Tovholder: 
Claus Larsen Feltoft

Seneste revision: Oktober 2017
Næste revision: Oktober 2020

Definition

Fæokromocytomer er tumorer opstået i de kromaffine celler i binyremarven, som producerer katecholaminerne adrenalin, noradrenalin og dopamin. Lignende tumorer opstået i de sympatiske ganglier kaldes paragangliomer (1). 

tiltoppen  


Hvad omfatter denne NBV?

Denne NBV omhandler fæokromocytom og sympatisk paragangliom (herefter blot benævnt paragangliom).

tiltoppen


Hvad omfatter denne NBV ikke?
Denne NBV omfatter ikke tumorer opstået i de parasympatiske ganglier (parasympatiske paragangliomer også kaldet ”head and neck tumors”).

tiltoppen


Diagnosekoder (ICD)

  • DD350A Fæokromocytom
  • DE275 Øget katecholaminsekretion
  • DD356B Godartet tumor i paraganglion
  • DC741 Kræft i binyremarv
  • DC755B Kræft i andet paraganglion

tiltoppen


Visitation
Initial biokemisk diagnostik kan foregå på afdeling med hovedfunktionsniveau, yderligere diagnostik af fæokromocytom og paragangliom er en medicinsk endokrinologisk regionsfunktion. Patienter med dissemineret sygdom henvises til specialiseret onkologisk afdeling og afdeling med højt specialiseret endokrinologisk funktion.

tiltoppen


Forekomst

Fæokromocytom og paragangliom er en sjælden lidelse. Den årlige incidensrate i Danmark af fæokromocytom er tidligere rapporteret at være 1,9 per million (2). Incidensen er formentlig stigende på grund af udredning af binyreincidentalomer og familiescreening ved de genetiske former.

  • Adrenale: 85 – 90 %
  • Bilaterale: 5 – 10 %
  • Maligne: 10 %
  • Del af en arvelig sygdom: 25 – 30 %

tiltoppen


Ætiologi

25-30 % skyldes formodentlig nedarvede ændringer i regulatoriske proteiner (se afsnit om genetik).

tiltoppen


Symptomer og kliniske fund (3)

  • Hypertension (anfaldsvis eller persisterende) 78 %
  • Hovedpine 44 %
  • Palpitationer 46 %
  • Svedtendens 42 %
  • Angst 27 %

Andre symptomer: Bleghed under anfald, brystsmerter, dyspnø, kvalme, vægttab, svimmelhed og ortostatisk hypotension. Flushing er meget sjældent.

I sjældne tilfælde er der ko-sekretion af andre hormoner. Hyppigst adrenocortikotrop hormon, så patienterne også har Cushings syndrom og næst hyppigst vasoaktivt intestinalt polypeptid, som giver vandtynd diarre, hypokaliæmi og achlorhydria.

Incidensen af ovenstående symptomer og fund stammer fra ældre opgørelser og hyppigheden må forventes at være mindre end den angivne, idet udredning af binyreincidentalomer har medført opsporing af patienter uden eller med begrænsede symptomer.

Ubehandlet ses forøget kardiovaskulær morbiditet og mortalitet (4). Forværring af symptomer og evt hypertensiv krise (hos den ubehandlede) kan udløses af lægemidler (dopamin D2 receptor antagonister, beta-blokkere, opioider, tricykliske antidepressiva og serotonin- og noradrenalinoptagshæmmere (SSRI/SNRI)), indledning af anæstesi og ved manipulation af tumor.

tiltoppen


Udredning (Figur 1)

faeokromocytom 1 a4

  • tiltoppen


Indikation for udredning

  • Anfaldsfænomener (jvf. forudgående afsnit)
  • Anfaldsvis og svært traktabel hypertension
  • Binyreincidentalom (NBV Binyreincidentalom)
  • Genetisk disposition

tiltoppen


Biokemisk diagnostik

Den biokemiske diagnose stilles ved påvisning af forhøjede koncentrationer/mængder af katecholaminer eller metanefriner (som er et inaktivt nedbrydningsprodukt fra katecholaminerne) i plasma og/eller urin.

Der kan foretages måling af metanefriner (metanefrin og normetanefrin) i plasma eller katecholaminer i urin (døgn- eller naturin).

Internationale undersøgelser har fundet højest sensitivitet ved måling af plasma metanefriner, hvorfor denne metode anbefales som første test.

