respons hos raske personer.
  • GH < 3 ug/l: foreneligt med svær behandlingskrævende GHD
  • GH 3-5 ug/l: grænseområde og resultatet skal fortolkes i lyset af patientens ko-morbiditet, vægt og alder.

Pyridostigmin-GHRH-test:

Pyridostigmin hæmmer sekretionen af somatostatin og gives en time forud for indgift af GHRH. Ved testen opnås en kraftig stimulation af hypofysens GH sekretion. Koncentrationen af GH når et maksimalt niveau efter 30-60 minutter.

  • Pyridostigmin (Mestinon®) 120 mg (2 tbl á 60 mg)
  • GHRH (somatorelin, Somatrel®, 1 µg/kg maksimalt 100 µg) gives som iv. bolus over 30 sekunder)

Kontraindikationer:

  • Absolutte: ingen
  • Relative: Pyridostigmin (Mestinon®) til patienter med astma, epilepsi, hypotension, hjerteinsufficiens (bradycardi) og mekanisk tarmpassagehindring eller ureterpassagehindring.

Bivirkninger:

  • GHRH: 50% oplever let utilpashed med flushing og ændring af smags- og lugtesans, der optræder inden for de første minutter og svinder igen efter yderligere et par minutter.
  • Pyridostigmin: 10% oplever muskeltrækninger og forbigående (timers varende) mave-tarmbesvær med halsbrand, kvalme, mavesmerter og meteorisme.

Tolkning:

  • Se Arginin-GHRH testen

Arginin-GHRH-test:

Arginin medfører en hypothalamisk betinget hæmmet somatostatin frigørelse og i kombination med GHRH opnås en kraftig stimulation af hypofysens GH sekretion, der når et maksimum efter 30-60 minutter.

  • GHRH i.v. 1 µg/kg legemsvægt gives i.v. over 30 sekunder til tid 0
  • Arginin 0.5 g/kg (maksimalt 30g ) opløst i 300 ml sterilt vand infunderes over 30 min

Kontraindikationer:

  • Absolutte: Nyligt myokardieinfarkt
  • Relative: ingen

Bivirkninger:

  • GHRH: se PD-GHRH testen
  • Arginin: Kvalme, sjældent opkastning, asymptomatisk BT fald.

Tolkning PD-GHRH og arg-GHRH:

Såvel arg-GHRH som PD-GHRH testen er meget følsom overfor overvægt, hvorfor der skal anvendes BMI korrigerede grænseværdier.

BMI afhængige grænseværdier:

  • 12 (11.5) ug/l ved BMI < 25 kg/m2,
  • 8 (8.0) ug/l ved BMI 25–30 kg/m2
  • 4 (4.2) ug/l ved BMI > 30 kg/m2

 Faldgruber:

  • GHRH stimulerer hypofysen direkte, hvorfor et falsk normalt GH respons kan ses ved hypothalamisk ætiologi til GH mangel.

ADH mangel = central diabetes insipidus:

ADH mangel er en af flere årsager til diabetes insipidus (DI). Der skelnes mellem 1) central DI (nedsat produktion og sekretion af ADH), 2) nefrogen DI (ADH insensitivitet), og 3) gestationel DI (placental enzymatisk nedbrydning af ADH). Den hyppigste differential diagnose til DI er primær polydipsi (øget væskeindtag).

Ved oplagte symptomer i en relevant klinisk kontekst af eksempelvis tilstedeværelse af en tumor i hypofysestilken (kraniofaryngeom) eller nylig hypofysekirurgi, er der som regel ikke behov for yderligere undersøgelser. I tvivlstilfælde foretages:

  • Kvantitering af polyuri ved opsamling af døgnurin med samtidig måling af serum og urin osmolalitet.
  • Diabetes insipidus er sandsynlig ved polyuri (> 50 ml/kg/døgn; sv.t. > 3,5 L/døgn v. 70 kg), med høj serum osmolaritet (> 295 mOsm/L) og samtidig lav urin osmolaritet < 300 mOsm/L.
  • Binyrebarkinsufficiens kan maskere en partiel diabetes insipidus, som således kan demaskeres efter påbegyndt substitution med hydrokortison.

