Tovholder: 
Claus Larsen Feltoft

Seneste revision: Oktober 2017
Næste revision: Oktober 2020

Definition

Fæokromocytomer er tumorer opstået i de kromaffine celler i binyremarven, som producerer katecholaminerne adrenalin, noradrenalin og dopamin. Lignende tumorer opstået i de sympatiske ganglier kaldes paragangliomer (1). 

tiltoppen  


Hvad omfatter denne NBV?

Denne NBV omhandler fæokromocytom og sympatisk paragangliom (herefter blot benævnt paragangliom).

tiltoppen


Hvad omfatter denne NBV ikke?
Denne NBV omfatter ikke tumorer opstået i de parasympatiske ganglier (parasympatiske paragangliomer også kaldet ”head and neck tumors”).

tiltoppen


Diagnosekoder (ICD)

  • DD350A Fæokromocytom
  • DE275 Øget katecholaminsekretion
  • DD356B Godartet tumor i paraganglion
  • DC741 Kræft i binyremarv
  • DC755B Kræft i andet paraganglion

tiltoppen


Visitation
Initial biokemisk diagnostik kan foregå på afdeling med hovedfunktionsniveau, yderligere diagnostik af fæokromocytom og paragangliom er en medicinsk endokrinologisk regionsfunktion. Patienter med dissemineret sygdom henvises til specialiseret onkologisk afdeling og afdeling med højt specialiseret endokrinologisk funktion.

tiltoppen


Forekomst

Fæokromocytom og paragangliom er en sjælden lidelse. Den årlige incidensrate i Danmark af fæokromocytom er tidligere rapporteret at være 1,9 per million (2). Incidensen er formentlig stigende på grund af udredning af binyreincidentalomer og familiescreening ved de genetiske former.

  • Adrenale: 85 – 90 %
  • Bilaterale: 5 – 10 %
  • Maligne: 10 %
  • Del af en arvelig sygdom: 25 – 30 %

tiltoppen


Ætiologi

25-30 % skyldes formodentlig nedarvede ændringer i regulatoriske proteiner (se afsnit om genetik).

tiltoppen


Symptomer og kliniske fund (3)

  • Hypertension (anfaldsvis eller persisterende) 78 %
  • Hovedpine 44 %
  • Palpitationer 46 %
  • Svedtendens 42 %
  • Angst 27 %

Andre symptomer: Bleghed under anfald, brystsmerter, dyspnø, kvalme, vægttab, svimmelhed og ortostatisk hypotension. Flushing er meget sjældent.

I sjældne tilfælde er der ko-sekretion af andre hormoner. Hyppigst adrenocortikotrop hormon, så patienterne også har Cushings syndrom og næst hyppigst vasoaktivt intestinalt polypeptid, som giver vandtynd diarre, hypokaliæmi og achlorhydria.

Incidensen af ovenstående symptomer og fund stammer fra ældre opgørelser og hyppigheden må forventes at være mindre end den angivne, idet udredning af binyreincidentalomer har medført opsporing af patienter uden eller med begrænsede symptomer.

Ubehandlet ses forøget kardiovaskulær morbiditet og mortalitet (4). Forværring af symptomer og evt hypertensiv krise (hos den ubehandlede) kan udløses af lægemidler (dopamin D2 receptor antagonister, beta-blokkere, opioider, tricykliske antidepressiva og serotonin- og noradrenalinoptagshæmmere (SSRI/SNRI)), indledning af anæstesi og ved manipulation af tumor.

tiltoppen


Udredning (Figur 1)

faeokromocytom 1 a4

  • tiltoppen


Indikation for udredning

  • Anfaldsfænomener (jvf. forudgående afsnit)
  • Anfaldsvis og svært traktabel hypertension
  • Binyreincidentalom (NBV Binyreincidentalom)
  • Genetisk disposition

tiltoppen


Biokemisk diagnostik

Den biokemiske diagnose stilles ved påvisning af forhøjede koncentrationer/mængder af katecholaminer eller metanefriner (som er et inaktivt nedbrydningsprodukt fra katecholaminerne) i plasma og/eller urin.

Der kan foretages måling af metanefriner (metanefrin og normetanefrin) i plasma eller katecholaminer i urin (døgn- eller naturin).