Valg af test og metode vil afhænge af lokale forhold inkl. laboratorieaftaler.

Plasma-metanefriner (sensitivitet: 99 %, specificitet: 89 % (5))

  • Bestemmes med sensitiv analyse (f.eks. liquid chromatography tandem mass spectrometry (LC-MS/MS).
  • Påvirkes af forskellige lægemidler (se tabel 1), kokain, koffein, alder, fysiologisk stress og lejring (6-10). Optimalt bør patienten derfor pausere i 2 uger med interferende medikamina og blodprøven udtages efter 30 minutter i liggende stilling. Normal plasma metanefrinekoncentration udelukker med stor sandsynlighed fæokromocytom (se figur 1) og alle påvirkende faktorer vil øge metanefrinerne. En mere pragmatisk tilgang med blodprøvetagning uafhængigt af ovenstående og kun gentagelse under standardiserede forhold i tilfælde af forhøjede værdier er derfor en acceptabel mulighed.
  • Ved lettere forhøjede koncentrationer (<3 gange øverste normalgrænse) skal falsk positivt test resultat overvejes. Isoleret mindre normetanefrin forhøjelse kan skyldes alder (<65 år), og der kan korigeres derfor (8). Forhøjelse af både normetanefrin og metanefrin er sjældent et falsk positivt fund.

Døgn- eller naturin-katecholaminer (døgnurin sensitivitet: 86 %, specificitet: 88 % (5))

Grundet betydelig variation i udskillelse må der udføres flere (f.eks. 2-3) urinopsamlinger.

tiltoppen


Tabel 1: Læge- og nydelsesmidler der påvirker u-katecholaminer og p-metanefriner

  u-noradrenalin u-adrenalin p-normetanefrin p-metanefrin
Tricykliske antidepressiva 

++

 -  ++  -
α-blokkere (non-selektive) ++ ++ 
α-blokkere (alpha1-selektive)  +         
β-blokkere
Calcium antagonister 
Monoamine oxidase inhibitorer ++  ++ 
Sympatomimetika ++  ++  ++  ++ 
Methyldopa ++  ++ 
SNRI ++  ++ 
Paracetamol (assay afhængigt / interferens med assay) ++  ++ 
Stimulerende stoffer - Koffein, kokain, nikotin ++  ++ 
++ klar forhøjelse, + mindre forhøjelse, - ingen forhøjelse

Øvrige biokemiske analyser

Chromogranin A frigives fra neuroendokrine celler, men ikke specifikt fra fæokromocytom. Måling af chromogranin A vanskeliggøres af flere interagerende faktorer (hyppigst protonpumpe hæmmer behandling og nedsat nyrefunktion), som giver ophav til falsk forhøjede værdier. Chromogranin A anvendes derfor ikke diagnostisk, men forhøjede værdier kan benyttes ved monitorering af sygdomsforløbet.

tiltoppen


Tumorlokalisation

Patienten udredes med lokalisations- og funktionsundersøgelser. Billeddiagnostik bør afvente til diagnosen er biokemisk bekræftet. CT scanning er første valg. Efterfølgende funktionsundersøgelser afhænger af en individuel vurdering og lokale forhold.

Lokalisationsundersøgelse

CT skanning (sensitivitet: 98-100 %, specificitet: 70-90 % (fæokromocytomer)).

  • Binyreincidentalomer er hyppigt forekommende, hvorfor en patient samtidigt kan have fæokromocytom og binyreincidentalom (se NBV Binyreincidentalom).
  • En binyretumor med Hounsfield Units (HU) < 10 ved tom CT skanning er sjældent et fæokromocytom (11).

Funktionsundersøgelser

  • 123I-metaiodobenzylguanidin (MIBG)-skintigrafi (sensitivitet: 85 - 88 % for fæokromocytomer og 56 – 75 % for paragangliomer, specificitet: 70 -100 % for fæokromocytomer og 84 – 100 % for paragangliomer). Dibenyline og andre medikaminae kan interagere med MIBG og besværliggøre fortolkningen (12;13).
  • 18F-dihydroxyphenylalanin (18F-FDOPA) positron emissions tomografi (PET)/CT.
  • 18F-fluorodeoxyglucose (18F-FDG) PET/CT.
  • 68Ga-1,4,7,10-tetraazacyclododecane- 1,4,7,10-tetraacetic acid (DOTA)-konjugerede peptider PET/CT.