Der vil kun sjældent være indikation for en regelret tørsteprøve, og et terapeutisk forsøg med desmopressin vil oftest være mere relevant og informativt.

tiltoppen

Behandling

Substitution af sekundær binyrebarkinsufficiens (link til NBV om primær og sekundær binyrebark insufficiens)

Til substitutionsbehandling af central binyrebarkinsufficiens anvendes sædvanligvis hydrokortison, oftest med dosering 1-3 gange dagligt, afhængigt af individuelt behov og præparatvalg. Døgndosis kan variere med alder, vægt og restfunktion og afhænger desuden af køn, idet dosis som hovedregel er lavere hos kvinder end hos mænd, afspejlende normalfysiologiske kønsforskelle i kortisolsyntesen.

Ved dosering med tablet hydrokortison fordelt på flere daglige doser tilstræbes en fordeling, som modsvarer den normale døgnvariation. Eksempelvis som 2/3 af døgndosis om morgenen plus 1/3 klokken 17, eller ½ af døgndosis om morgenen plus ¼ klokken 13 og ¼ klokken 17, idet eksakte doser og tidspunkter bør tilpasses den enkelte patient. Hos udvalgte patienter, hvor tilfredsstillende behandlingseffekt og subjektivt velbefindende ikke kan opnås ved en sådan konventionel tilgang, kan forsøges behandling med 2-faset (hurtig + langsom frigivelse) hydrokortisonpræparat (Plenadren®).

Døgndosis af hydrokortison ved substitutionsbehandling af central binyrebarkinsufficiens vil hos kvinder ofte være af størrelsesorden 5 -15 (20) mg/d, mens døgndosis hos mænd ofte vil være af størrelsesorden 10-30 (40) mg/d. Lavest tilstrækkelige vedligeholdelsesdosis bør tilstræbes. Der monitoreres efter patientens symptomer og tegn på såvel over- som underdosering, herunder væsketal, vægt og BT. Måling af P-kortisol eller ACTH har ingen plads i den kontrol af patienter med sekundær binyrebarkinsufficiens.

Som ved primær binyrebarkinsufficiens (Addisons sygdom) skal patienten instrueres i passende dosisøgning (2-4-dobling) ved febersygdom eller anden fysisk eller mental belastning (tilskadekomst, sportsudøvelse, større tandbehandlinger o.l.) og bør bære ”steroidkort” eller tilsvarende på sig, identificerende vedkommende som værende i fast behandling med binyrebarkhormon med deraf følgende behov for parenteral hydrokortisonbehandling ved alvorlig akut sygdom, chirurgia major mv., samt i tilfælde, hvor patienten på grund af kvalme og opkastning ikke kan indtage peroral medicin. Instruktion af patientens pårørende om disse forhold er også vigtigt. Link til NBV om primær og sekundær binyrebark insufficiens.

Forsigtighed:

Ved samtidig insufficiens af flere hypofyseakser iværksættes substitution af hypofysebinyreaksen som det første. Ved samtidig central thyroideainsufficiens bør sufficient hydrokortisonbehandling etableres før T4-substitutionsbehandling påbegyndes, idet T4-substitution vil øge det metaboliske krav, med deraf følgende risiko for akut forværring af en ubehandlet binyrebarkinsufficiens.

 

Substitution af sekundær gonadeinsufficiens

Mænd:

Link NBV:Mandlig hypogonadisme

Kvinder:

Østrogensubstitution

Østrogenbehandling indtil menopause (ca. 50 år) beskytter mod kardiovaskulær sygdom og mindsker frakturrisiko. Bedrer menopause symptomer.

Østrogenbehandling til kvinder i 40-49 års alderen giver ikke øget risiko for c. mammae.

