Tovholder: 
Lars Folkestad

Revideret: December 2018
Næste revision: December 2021

Hvad omfatter denne NBV:

Denne NBV omfatter udredning samt primær behandling af et forhøjet calciumniveau. Dette være sig tilfældigt fundet eller ved symptomer på hypercalcæmi.

tiltoppen  


Hvad omfatter denne NBV ikke

1) E210: Primær hyperparathyreoidisme (PHPT) (Se evt PHPT NBV eller DKMS's rapport) , E212A: Tertiær hyperparathyreoidisme eller E835A: Familiær hypokalkurisk hypercalcæmi.

2) Tilbundsgående udredning af grundliggende malign lidelse ved hypercalcæmi.

tiltoppen  


Diagnosekoder (ICD):

E835C Hyperkalkæmi UNS

tiltoppen  


Definition:

Plasma ioniseret og/eller total calcium over øvre normale grænse. Der kan måles ioniseret calcium eller albumin korrigeret calcium. Hvor ioniseret calcium påvirkes af pH, påvirkes total calcium af faktorer, som ikke har betydning for den frie (ioniserede) fraktion – f.eks. dehydrering og myelomatose som påvirker plasmaproteinkoncentrationen.

tiltoppen  


Forekomst:

Meget hyppig tilstand med flere tusinde episoder per år.

Tilstanden er formentlig underdiagnosticeret.

tiltoppen  


Ætiologi

En hyppig årsag til hypercalcæmi er malign sygdom (1) . En liste over ætiologi baseret på plasma PTH niveau følger nedenfor (Tabel 1).

 

Tabel 1: Hypercalcæmi, ætiologi og fysiologi (1-5)

Type Årsag Fysiologi

Hypoparathyreoid Hypercalcæmi

(PTH supprimeret eller lavt i normalområdet)

Malign sygdom, humoral
  • Produktion af PTHrP+ (hyppigt både for solide tumorer (70-80% af cases men også hæmatologiske cancere))
  • Produktion af calcitriol (særligt ved lymfomer, dysgerminomer, seminomer ect)
Malign sygdom, knogledestruktion Osteolytiske metastaser
Myelomatose Kombination af ovenstående
Granulomatøs sygdom (fx sarcoidose) Overproduktion af calcitriol

Endokrine sygdomme

Hyperthyreose

Morbus Addison

Fæokromocytom

VIPom**

Øget knogleturnover 

Opregulering af vitamin D receptorer og overaktivt D-vitamin til følge

Sjældent i sig selv, årsag kendes ikke i detalje

Neuroendokrine tumorer, der giver osteoclast-aktiverende knogleresorption

Immobilisering Øget knogle-turnover
Lægemidler
  1. Vitamin D
  2. Vitamin A
  3. Thiazider
  4. PTH*** injektions behandling

1) Øger knogleresorption

2) Øger knogleresorption

3) Hæmmer den renale udskillelse

4) Farmakologisk effekt (OBS prøvetagnings-tidspunkt i forhold til seneste administration)

CYP24A1 mutation (Ideopatisk infantil hypercalcæmi) Hypoparathyroid hypercalcæmi (meget sjældent)

Hyperparathyreoid hypercalcæmi 

(PTH forhøjet eller med manglende suppression)

Primær hyperparathyroidisme PTHP NBV
Tertiær hyperparathyreoidisme

Langvarig sekundær hyperparathyreoidisme ved især kronisk nyresygdom PTHP NBV

Familiær hypocalcurisk hypercalcæmi PTHP NBV
Lithium Ændrer set-pointet for PTH sekretionen
Parathyroid Cancer PTHP NBV
Maligne tumores Kan være PTH producerende. Forekomsten er yderst sjælden

* PTHrP: parathyroidea-hormone-related protein

** VIPom: vasoactive intestinal peptid (VIP) producerende tumor udgået fra non-β-cellerne i pankreas

*** PTH: parathyroidea-hormon

tiltoppen  


Symptomer og kliniske fund

Mange patienter med hypercalcæmi er asymptomatiske eller har uspecifikke symptomer, som de ikke umiddelbart rapporterer. 