Internationale undersøgelser har fundet højest sensitivitet ved måling af plasma metanefriner, hvorfor denne metode anbefales som første test.

Valg af test og metode vil afhænge af lokale forhold inkl. laboratorieaftaler.

Plasma-metanefriner (sensitivitet: 99 %, specificitet: 89 % (5))

  • Bestemmes med sensitiv analyse (f.eks. liquid chromatography tandem mass spectrometry (LC-MS/MS).
  • Påvirkes af forskellige lægemidler (se tabel 1), kokain, koffein, alder, fysiologisk stress og lejring (6-10). Optimalt bør patienten derfor pausere i 2 uger med interferende medikamina og blodprøven udtages efter 30 minutter i liggende stilling. Normal plasma metanefrinekoncentration udelukker med stor sandsynlighed fæokromocytom (se figur 1) og alle påvirkende faktorer vil øge metanefrinerne. En mere pragmatisk tilgang med blodprøvetagning uafhængigt af ovenstående og kun gentagelse under standardiserede forhold i tilfælde af forhøjede værdier er derfor en acceptabel mulighed.
  • Ved lettere forhøjede koncentrationer (<3 gange øverste normalgrænse) skal falsk positivt test resultat overvejes. Isoleret mindre normetanefrin forhøjelse kan skyldes alder (<65 år), og der kan korigeres derfor (8). Forhøjelse af både normetanefrin og metanefrin er sjældent et falsk positivt fund.

Døgn- eller naturin-katecholaminer (døgnurin sensitivitet: 86 %, specificitet: 88 % (5))

Grundet betydelig variation i udskillelse må der udføres flere (f.eks. 2-3) urinopsamlinger.

tiltoppen


Tabel 1: Læge- og nydelsesmidler der påvirker u-katecholaminer og p-metanefriner

  u-noradrenalin u-adrenalin p-normetanefrin p-metanefrin
Tricykliske antidepressiva 

++

 -  ++  -
α-blokkere (non-selektive) ++ ++ 
α-blokkere (alpha1-selektive)  +         
β-blokkere
Calcium antagonister 
Monoamine oxidase inhibitorer ++  ++ 
Sympatomimetika ++  ++  ++  ++ 
Methyldopa ++  ++ 
SNRI ++  ++ 
Paracetamol (assay afhængigt / interferens med assay) ++  ++ 
Stimulerende stoffer - Koffein, kokain, nikotin ++  ++ 
++ klar forhøjelse, + mindre forhøjelse, - ingen forhøjelse

Øvrige biokemiske analyser

Chromogranin A frigives fra neuroendokrine celler, men ikke specifikt fra fæokromocytom. Måling af chromogranin A vanskeliggøres af flere interagerende faktorer (hyppigst protonpumpe hæmmer behandling og nedsat nyrefunktion), som giver ophav til falsk forhøjede værdier. Chromogranin A anvendes derfor ikke diagnostisk, men forhøjede værdier kan benyttes ved monitorering af sygdomsforløbet.

tiltoppen


Tumorlokalisation

Patienten udredes med lokalisations- og funktionsundersøgelser. Billeddiagnostik bør afvente til diagnosen er biokemisk bekræftet. CT scanning er første valg. Efterfølgende funktionsundersøgelser afhænger af en individuel vurdering og lokale forhold.

Lokalisationsundersøgelse

CT skanning (sensitivitet: 98-100 %, specificitet: 70-90 % (fæokromocytomer)).

  • Binyreincidentalomer er hyppigt forekommende, hvorfor en patient samtidigt kan have fæokromocytom og binyreincidentalom (se NBV Binyreincidentalom).
  • En binyretumor med Hounsfield Units (HU) < 10 ved tom CT skanning er sjældent et fæokromocytom (11).

Funktionsundersøgelser

  • 123I-metaiodobenzylguanidin (MIBG)-skintigrafi (sensitivitet: 85 - 88 % for fæokromocytomer og 56 – 75 % for paragangliomer, specificitet: 70 -100 % for fæokromocytomer og 84 – 100 % for paragangliomer). Dibenyline og andre medikaminae kan interagere med MIBG og besværliggøre fortolkningen (12;13).
  • 18F-dihydroxyphenylalanin (18F-FDOPA) positron emissions tomografi (PET)/CT.
  • 18F-fluorodeoxyglucose (18F-FDG) PET/CT.
  • 68Ga-1,4,7,10-tetraazacyclododecane- 1,4,7,10-tetraacetic acid (DOTA)-konjugerede peptider PET/CT.