Der skelnes mellem:

Behandling af kvinder med bevaret uterus

  • Østrogen/gestagen kombinationsbehandling anbefales for at undgå endometrie hyperplasi. Behandlingen virker ikke med sikkerhed som prævention.
    • Sekventielle kombinationspræparater (flerfasepræparater, f.eks. Trisekvens).
    • Østrogenbehandling (tablet eller plaster – se nedenfor) kombineret med cyklisk gestagen (Provera 5 mgl dgl i 10-12 dage hver måned eller 12-14 dage hver anden måned) eller gestagenspiral

Behandling af kvinder uden uterus

  • Monoterapi med østrogen kan anvendes
    • Naturligt østrogen (F.eks Estradiol 2-4 mg dagligt).
    • Estradiol depotplastre (f.eks. Vivelle Dot).

Kontraindikationer:

  • Pt med østrogenfølsomme cancer-typer bør ikke tilbydes østrogensubstiution .

Forsigtighed:

  • Venøs tromboembolisk sygdom 

Påvirkning af anden substitutionsbehandling:

  • Østrogen-behandling øger niveauet af cortisolbindende globulin og dermed den totale serum kortisol koncentration. Dette må haves in mente ved vurdering af hypothalamus-hypofyse-binyre funktionen hos kvinder i østrogenbehandling.
  • Østrogen-behandling øger leverens produktion af thyroideabindende globulin. Derfor vil hypothyroide patienter i østrogenbehandling ofte have behov for en lidt højere dosering af T4.
  • Peroral østrogen-behandling giver faldende IGF-1-niveauer, hvilket hos pt i substitutionsbehandling med væksthormon, medfører behov for højere dosis ved væksthormon. Dette er ikke tilfældet ved brug af transdermalt østrogen.

Opfølgning:

  • Klinisk kontrol
  • Evt DXA-skanning efter 1-2 års behandling ved indledende osteoporose.

Fertilitet:

  • Kønshormonbehandling hæmmer ovariefunktionen. Fertilitet hos kvinder med hypogonadotrop hypogonadisme, herunder hypofyseinsufficiens uanset ætiologi, kan sædvanligvis opnås med gonadotropinbehandling, som typisk varetages i samarbejde med fertilitetsklinik.

Substitution af sekundær thyroideainsufficiens

Ved mistanke om diagnosen efter kliniske symptomer og biokemi i den rette sammenhæng eller genetisk påvist årsag til sekundær hypothyreose, startes behandling med levothyroxine (LT4) i tabletform.  Ved påvist eller mistænkt binyrebarkhormonmangel skal hydrokortisonbehandling først institueres.

Eltroxin og Euthyrox er registrerede præparater i Danmark. Da der som hovedregel er tale om mildere grad af hypothyreose kan startdosis oftest være højere end ved primært myksødem. Typisk gives:

Adolescente: 1,8-2,4 µg/kg/dag

Voksne < 50 år: 1,2-1,6 µg/kg/dag

Voksne > 50 år: 1 µg/kg/dag

Startdosis kan således typisk være 50, 100 eller 150 µg dgl. Hos patienter med mistanke om iskæmisk hjertesygdom skal startdosis være lavere. Dosis optitreres efter symptomer og måling af serum TSH og frit T4 estimat ca hver 6-8. uge (halveringstiden af T4 er 7 dage) til der opnås frit T4 estimat i øvre ende af referenceintervallet samt supprimeret TSH. Manglende suppression af TSH tyder vanligvis på underbehandling, idet det fejlglykolyserede TSH molekylet supprimeres ved meget lave T4 doser.

Monitorering:

  • Efter indstilling af dosis, anbefales ca. årligt kontrol eller efter compliance og behov.
  • Det er vigtigt at orientere både patienten og egen læge om, at dosis kun må ændres af ansvarlige neuroendokrinologiske afdeling.