Tabel 2: Symptomer og fund ved hypercalcæmi (adapteret fra Goltzman et al(6)

Akutte symptomer og fund Kroniske symptomer/komplikationer
Gastrointestinalt Anorexi, kvalme og opkast Dyspepsi, forstoppelse og pancreatitis
Renalt Polyuri og polydipsia Nephrolithiasis, nephrocalcinose
Neuro-muskulært Depression, konfusion, stupor, coma Muskelsvaghed, -træthed og hukommelsesbesvær
Kardiovaskulært EKG-forandringer (4): fx Bradykardi, første grads AV-blok, forkortet-QTc-interval Hypertension, digitalis overfølsomhed

Symptomer er hyppigst ved ioniseret calcium over 1.46 mmol/L (albumin korrigeret calcium over 2.90). Nyre påvirkning og nefrocalcinose ses typisk først ved calcium niveauer over 1.58 mmol/L (albumin korrigeret calcium over 3.2 mmol/L). Dette skyldes, at calcium-fosfat produktet ved denne værdi stiger over præcipitationsgrænsen (især ved normal til højt fosfat – som det ses ved supprimeret PTH og øget creatinin) (8).

 

Hypercalcæmisk krise bør altid overvejes ved:

1) ioniseret calcium over 2.00mmol/L (Albumin korrigeret calcium over 4.00mmol/L)

2) ioniseret calcium over 1.80mmol/L (Albumin korrigeret calcium over 3,70 mmol/L) og samtidig nyopstået eller forværring af kendt nyreinsufficiens og/eller akutte symptomer med påvirket almentilstand.

tiltoppen  


Udredning

PTH-koncentration og samtidig værdi af ioniseret calcium og/eller total calcium og albumin. Behandling med thiazid diuretikum bør, om muligt, pauseres i 1 uge før blodprøverne. Udredning bør endvidere bestå af en generel screening for systemisk sygdom som udløsende årsag til hypercalcæmien, samt vurdering af truende organskade.

Der anbefales hurtig bestemmelse af natrium, kalium, magnesium, fosfat, creatinin, carbamid, basisk fosfatase, thyroidea-variable, sænkningsreaktion (kan undlades, hvis man hurtigt får svar på PTH/M-komponent/immunoglobuliner), hæmatologi, D-vitamin (25(OH)D) samt EKG.

Videre udredning afhænger af PTH værdien.

Ved forhøjet eller manglende suppresion af PTH: se venligst NBV vedrørende primær hyperparathyroidisme (PTHP NBV) og DKMS vejledning om primær hyperparathyroidisme (PTHP NBV)

Ved supprimeret PTH-niveau eller PTH lavt i normalområdet:
Grundig anamnese med henblik på rationel udredning for cancersygdom er vigtig. Billeddiagnostik baseres på anamnese og objektive fund. Mamma- og prostatacancer metastaserer ofte til knogler, hvorfor palpation af mamma hos kvinder og rektaleksploration samt måling af PSA hos mænd anbefales. Dog er der studier der tyder på at patienter med prostatacancer kan debutere med sekunddær hyperparathyroidisme og hypocalcæmi (9). Overvej at supplere udredningen med M-komponent i plasma og urin (evt. kappa-/lambdakæder, IgA, IgG og IgM) og S-peptidyldipeptidase (undertiden betegnet S-ACE) og calcitriol. I udvalgte situationer hvor billeddiagnostik ikke har kunnet vise malignitet, men malign hyperkalkæmi mistænkes kan PTHrP bestemmes, den kliniske anvendelighed afhænger af svartiden. Blodprøven analyseres aktuelt via Hormonlaboratoriet, Oslo Universitetssykehus Aker Sykehus, Oslo, Norge (link).

tiltoppen  


Prognose:

Afhænger af grundsygdommmen.

tiltoppen  


Behandling

Behandling afhænger af patientens kliniske tilstand og udløsende årsag sammenholdt med serum calcium niveau. Patienter med hypercalcæmi, der er klinisk upåvirkede, kan ofte følges ambulant. Der skal sikres sufficient væskeindtag (over 30 ml/kg/døgn). Ofte 3 liter pr døgn med hensynstagen til vægt, nyrefunktion og kardiel status.