De tre sidstnævnte synes at have højere sensitivitet end 123I-MIBG-skintigrafi ved paragangliomer og metastatisk sygdom og anbefales derfor i disse tilfælde.

Biopsi fra binyretumor er kontraindiceret medmindre fæokromocytom er udelukket.

tiltoppen


Behandling

Behandlingen af fæokromocytom og paragangliom er operativ fjernelse af tumoren efter medicinsk forbehandling.

Ved tegn på dissemineret sygdom skal patienten konfereres med specialiseret onkologisk afdeling jvf. visitationsafsnit.

tiltoppen


Medicinsk behandling før operation

Der er international konsensus om ALTID at give medicinsk forbehandling til patienter med fæokromocytom og paragangliom, da induktion af anæstesi, intubation, installation af pneumoperitoneum samt manipulation af fæokromocytomet under operation eller biopsi giver risiko for hypersekretion af katecholaminer med ledsagende hypertensive komplikationer.

1. valg af medicinsk forbehandling er den irreversible noncompetitive α1+2-receptor antagonist phenoxybenzamin (dibenyline).

Øvrig antihypertensiv behandling seponeres/nedtrappes om muligt ved opstart af phenoxybenzamin.

Primært bør behandling med β-blokker seponeres for at undgå hypertensive anfald betinget af katecholaminstimulation af α-receptorerne uden mulighed for ”rescue” β2-receptor medieret vasodilatation. Diuretika bør primært seponeres, idet fæokromocytom-patienten er volumendepleteret.

Optitrering af phenoxybenzamin

  • Forbehandlingen startes ca. 2 – 3 uger før operationen eller tidligere ved betydende symptomer og kan evt. iværksættes under indlæggelse.
  • Ved start på alfablokade bør patienten være velhydreret og sengeliggende/hvilende ½ time efter tabletindtag.
  • Startdosis: f.eks. 10 mg x 1 (til natten) eller 10 mg x 2 med gradvis dosisøgning bestemt af symptomer, siddende og stående blodtryk og puls til behandlingsmål nås (jvf. nedenfor).
  • Ved reflekstakykardi (grundet hæmning af negativt feedback via blokade af de præsynaptiske α2-receptorer) med puls > 100 kan opstartes supplerende propranolol eller trandate behandling – dog tidligst efter 2 dages phenoxybenzaminbehandling.
  • Ved intolerable bivirkninger til phenoxybenzamin (svimmelhed, tilstoppet næse, tørre slimhinder og træthed) kan den competitive α1- receptor antagonist doxazosin (Carduran Retard) anvendes.
  • Patienterne accepterer dog oftest bivirkningerne p.gr af den korte behandlingsvarighed.
  • Sidste dosis phenoxybenzamin og beta-blokker gives aftenen før operation.

Vejledende behandlingsmål:

  • Anfaldsfrihed
  • Blodtryk siddende < 130/80 mmHg
  • Blodtryk stående > 90/45 mmHg
  • Puls < 80

tiltoppen


Operativ behandling

Præmedicin er altid benzodiazepin præparat og ikke f.eks. morfin.

Laparoskopisk adrenalektomi er standard behandling. Ved tumorstørrelse over 8 - 10 cm vil åben operation oftest være nødvendig. Hos patienter, der allerede er unilateralt adrenalektomerede, har bilateral sygdom, eller grundet genetisk disposition er i betydelig risiko for udvikling heraf, kan barkbesparende operation overvejes (14). Ved paragangliomer vil den operative procedure afhænge af tumorlokalisation.

Oftest benyttes 2-3 arbejdsporte. Den fridissekerede binyre/tumor lægges i pose (endobag) og trækkes ud gennem en af arbejdsportene. Det er kun sjældent nødvendigt at anlægge dræn peroperativt. Pt. vil oftest være kirurgisk færdigbehandlet efter et døgn. Pt. kan forvente ømhed i operationområdet og ømhed/smerter i skuldrene (som skyldes efterladt CO2 i abdomen).