Særlige forhold inkl. påvirkning af anden substitutionsbehandling:

T4 dosis optitreres ved samtidig tilstedeværelse eller ændringer af andre hormoninsufficiencer:

  • Ved introduktion eller optitrering af væksthormonsubstitutionsbehandlng
  • Ved introduktion af østrogen substitutionsbehanding eller antikonception
  • Kontrolleret ovariel stimulation
  • Graviditet
  • Start af anden medikamentel behandling, som kan øge T4 absorptionen eller metabolismen

T4 dosis nedtitreres

  • Ved ophør af ovennævnte tilstande

Substitution af ADH mangel

ADH-mangel giver polyuri (diurese >50ml/kg/24timer), og behandles med Desmopressin.

Præparater:

  • Desmopressin næsespray á 2,5 og 10 mikrog/dosis.
    • 2,5 mikrog (=1-2 pust) x 1-2 dgl.
  • Desmopressin tabl. á 0,1 og 0,2 mg.
    • 0,1 mg x 2-3/dag
  • Desmopressin smeltetabl. á 60-120-240 mikrog.
    • 60 mikrog x 2-3/dag
  • Desmopressin næsedråber, opløsning 0,1 mg/ml

Ved peroral brug er absorptionen <1%, ved intranasal brug ca. 6%

Desmopressin ækvivalente doser

Smelt tablet

tablet

næsespray

næsedråber

 

60µg

100µg

2,5µg

2,5µg

 

Dosisjustering:

  • Dosisjustering til der forekommer passende døgnurinvolumen og normale elektrolytter.

Forsigtighed:

  • Overdosering medfører vægtøgning, hypertension, hyponatriæmi og ødemtendens.

Opfølgning:

  • Initialt efter 3- 6 måneder for at sikre mod overdosering med måling af vægt, BT, kreatinin og elektrolytter. Når vedligeholdelsesdosis er fundet hver 6.-12. mdr.
  • Ved samtidig hypothalamisk skade og læderet tørstcenter er der stor risiko for over- og underbehandling. Der foreslås fast Desmopressin-dosis og fast væskeindtag samt hyppigere kontrol. 

Substitution af væksthormon (GH) mangel

Substitution med GH har veldokumenterede positive effekter på blandt andet kropssammensætning og fysisk formåen hos voksne patienter med manifest hypofysesygdom, men det er helt afgørende at diagnostik og behandling kun overvejes i en passende klinisk kontekst (se afsnit om diagnostik).

Der er ingen formel øvre aldersgrænse, men diagnostik og behandling af patienter > 70 år bør individualiseres, eftersom dokumentationen for positiv effekt hos denne gruppe er beskeden og dosisbehovet meget lavt (risiko for overbehandling).

Behandling:

Ved skønnet langvarig/svær GH mangel anbefales at starte med behandling i lav dosis, og herefter øge til vedligeholdsdosis. Dosis skal generelt være højere hos kvinder end mænd og falder med alderen.

Anbefalet startdosis 0.2-0.3 mg/dag (mænd) og 0.2-0.4 mg/dag (kvinder) givet som subkutane selvinjektioner ved sovetid.

Monitorering:

Behandlingen monitoreres primært efter serum IGF-I niveauet, som bør holdes inden for øvre køn- og alders justeret normalområde. Ved bivirkninger i form af væskeretention eller ledsmerter kan døgndosis reduceres med 0.05 – 0.1 mg. Væksthormon er insulinantagonistisk, hvorfor monitorering af HbA1c anbefales.

Kontraindikationer:

Aktiv malign sygdom er en kontraindikation for GH behandling. Hos patienter med hypofyseinsufficiens på baggrund af en underliggende malign sygdom, typisk børn og unge voksne med germinom eller medulloblastom, eller børn som modtager kraniel bestråling (e.g. leukæmi), skal GH behandling først overvejes når grundsygdommen har været i remission i 6-12 måneder. Indikationen for diagnostik og behandling af disse patienter bør ske i samråd med børneonkologer.     

 Påvirkning af anden substitutionsbehandling:

  • Væksthormonbehandling vil kunne demaskere såvel en subklinisk sekundær binyrebarkinsufficiens som en sekundær thyroideainsufficiens, idet GH øger den perifere dejodering af T4 til T3, hvorved serum niveauet af T4 falder.
  • Oral østrogen-behandling medfører behov for højere dosis ved væksthormon. Dette er ikke tilfældet ved brug af transdermalt østrogen.