Patienter med hypercalcæmi og klinisk påvirkning kræver i sig selv akut behandling uanset årsag. Behandlingen består primært af rehydrering, enten pr os eller iv.

Thiazider, lithium, A og D-vitaminer (inkl. aktiveret D-vitamin) samt kalktilskud skal pauseres (særlige overvejelser hvis der planlægges behandling med antiresorptiva i forløbet, se venligst afsnittet om behandling).
Digoxin bør pauseres pga. risiko for kardielle arytmier.

Behandling af hypercalcæmisk krise:
Før behandlings start sikres måling(er) af PTH og ioniseret calcium/albumin korrigeret calcium til videre diagnostik.

Primært sikres rehydrering med inf. NaCl isoton, ofte 3-6 liter det 1. døgn (NB væskemængden afhænger af hydreringsgraden og respons på væsketerapi). Derefter ca. 3 liter pr døgn. Ved tegn på væskeretention gives furosemid iv.

I den initiale fase, hos patienter med livstruende eller svær hypercalcæmi, kan overvejes inf. calcitonin (Miacalcic ®) 600 IE i 500 ml NaCl givet i.v. over 6 timer. Effekten af behandlingen indtræder hurtigt (6-24timer efter behandlingstart) men grundet risiko for tachyphylaxi er effekten relativt kortvarig, og behandlingen med calcitonin bør ikke fortsætte over 2 døgn (6).

På baggrund af almentilstand og evt. EKG-forandringer overvejes telemetri. Der kan være indikation for intensiv observation. Ved svær nyrepåvirkning og livstruende hypercalcæmi kan dialysebehandling overvejes.

Når dehydrering er ophævet og ved fortsat hypercalcæmi kan gives (dog ikke ved GFR under 35ml/min) bisfosfonat infusion i.v. zoledronsyre 4 mg i 100 ml solvens over minimum 20 minutter. Virkning indtræder først efter 1-2 døgn. Hos patienter med kendt nyreinsufficiens eller vedvarende nyreinsufficiens efter rehydring, hvor zoledronsyre-behandling kan være kontraindiceret, kan ligeledes overvejes s.c. 60-120mg denosumab som primær behandling. Der er ingen nedre grænse for nyrefunktion hvor denosumab er kontraindiceret (10).

Man skal være opmærksom på, at antiresorptiv medicin hæmmer knogle-turnover markant, så ved sygdomme med højt knogle-turnover (fx PHPT og hyperthyreoidisme) kan der ved endelig behandling af disse tilstande ses ”hungry bones” og hypocalcæmi i efter forløbet.

Lavt d-vitamin niveau kan øge risikoen for hypocalcæmi efter antiresorptiv behandling. D-vitamin mangel nedsætter absorptionen af calcium fra tarmen, opretholdelse af normalt serum-calcium bliver derfor afhængigt af PTH-medieret resorption fra knoglerne. Bremses denne knogle resorption af antiresorptiv behandling (herunder bisfosfonater og denosumab) øges risikoen for hypocalcæmi efter denne behandling. Kendt lavt D-vitamin niveau bør derfor føre til supplerende peroral vitamin-D3 substitutionsbehandling. Da svartiden for vitamin-D kan være lang, skal man ikke afvente svaret før akut behandling med antiresorptiv behandling hvis dette er indiceret, men kontrollere calcium niveauerne tættere efterfølgende.

Skyldes den hypercalcæmiske krise PHPT bør man overveje subakut operation fremfor antiresorptiv behandling. Se PHPT NBV (PTHP NBV).

Ved mistanke om D- eller A-vitaminforgiftning, granulomatøs sygdom, lymfom, myelomatose eller knoglemetastaser overvejes inj. Solucortef ® 50 mg x 4 i.v. dgl. eller tabl prednisolon 50mg prednisolon i første døgn og derefter tabl. prednisolon 25 mg x 1. Ved D-vitamin-afhængig hypercalcæmi eller mistanke herom (D-vitamin-forgiftning, granulomatøs sygdom, lymfom) anbefales herudover calciumfattig kost.

Myelomceller producerer RANKL og øger derved knogle turnover (11). Bisfosfonat bør være førstevalg til disse patienter. Dette gør sig også gældende for patienter med knoglemetastaser, hvor bisfosfonater ofte indgår i den specifikke terapi (12).