Ved åben kirurgi vil patienten forventeligt være kirurgisk færdigbehandlet efter 3-4 dage. Der vil være restriktioner mht. tunge løft de første 3 uger efter operation.

tiltoppen


Anæstesiologiske aspekter

Velgennemført forbehandling inklusiv reetableret væske volumen forhindrer ikke anæstesiologiske komplikationer hos patienter med fæokromocytom og paragangliom, hvorfor operation kun bør udføres på specialiserede afdelinger med erfaring i avanceret kardiovaskulær monitorering og behandling.

Hæmodynamisk instabilitet kan forekomme i forbindelse med kirurgisk og anæstesiologisk stress, manipulation af tumor og veneclamping. Det fordrer en høj grad af samarbejde mellem kirurg og anæstesiolog.

Den hæmodynamiske kontrol over kredsløbet håndteres primært ved anvendelse af magnesiumsulfatbolus og adenosin-infusion, af og til i høje doser. Der benyttes vasoaktive stoffer med kort halveringstid, hvorimod længere varende beta-blokade sjældent er nødvendig. Postoperativt har patienterne, også ved ukompliceret anæstesi og kirurgi, behov for udvidet monitorering og observation i operationsdøgnet. Der kan være fortsat behov for kredsløbsstabiliserende stoffer (eksempelvis ved persisterende phenoxybenzamin virkning), samt endokrinologisk overvågning særlig mhp. hypoglykæmi og binyrebarkinsufficiens. Den postoperative observation bør derfor foregå i intensivt regi. 

tiltoppen


Opfølgning

Langtidsprognosen efter resektion af et solitært sporadisk fæokromocytom er god, men er en lille smule dårligere ved paragangliom. Dårligst prognose ses hos patienter med SDHB mutationer (se afsnit om genetik). Vedvarende hypertension ses hos op mod 50 % af patienterne. Formålet med postoperativ opfølgning er:

tiltoppen


Plan for ambulant opfølgning

Umiddelbart efter operation

2- 4 uger postoperativt foretages status for fæokromocytomet med måling af plasma metanefriner og/eller urin-katecholaminer samt evt. måling af chromogranin A (hvis forhøjet initialt). Formålet er at sikre, at patienten er biokemisk helbredt.

tiltoppen


Efterfølgende kontroller

En gang årligt.

  • Klinisk kontrol (specielt måling af blodtryk og vurdering af evt. symptomer)
  • Kontrol af urin- og/eller blodprøve analyser
  • Billeddiagnostik kun ved forhøjede biokemiske markører (ved præoperativ ukendt markørstatus eller ikke-secernerende fæokromocytom/paragangliom da billeddiagnostik af thorax og abdomen hvert 1-2 år (f.eks MR for at reducere stråledosis).
  • Patienter som har fået fjernet begge binyrer substitueres med hydrokortison og florinef (Se NBV primær og sekundær binyrebarkinsufficiens).

Patienter over 40 år ved diagnose med mindre fæokromocytomer (< 4 cm) uden genetiske ændringer følges i 10 år; øvrige patienter kontrolleres livslangt (15).

tiltoppen


Malignitet

10 og 20 % af henholdsvis fæokromocytomer og paragangliomer er maligne. Malignitet kan ikke afgøres ved histologisk under¬søgelse, men baseres på lokal invasion eller påviste metastaser. Recidiv er hyppigere blandt patienter med ekstraadrenal sygdom samt ved visse genetiske mutationer (succinatdehydrogenase B (SDHB) og neurofibromatose type 1 (NF1)). Ved påvist malignitet er 5 års overlevelsesraten 50 %. Der findes ingen kurativ behandling.