Behandling – særlige forhold

  • Akut indsættende hypofyseinsufficiens
    • Kan opstå postoperativ (iatrogen destruktion af rask hypofysevæv), i relation til blødning (pituitær apopleksi), infarkt (Sheehans syndrom), eller traumatisk stilk ruptur.
    • Diagnosen er overvejende klinisk, idet akut sygdom medfører biokemiske ændringer, der kan være svære at adskille fra egentlig insufficiens. Lav basal kortisol vil hos den akut syge dog understørre mistanken om binyrebarkhormonmangel.
    • I den akutte fase findes indikation for behandling af sekundær binyrebark hormonmangel, samt diabetes insipidus. Der er ikke evidens for at substitution af de øvrige akser er gavnlig i den akutte fase.
    • Akut binyrebarkinsufficiens er en akut livstruende tilstand. Ved klinisk mistanke påbegyndes behandling (link til NBV om primær og sekundær binyrebark insufficiens). Opfølgende diagnostik afklaring efter ca. 6 uger.
    • Diabetes insipidus vil ofte være forbigående, hvorfor løbende vurdering af behandlingsindikation og dosering er nødvendig.

  • Graviditet
    • Klassificeres som risikograviditet
    • HPA-akse: Kvinderne bør følges tæt mhp kliniske tegn på over- eller underbehandling (atypisk vægtøgning, træthed, hyperglykæmi, hypo- eller hypertension). Der anbefales uændret dosis hydrocortison gennem graviditeten, evt. dosisøgning i 3. trimester (20-40%). Ved vaginal fødsel anbefales øget hydrocortisondosis under fødselsforløbet. Ved sectio anbefales steroidparaply. Grundet øget CBG vil vanlige normalområder for plasma total cortisol ikke kunne benyttes.
    • Thyroidea-akse: Dosis af T4 øges med 20-50% under graviditeten, med dosisjustering i hht biokemisk kontrol af T4 hver 4.-6. uge. T4 dosis bør justeres efter trimesterspecifikke normalområder. Mange fT4 assays fungerer ikke optimalt under graviditet hvorfor disse bør benyttes med forsigtighed.
    • ADH-akse: Desmopressin bør fortsættes under graviditeten og kontrolleres på vanlig vis. Der kan være brug for mindre dosisøgning da placenta nedbryder ADH. Af samme grund kan graviditet demaskere en let DI.
    • Væksthormon: Placenta overtager produktionen af GH under graviditeten, og GH substitution pauseres fra starten af 2. trimester.
    • Postpartum kan patienten genoptage medicin i vanlig dosering før graviditet

 Tilskud til behandling:

Den behandlende og kontrollerende afdeling udleverer medicinen vederlagsfrit til patienten. Sker typisk via sygehusapotek.

tiltoppen

Prognose

Prognosen ved hypofyseinsufficiens afhænger i væsentlig grad af den tilgrundliggende årsag (f. eks. cancer, kraniofaryngeom, hypofyseadenom, autoimmun sygdom, strålebehandling), samt hvilke og i hvilken grad de enkelte hypofyseakser er åpvirkede.

Hypofyseinsufficiens er ifølge en række studier forbundet med øget dødelighed (SMR 2.0-2.8), - især for kvinders vedkommende (cerebrovaskulære årsager). Ubehandlet væksthormonmangel er forbundet med nedsat livskvalitet og forårsager metaboliske ændringer, der blandt andet giver anledning til øget kardiovaskulær mortalitet og øget risiko for osteoporose.  Ubehandlet væksthormonmangel er i sig selv forbundet med øget mortalitet. Der er ikke overbevisende dokumentation for, at væksthormonbehandling normaliserer mortaliteten, hvorimod morbiditet og livskvalitet bedres eller normaliseres.