De tre sidstnævnte synes at have højere sensitivitet end 123I-MIBG-skintigrafi ved paragangliomer og metastatisk sygdom og anbefales derfor i disse tilfælde.

Biopsi fra binyretumor er kontraindiceret medmindre fæokromocytom er udelukket.

tiltoppen


Behandling

Behandlingen af fæokromocytom og paragangliom er operativ fjernelse af tumoren efter medicinsk forbehandling.

Ved tegn på dissemineret sygdom skal patienten konfereres med specialiseret onkologisk afdeling jvf. visitationsafsnit.

tiltoppen


Medicinsk behandling før operation

Der er international konsensus om ALTID at give medicinsk forbehandling til patienter med fæokromocytom og paragangliom, da induktion af anæstesi, intubation, installation af pneumoperitoneum samt manipulation af fæokromocytomet under operation eller biopsi giver risiko for hypersekretion af katecholaminer med ledsagende hypertensive komplikationer.

1. valg af medicinsk forbehandling er den irreversible noncompetitive α1+2-receptor antagonist phenoxybenzamin (dibenyline).

Øvrig antihypertensiv behandling seponeres/nedtrappes om muligt ved opstart af phenoxybenzamin.

Primært bør behandling med β-blokker seponeres for at undgå hypertensive anfald betinget af katecholaminstimulation af α-receptorerne uden mulighed for ”rescue” β2-receptor medieret vasodilatation. Diuretika bør primært seponeres, idet fæokromocytom-patienten er volumendepleteret.

Optitrering af phenoxybenzamin

  • Forbehandlingen startes ca. 2 – 3 uger før operationen eller tidligere ved betydende symptomer og kan evt. iværksættes under indlæggelse.
  • Ved start på alfablokade bør patienten være velhydreret og sengeliggende/hvilende ½ time efter tabletindtag.
  • Startdosis: f.eks. 10 mg x 1 (til natten) eller 10 mg x 2 med gradvis dosisøgning bestemt af symptomer, siddende og stående blodtryk og puls til behandlingsmål nås (jvf. nedenfor).
  • Ved reflekstakykardi (grundet hæmning af negativt feedback via blokade af de præsynaptiske α2-receptorer) med puls > 100 kan opstartes supplerende propranolol eller trandate behandling – dog tidligst efter 2 dages phenoxybenzaminbehandling.
  • Ved intolerable bivirkninger til phenoxybenzamin (svimmelhed, tilstoppet næse, tørre slimhinder og træthed) kan den competitive α1- receptor antagonist doxazosin (Carduran Retard) anvendes.
  • Patienterne accepterer dog oftest bivirkningerne p.gr af den korte behandlingsvarighed.
  • Sidste dosis phenoxybenzamin og beta-blokker gives aftenen før operation.

Vejledende behandlingsmål:

  • Anfaldsfrihed
  • Blodtryk siddende < 130/80 mmHg
  • Blodtryk stående > 90/45 mmHg
  • Puls < 80

tiltoppen


Operativ behandling

Præmedicin er altid benzodiazepin præparat og ikke f.eks. morfin.

Laparoskopisk adrenalektomi er standard behandling. Ved tumorstørrelse over 8 - 10 cm vil åben operation oftest være nødvendig. Hos patienter, der allerede er unilateralt adrenalektomerede, har bilateral sygdom, eller grundet genetisk disposition er i betydelig risiko for udvikling heraf, kan barkbesparende operation overvejes (14). Ved paragangliomer vil den operative procedure afhænge af tumorlokalisation.

Oftest benyttes 2-3 arbejdsporte. Den fridissekerede binyre/tumor lægges i pose (endobag) og trækkes ud gennem en af arbejdsportene. Det er kun sjældent nødvendigt at anlægge dræn peroperativt. Pt. vil oftest være kirurgisk færdigbehandlet efter et døgn. Pt. kan forvente ømhed i operationområdet og ømhed/smerter i skuldrene (som skyldes efterladt CO2 i abdomen).