Tabel 3 opsummerer de farmakologiske behandlings muligheder.

 

Tabel 3 - farmakologisk behandling ved hypercalcæmi med baggrund i formodet årsag til hypercalcæmien.

Sygdom Præparatvalg
Bisfosfonat Calcitonin Glukokortikoid Cinacalcet Denosumab
Knoglemetastaser +++ + ++ - +++
Malign humoral hypercalcæmi + ++ +++ - ++
Primær hyperparatyroidisme* + ++ - +++ ++#
Sarcoidose - - +++ - -
D-vitamin-forgiftning - - +++ - -
A-vitamin-forgiftning +++ - ++ - (++)
Immobilisation +++ + - - (++)

*: Bør primært opereres.

#: Off-lable indikation

+, ++, +++: biokemisk effekt, fra mindst (+) til størst (+++)

(+): Kan anvendes, dokumentation foreligger ikke, men formodes at have effekt svarende til bisfosfonat,

(++) Kan anvendes, dokumentation foreligger ikke, formodes at have effekt svarende til bisfosfonat

tiltoppen  


Visitation: (hvis relevant)

Afhænger af forløb og diagnose. Eventuel kontakt til højtspecialiserede enheder ved behandlingsrefraktære tilfælde eller ved diagnostiske vanskeligheder.

tiltoppen  


Forfattere:

Lars Folkestad, Pernille Hermann, Charlotte Ejersted, Lis Stilgren, Christian Kruse, Peter Vestergaard, Malgorzata Pierzchlewska, Torben Harsløf, Siv Lajlev, Pia Eiken, Peter Lommer Kristensen

 

Referencer:

  1. Donovan et al JCEM 2015, 100(5): 2024-2029, PTHrP-Mediated Hypercalcemia: Causes and survival in 138 patients
  2. Christensson et al Arch Intern Med. 1977 Sept: 137(9):1138-42, Prevalence in patients receiving thiazide as detected in healthscreen.
  3. Marks and Doyle J Pediatr Endocrinol Metab 2016 Feb: 29(2): 127-32, Idiopathic infantile hypercalcemia: Case report and review of the literature
  4. 2013 Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism. 8th ed.
  5. Rejnmark L, Vestergaard P, Pedersen AR, Heickendorff L, Andreasen F, Mosekilde L 2003 Dose-effect relations of loop- and thiazide-diuretics on calcium homeostasis: a randomized, double-blinded Latin-square multiple cross-over study in postmenopausal osteopenic women. European journal of clinical investigation 33:41-50
  6. Goltzman D 2000 Approach to Hypercalcemia. In: De Groot LJ, Beck-Peccoz P, Chrousos G, Dungan K, Grossman A, Hershman JM, Koch C, McLachlan R, New M, Rebar R, Singer F, Vinik A, Weickert MO, (eds) Endotext. Vol., South Dartmouth (MA).
  7. Diercks DB, Shumaik GM, Harrigan RA, Brady WJ, Chan TC 2004 Electrocardiographic manifestations: electrolyte abnormalities. The Journal of emergency medicine 27:153-160.
  8. Longo DL, Harrison TR 2012 Harrison's principles of internal medicine. McGraw-Hill, New York.
  9. Schwartz G, Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2008; 17(3):478-83, Prostate Cancer, Serum Parathyroid Hormone, and the Progression of Skeletal Metastases
  10. Hu MI, Glezerman IG, Leboulleux S, Insogna K, Gucalp R, Misiorowski W, Yu B, Zorsky P, Tosi D, Bessudo A, Jaccard A, Tonini G, Ying W, Braun A, Jain RK 2014 Denosumab for treatment of hypercalcemia of malignancy. The Journal of clinical endocrinology and metabolism 99:3144-3152.
  11. Roux S, Mariette X 2004 The high rate of bone resorption in multiple myeloma is due to RANK (receptor activator of nuclear factor-kappaB) and RANK Ligand expression. Leukemia & lymphoma 45:1111-1118.
  12. Clement-Demange L, Clezardin P 2015 Emerging therapies in bone metastasis. Current opinion in pharmacology 22:79-86.

tiltoppen