Tidligere anvendelse af højere hydrocortison dosis kan have medvirket til kardiovaskulær overdødelighed. Ved en maxdosis på 20 mg hydrocortison synes mortaliteten at svare til baggrundsbefolkningens.

Sufficient og omhyggelig substitution under hensyntagen til hormonelle interaktioner samt opsporing og behandling af kardiovaskulære risikofaktorer er vigtigt for hypofysepatientens prognose i forsøget på at sikre velbehandlede hypofyseinsufficiente patienter en forventet levealder som baggrundsbefolkningens.

tiltoppen

Opfølgning

Opfølgning af patienter med hypofyseinsufficiens vil afhænge af hvilken akse der er udfald på, samt hensyntagen til interaktion mellem de forskellige akser. Opfølgning vil have fokus på effekt, bivirkninger, dosisjustering samt potentielt nyt udfald af andre akser evt. opstået i relation til behandling.

Klinisk og paraklinisk vurdering af behandling omfatter:

  1. ACTH mangel:BMI, BT, væsketal, Hba1c, DXA-skanning
  1. LH/FSH mangel:Mænd: serum testosteron, BMI, BT, Hb, hæmatokrit, søvnapnø? (DXA-skanning), evt. PSA, ved fertilitetsønske behandling med gonadotropiner i samråd med fertilitetsklinik. Præmenopausale kvinder: ingen obligatorisk biokemi. Gonadotropinbehandling i samråd med fertilitetsklinik.Postmenopausale kvinder: ikke relevant
  1. TSH mangel:T4, thyroxinbindende kapacitet, (frit T4). BMI
  1. GH mangel:IGF-I, BMI, Hba1c, lipider, DXA-skanning, ødemtendens (overdosering).
  1. ADH mangel:Væsketal, vægt, ødemtendens

Tidsintervaller:

  • Umiddelbart efter kirurgi eller pituitær apopleksi: Substitutionsbehandling med HC iværksættes på baggrund af klinik og spot kortisol (link til binyrebarkinsufficiens). Hypofysestatus og ACTH-test 6-12 uger efter. Når postoperativ/apopleksi MR foreligger, og evt. insufficiente akser er substituerede kan testes for GH mangel såfremt det er klinisk indiceret. 
  • Ved stabil hypofysesygdom: Opfølgning oftest hver 6.-12 måned, afhængig af insufficiens, co-morbiditet og patienten per se.
  • Efter strålebehandling mod hypothalamus-hypofyseområdet: Hypofysestatus og ACTH-test årligt, overveje GH-stimulationstest, hvis der er indikation for GH substitution.
  • Hypofysitis, metastase og andre: Afhængig af klinik.

tiltoppen

Forfattere

Ulla Feldt-Rasmussen, Mikkel Andreassen, Jesper Krogh, Jens-Otto Lunde Jørgensen, Jakob Dal, Eigil Husted, Marianne Andersen, Christina Roerholt, Lars Folkestad, Mette Villadsen, Marianne Klose