Ved åben kirurgi vil patienten forventeligt være kirurgisk færdigbehandlet efter 3-4 dage. Der vil være restriktioner mht. tunge løft de første 3 uger efter operation.

tiltoppen


Anæstesiologiske aspekter

Velgennemført forbehandling inklusiv reetableret væske volumen forhindrer ikke anæstesiologiske komplikationer hos patienter med fæokromocytom og paragangliom, hvorfor operation kun bør udføres på specialiserede afdelinger med erfaring i avanceret kardiovaskulær monitorering og behandling.

Hæmodynamisk instabilitet kan forekomme i forbindelse med kirurgisk og anæstesiologisk stress, manipulation af tumor og veneclamping. Det fordrer en høj grad af samarbejde mellem kirurg og anæstesiolog.

Den hæmodynamiske kontrol over kredsløbet håndteres primært ved anvendelse af magnesiumsulfatbolus og adenosin-infusion, af og til i høje doser. Der benyttes vasoaktive stoffer med kort halveringstid, hvorimod længere varende beta-blokade sjældent er nødvendig. Postoperativt har patienterne, også ved ukompliceret anæstesi og kirurgi, behov for udvidet monitorering og observation i operationsdøgnet. Der kan være fortsat behov for kredsløbsstabiliserende stoffer (eksempelvis ved persisterende phenoxybenzamin virkning), samt endokrinologisk overvågning særlig mhp. hypoglykæmi og binyrebarkinsufficiens. Den postoperative observation bør derfor foregå i intensivt regi. 

tiltoppen


Opfølgning

Langtidsprognosen efter resektion af et solitært sporadisk fæokromocytom er god, men er en lille smule dårligere ved paragangliom. Dårligst prognose ses hos patienter med SDHB mutationer (se afsnit om genetik). Vedvarende hypertension ses hos op mod 50 % af patienterne. Formålet med postoperativ opfølgning er:

tiltoppen


Plan for ambulant opfølgning

Umiddelbart efter operation

2- 4 uger postoperativt foretages status for fæokromocytomet med måling af plasma metanefriner og/eller urin-katecholaminer samt evt. måling af chromogranin A (hvis forhøjet initialt). Formålet er at sikre, at patienten er biokemisk helbredt.

tiltoppen


Efterfølgende kontroller

En gang årligt.

  • Klinisk kontrol (specielt måling af blodtryk og vurdering af evt. symptomer)
  • Kontrol af urin- og/eller blodprøve analyser
  • Billeddiagnostik kun ved forhøjede biokemiske markører (ved præoperativ ukendt markørstatus eller ikke-secernerende fæokromocytom/paragangliom da billeddiagnostik af thorax og abdomen hvert 1-2 år (f.eks MR for at reducere stråledosis).
  • Patienter som har fået fjernet begge binyrer substitueres med hydrokortison og florinef (Se NBV primær og sekundær binyrebarkinsufficiens).

Patienter over 40 år ved diagnose med mindre fæokromocytomer (< 4 cm) uden genetiske ændringer følges i 10 år; øvrige patienter kontrolleres livslangt (15).

tiltoppen


Malignitet

10 og 20 % af henholdsvis fæokromocytomer og paragangliomer er maligne. Malignitet kan ikke afgøres ved histologisk under¬søgelse, men baseres på lokal invasion eller påviste metastaser. Recidiv er hyppigere blandt patienter med ekstraadrenal sygdom samt ved visse genetiske mutationer (succinatdehydrogenase B (SDHB) og neurofibromatose type 1 (NF1)). Ved påvist malignitet er 5 års overlevelsesraten 50 %. Der findes ingen kurativ behandling.

Behandling af malign sygdom sker i samarbejde mellem højt specialiseret endokrinologisk og onkologisk afdeling. Den onkologiske behandling kan omfatte 131I MIBG terapi, kemoterapi med cyclofosfamid, vincristin og dacarbazin,protein kinase hæmmere, radioaktive somatostatin receptor agonister samt strålebehandling . Hos asymptomatiske patienter synes en ”wait-and-see” strategi undertiden acceptabel (16).

tiltoppen


Genetisk udredning af fæokromocytomer
Hyppigheden af arveligt fæokromocytom anslås til ca. 25-30 %.

tiltoppen


Hvem bør screenes

Alle patienter bør tilbydes genetisk udredning; dog under hensyntagen til at prædiktorerne for genetisk forandring er:

  • Familieanamnese
  • Alder < 50 år
  • Paragangliom
  • Flere fæokromocytomer
  • Malign tumor

Arvelige fæokromocytomer forekommer hyppigst ved følgende tilstande:

Gen Klinisk Fænotype
RET

MEN-type 2a: medullært thyreoidea karcinom og primær hyperparathyreoidisme.