Behandling af malign sygdom sker i samarbejde mellem højt specialiseret endokrinologisk og onkologisk afdeling. Den onkologiske behandling kan omfatte 131I MIBG terapi, kemoterapi med cyclofosfamid, vincristin og dacarbazin,protein kinase hæmmere, radioaktive somatostatin receptor agonister samt strålebehandling . Hos asymptomatiske patienter synes en ”wait-and-see” strategi undertiden acceptabel (16).

tiltoppen


Genetisk udredning af fæokromocytomer
Hyppigheden af arveligt fæokromocytom anslås til ca. 25-30 %.

tiltoppen


Hvem bør screenes

Alle patienter bør tilbydes genetisk udredning; dog under hensyntagen til at prædiktorerne for genetisk forandring er:

  • Familieanamnese
  • Alder < 50 år
  • Paragangliom
  • Flere fæokromocytomer
  • Malign tumor

Arvelige fæokromocytomer forekommer hyppigst ved følgende tilstande:

Gen Klinisk Fænotype
RET

MEN-type 2a: medullært thyreoidea karcinom og primær hyperparathyreoidisme.

MEN-type 2b: medullært thyreoideakarcinom og neurinomer. Risikoen for udvikling af fæokromocytom er næsten 50 % ved MEN-2, men fæokromocytomerne er oftest godartede (Se NBV MEN)

VHL Von Hippel Lindau: Retinale angiomer, CNS hæmangiomer, neuroendokrine tumores. 20 % af patienterne med von Hippel Lindau udvikler fæokromocytom. Fra 5 års alder anbefales årlig screening med p-metanefriner og fra 15 års alder også Chromogranin A.
NF1 Morbus Recklinghausen neurofibromatose (type 1): multiple kutane neurofibromer og cafe au lait pletter, aksiale fregner og Lisch noduli i iris. Op til 10 % af patienterne med neurofibromatose udvikler fæokromocytom. Debutalderen er lidt senere end ved andre arvelige former. Der henvises til Sundhedsstyrelsens retningslinjer.

SDHB

SDHD

SDHC

Arvelige paragangliomer er knyttet til mutationer i det mitokondrielle enzym succinatdehydrogenase (SDH), en komponent af respirationskædens kompleks II. Mutationer i tre af enzymets fire subenheder (SDHB, SDHD og sjældnere SDHC) er associeret med arvelig fæokromocytom og paragangliom. Debut i ung alder, multiple fæokromocytomer eller paragangliomer og ekstraadrenal lokalisation ses hyppigst ved SDH-mutationer. Fæokromocytomer hos patienter med SDHB har ofte malignt potentiale samt er knyttet til renalcellecarcinom.

Der henvises til separate forløbsbeskrivelser inden for de enkelte sygdomme.

Nyere gener: PGL2, KIF1Bbeta, PHD2, SDHAF2, TMEM127, MAX

Der er publiceret flere algoritmer, som ud fra fx patientens diagnose (fæokromocytom eller paragangliom), debutalder og type af hormon-oversekretion (dopamin, adrenalin, noradrenalin) kan benyttes til at forudse den mest sandsynlige genetiske mutation (se tabel nedenfor).

tiltoppen


Tabel over hyppigste genetiske tilstande associeret med fæokromocytom og paragangliom (nedarves alle dominant).

Syndrom MEN2 VHL NF1 PGL1 PGL3 PGL4
Gen RET VHL NF1 SDHD SDHC SDHB
Diagnosealder 30-40 15-40 40-50 30-40   20-40
Adrenalt fæo +++ ++ +++ -/+   ++
Bilateral fæo +++ +++ + -/+   -/+
Ekstraadrenalt paragangliom -/+ + -/+ + + +++
Hoved/hals paragangliom - -/+ - +++ ++ +
Biokemisk profil A NA   NA, D   NA, D
Malignitet - -/+ ++ -/+ -/+ +++
Familieanamnese +++ ++ + ++ + +
A: adrenerg. NA: noradrenerg. D: dopaminerg. Dom: Dominant arvegang

Flere gener har vist sammenhæng med fæokromocytom end de, der er nævnt i tabellen (PGL2, KIF1Bbeta, PHD2, SDHAF2).

I daglig klinik er genetiske analyser blevet mere tilgængelige, og af praktiske hensyn vil man i dag ofte foretage samtidig genetisk screening af de hyppigste gener i stedet for successiv screening. Ved positiv familie anamnese screenes primært genet for den mistænkte sygdom.