tiltoppen  

Referencer

(1) Regal M, Paramo C, Sierra SM, Garcia-Mayor RV. Prevalence and incidence of hypopituitarism in an adult Caucasian population in northwestern Spain. Clin Endocrinol (Oxf) 2001 Dec,55(6), 735-740.
(2) Stochholm K, Gravholt CH, Laursen T, et al. Incidence of GH deficiency - a nationwide study. Eur J Endocrinol 2006 Jul,155(1), 61-71.
(3) Olsson DS, Nilsson AG, Bryngelsson IL, Trimpou P, Johannsson G, Andersson E. Excess Mortality in Women and Young Adults With Nonfunctioning Pituitary Adenoma: A Swedish Nationwide Study. J Clin Endocrinol Metab 2015 Jul,100(7), 2651-2658.
(4) Beckers A. Higher prevalence of clinically relevant pituitary adenomas confirmed. Clin Endocrinol (Oxf) 2010 Mar,72(3), 290-291.
(5) Mehta A, Dattani MT. Developmental disorders of the hypothalamus and pituitary gland associated with congenital hypopituitarism. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2008 Feb,22(1), 191-206.
(6) Tanriverdi F, Dokmetas HS, Kebapci N, et al. Etiology of hypopituitarism in tertiary care institutions in Turkish population: analysis of 773 patients from Pituitary Study Group database. Endocrine 2014 Sep,47(1), 198-205.
(7) Cheung CC, Ezzat S, Smyth HS, Asa SL. The spectrum and significance of primary hypophysitis. J Clin Endocrinol Metab 2001 Mar,86(3), 1048-1053.
(8) de VG, Je Y, Bosse D, et al. Comprehensive Meta-analysis of Key Immune-Related Adverse Events from CTLA-4 and PD-1/PD-L1 Inhibitors in Cancer Patients. Cancer Immunol Res 2017 Apr,5(4), 312-318.
(9) Adonakis G, Georgopoulos NA, Michail G, et al. Successful pregnancy outcome in a patient with primary Addison's disease. Gynecol Endocrinol 2005 Aug,21(2), 90-92.
(10) Charbonnel B, Chupin M, Le GA, Guillon J. Pituitary function in idiopathic haemochromatosis: hormonal study in 36 male patients. Acta Endocrinol (Copenh) 1981 Oct,98(2), 178-183.
(11) Baird SM, Pratap U, McLean C, Law CP, Maartens N. Rare presentation of Wegener's granulomatosis in the pituitary gland: Case report and literature review. Int J Surg Case Rep 2017,33, 24-26.
(12) Al-Kofahi K, Korsten P, Ascoli C, et al. Management of extrapulmonary sarcoidosis: challenges and solutions. Ther Clin Risk Manag 2016,12, 1623-1634.
(13) Chemaitilly W, Li Z, Huang S, et al. Anterior hypopituitarism in adult survivors of childhood cancers treated with cranial radiotherapy: a report from the St Jude Lifetime Cohort study. J Clin Oncol 2015 Feb 10,33(5), 492-500.
(14) Brennan MJ. The effect of opioid therapy on endocrine function. Am J Med 2013 Mar,126(3 Suppl 1), S12-S18.
(15) Klose M, Feldt-Rasmussen U. Hypopituitarism in Traumatic Brain Injury-A Critical Note. J Clin Med 2015 Jul 14,4(7), 1480-1497.
(16) Chiloiro S, Giampietro A, Bianchi A, et al. DIAGNOSIS OF ENDOCRINE DISEASE: Primary Empty Sella: a comprehensive review. Eur J Endocrinol 2017 Aug 5.
(17) Fleseriu M, Hashim IA, Karavitaki N, et al. Hormonal Replacement in Hypopituitarism in Adults: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2016 Nov,101(11), 3888-3921.
(18) Cheer K, Trainer PJ. Evaluation of pituitary function. Handb Clin Neurol 2014,124, 141-149.
(19) Guitelman M, Garcia BN, Vitale M, et al. Primary empty sella (PES): a review of 175 cases. Pituitary 2013 Jun,16(2), 270-274.
(20) Freda PU, Beckers AM, Katznelson L, et al. Pituitary incidentaloma: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2011 Apr,96(4), 894-904.
(21) Molitch ME. Management of incidentally found nonfunctional pituitary tumors. Neurosurg Clin N Am 2012 Oct,23(4), 543-553.
(22) Faix JD. Principles and pitfalls of free hormone measurements. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2013 Oct,27(5), 631-645.
(23) Persani L, Ferretti E, Borgato S, Faglia G, Beck-Peccoz P. Circulating thyrotropin bioactivity in sporadic central hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab 2000 Oct,85(10), 3631-3635.
(24) El-Farhan N, Rees DA, Evans C. Measuring cortisol in serum, urine and saliva - are our assays good enough? Ann Clin Biochem 2017 May,54(3), 308-322.
(25) Kline GA, Buse J, Krause RD. Clinical implications for biochemical diagnostic thresholds of adrenal sufficiency using a highly specific cortisol immunoassay. Clin Biochem 2017 Feb 10. 

  tiltoppen