MEN-type 2b: medullært thyreoideakarcinom og neurinomer. Risikoen for udvikling af fæokromocytom er næsten 50 % ved MEN-2, men fæokromocytomerne er oftest godartede (Se NBV MEN)

VHL Von Hippel Lindau: Retinale angiomer, CNS hæmangiomer, neuroendokrine tumores. 20 % af patienterne med von Hippel Lindau udvikler fæokromocytom. Fra 5 års alder anbefales årlig screening med p-metanefriner og fra 15 års alder også Chromogranin A.
NF1 Morbus Recklinghausen neurofibromatose (type 1): multiple kutane neurofibromer og cafe au lait pletter, aksiale fregner og Lisch noduli i iris. Op til 10 % af patienterne med neurofibromatose udvikler fæokromocytom. Debutalderen er lidt senere end ved andre arvelige former. Der henvises til Sundhedsstyrelsens retningslinjer.

SDHB

SDHD

SDHC

Arvelige paragangliomer er knyttet til mutationer i det mitokondrielle enzym succinatdehydrogenase (SDH), en komponent af respirationskædens kompleks II. Mutationer i tre af enzymets fire subenheder (SDHB, SDHD og sjældnere SDHC) er associeret med arvelig fæokromocytom og paragangliom. Debut i ung alder, multiple fæokromocytomer eller paragangliomer og ekstraadrenal lokalisation ses hyppigst ved SDH-mutationer. Fæokromocytomer hos patienter med SDHB har ofte malignt potentiale samt er knyttet til renalcellecarcinom.

Der henvises til separate forløbsbeskrivelser inden for de enkelte sygdomme.

Nyere gener: PGL2, KIF1Bbeta, PHD2, SDHAF2, TMEM127, MAX

Der er publiceret flere algoritmer, som ud fra fx patientens diagnose (fæokromocytom eller paragangliom), debutalder og type af hormon-oversekretion (dopamin, adrenalin, noradrenalin) kan benyttes til at forudse den mest sandsynlige genetiske mutation (se tabel nedenfor).

tiltoppen


Tabel over hyppigste genetiske tilstande associeret med fæokromocytom og paragangliom (nedarves alle dominant).

Syndrom MEN2 VHL NF1 PGL1 PGL3 PGL4
Gen RET VHL NF1 SDHD SDHC SDHB
Diagnosealder 30-40 15-40 40-50 30-40   20-40
Adrenalt fæo +++ ++ +++ -/+   ++
Bilateral fæo +++ +++ + -/+   -/+
Ekstraadrenalt paragangliom -/+ + -/+ + + +++
Hoved/hals paragangliom - -/+ - +++ ++ +
Biokemisk profil A NA   NA, D   NA, D
Malignitet - -/+ ++ -/+ -/+ +++
Familieanamnese +++ ++ + ++ + +
A: adrenerg. NA: noradrenerg. D: dopaminerg. Dom: Dominant arvegang

Flere gener har vist sammenhæng med fæokromocytom end de, der er nævnt i tabellen (PGL2, KIF1Bbeta, PHD2, SDHAF2).

I daglig klinik er genetiske analyser blevet mere tilgængelige, og af praktiske hensyn vil man i dag ofte foretage samtidig genetisk screening af de hyppigste gener i stedet for successiv screening. Ved positiv familie anamnese screenes primært genet for den mistænkte sygdom.

Betydningen af screening for sjældent forekommende mutationer i generne PGL2, KIF1Bbeta, PHD2, SDHAF2, TMEM127, MAX og hvem, der bør tilbydes screening, er endnu ikke afklaret.

tiltoppen


Betydning af positivt mutations fund

Afhængig af lokalt set up henvises patienter med genetiske mutationer til genetisk rådgivning og/ eller førstegrads slægtninge tilbydes genetisk udredning. Påviste MEN mutationer henvises jvf. sundhedsstyrelsens specialeplan til højt specialiseret endokrinologisk afdeling. Followup kan være tættere (fx halvårligt) hos patienter med påvist mutation (f.eks. SDHB) pga. øget risiko for malignitet.

tiltoppen


Forfatter

Trine Tang Christensen
Ebbe Eldrup
Ulla Feldt-Rasmussen
Dorte Glintborg
Mette Hitz
Herborg Johannesen
Per Løgstrup Poulsen
Esben Søndergaard
Randi Ugleholdt

Bidrag af
Anja Frederiksen (klinisk genetik)
Per Søndergaard Holt (urolog)
Thomas Kistrorp (anæstesiolog)
Birgitte Ruhnau (anæstesiolog)

Tovholder
Claus Larsen Feltoft claus.larsen.feltoft@regionh.dk

tiltoppen


Referencer 

1. DeLellis RA, Lloyd RV, Heitz PU, Eng C, International Agency for Research on Cancer. Pathology and genetics of tumours of endocrine organs. Lyon: IARC, 2004.
2. Andersen GS, Toftdahl DB, Lund JO, Strandgaard S, Nielsen PE. The incidence rate of phaeochromocytoma and Conn's syndrome in Denmark, 1977-1981. J Hum Hypertens 1988; 2(3):187-189.
3. Wachtel H, Cerullo I, Bartlett EK et al. Clinicopathologic Characteristics of Incidentally Identified Pheochromocytoma. Ann Surg Oncol 2014.
4. Stolk RF, Bakx C, Mulder J, Timmers HJ, Lenders JW. Is the excess cardiovascular morbidity in pheochromocytoma related to blood pressure or to catecholamines? J Clin Endocrinol Metab 2013; 98(3):1100-1106.
5. Lenders JW, Pacak K, Walther MM et al. Biochemical diagnosis of pheochromocytoma: which test is best? JAMA 2002; 287(11):1427-1434.
6. Darr R, Pamporaki C, Peitzsch M et al. Biochemical diagnosis of phaeochromocytoma using plasma-free normetanephrine, metanephrine and methoxytyramine: importance of supine sampling under fasting conditions. Clin Endocrinol (Oxf) 2014; 80(4):478-486.
7. Eisenhofer G, Goldstein DS, Walther MM et al. Biochemical diagnosis of pheochromocytoma: how to distinguish true- from false-positive test results. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88(6):2656-2666.
8. Eisenhofer G, Lattke P, Herberg M et al. Reference intervals for plasma free metanephrines with an age adjustment for normetanephrine for optimized laboratory testing of phaeochromocytoma. Ann Clin Biochem 2013; 50(Pt 1):62-69.
9. Lenders JW, Duh QY, Eisenhofer G et al. Pheochromocytoma and paraganglioma: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2014; 99(6):1915-1942.
10. van BA, Lenders JW, Timmers HJ. Diagnosis of endocrine disease: Biochemical diagnosis of phaeochromocytoma and paraganglioma. Eur J Endocrinol 2014; 170(3):R109-R119.
11. Sane T, Schalin-Jantti C, Raade M. Is biochemical screening for pheochromocytoma in adrenal incidentalomas expressing low unenhanced attenuation on computed tomography necessary? J Clin Endocrinol Metab 2012; 97(6):2077-2083.
12. Solanki KK, Bomanji J, Moyes J, Mather SJ, Trainer PJ, Britton KE. A pharmacological guide to medicines which interfere with the biodistribution of radiolabelled meta-iodobenzylguanidine (MIBG). Nucl Med Commun 1992; 13(7):513-521.
13. van BA, Pacak K, Lenders JW. Should every patient diagnosed with a phaeochromocytoma have a (1)(2)(3) I-MIBG scintigraphy? Clin Endocrinol (Oxf) 2014; 81(3):329-333.
14. Castinetti F, Taieb D, Henry JF et al. MANAGEMENT OF ENDOCRINE DISEASE: Outcome of adrenal sparing surgery in heritable pheochromocytoma. Eur J Endocrinol 2016; 174(1):R9-18.
15. Plouin PF, Amar L, Dekkers OM et al. European Society of Endocrinology Clinical Practice Guideline for long-term follow-up of patients operated on for a phaeochromocytoma or a paraganglioma. Eur J Endocrinol 2016; 174(5):G1-G10.
16. Hescot S, Leboulleux S, Amar L et al. One-year progression-free survival of therapy-naive patients with malignant pheochromocytoma and paraganglioma. J Clin Endocrinol Metab 2013; 98(10):4006-4012.

tiltoppen