Betydningen af screening for sjældent forekommende mutationer i generne PGL2, KIF1Bbeta, PHD2, SDHAF2, TMEM127, MAX og hvem, der bør tilbydes screening, er endnu ikke afklaret.

tiltoppen


Betydning af positivt mutations fund

Afhængig af lokalt set up henvises patienter med genetiske mutationer til genetisk rådgivning og/ eller førstegrads slægtninge tilbydes genetisk udredning. Påviste MEN mutationer henvises jvf. sundhedsstyrelsens specialeplan til højt specialiseret endokrinologisk afdeling. Followup kan være tættere (fx halvårligt) hos patienter med påvist mutation (f.eks. SDHB) pga. øget risiko for malignitet.

tiltoppen


Forfatter

Trine Tang Christensen
Ebbe Eldrup
Ulla Feldt-Rasmussen
Dorte Glintborg
Mette Hitz
Herborg Johannesen
Per Løgstrup Poulsen
Esben Søndergaard
Randi Ugleholdt

Bidrag af
Anja Frederiksen (klinisk genetik)
Per Søndergaard Holt (urolog)
Thomas Kistrorp (anæstesiolog)
Birgitte Ruhnau (anæstesiolog)

Tovholder
Claus Larsen Feltoft claus.larsen.feltoft@regionh.dk

tiltoppen


Referencer 

1. DeLellis RA, Lloyd RV, Heitz PU, Eng C, International Agency for Research on Cancer. Pathology and genetics of tumours of endocrine organs. Lyon: IARC, 2004.
2. Andersen GS, Toftdahl DB, Lund JO, Strandgaard S, Nielsen PE. The incidence rate of phaeochromocytoma and Conn's syndrome in Denmark, 1977-1981. J Hum Hypertens 1988; 2(3):187-189.
3. Wachtel H, Cerullo I, Bartlett EK et al. Clinicopathologic Characteristics of Incidentally Identified Pheochromocytoma. Ann Surg Oncol 2014.
4. Stolk RF, Bakx C, Mulder J, Timmers HJ, Lenders JW. Is the excess cardiovascular morbidity in pheochromocytoma related to blood pressure or to catecholamines? J Clin Endocrinol Metab 2013; 98(3):1100-1106.
5. Lenders JW, Pacak K, Walther MM et al. Biochemical diagnosis of pheochromocytoma: which test is best? JAMA 2002; 287(11):1427-1434.
6. Darr R, Pamporaki C, Peitzsch M et al. Biochemical diagnosis of phaeochromocytoma using plasma-free normetanephrine, metanephrine and methoxytyramine: importance of supine sampling under fasting conditions. Clin Endocrinol (Oxf) 2014; 80(4):478-486.
7. Eisenhofer G, Goldstein DS, Walther MM et al. Biochemical diagnosis of pheochromocytoma: how to distinguish true- from false-positive test results. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88(6):2656-2666.
8. Eisenhofer G, Lattke P, Herberg M et al. Reference intervals for plasma free metanephrines with an age adjustment for normetanephrine for optimized laboratory testing of phaeochromocytoma. Ann Clin Biochem 2013; 50(Pt 1):62-69.
9. Lenders JW, Duh QY, Eisenhofer G et al. Pheochromocytoma and paraganglioma: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2014; 99(6):1915-1942.
10. van BA, Lenders JW, Timmers HJ. Diagnosis of endocrine disease: Biochemical diagnosis of phaeochromocytoma and paraganglioma. Eur J Endocrinol 2014; 170(3):R109-R119.
11. Sane T, Schalin-Jantti C, Raade M. Is biochemical screening for pheochromocytoma in adrenal incidentalomas expressing low unenhanced attenuation on computed tomography necessary? J Clin Endocrinol Metab 2012; 97(6):2077-2083.
12. Solanki KK, Bomanji J, Moyes J, Mather SJ, Trainer PJ, Britton KE. A pharmacological guide to medicines which interfere with the biodistribution of radiolabelled meta-iodobenzylguanidine (MIBG). Nucl Med Commun 1992; 13(7):513-521.
13. van BA, Pacak K, Lenders JW. Should every patient diagnosed with a phaeochromocytoma have a (1)(2)(3) I-MIBG scintigraphy? Clin Endocrinol (Oxf) 2014; 81(3):329-333.
14. Castinetti F, Taieb D, Henry JF et al. MANAGEMENT OF ENDOCRINE DISEASE: Outcome of adrenal sparing surgery in heritable pheochromocytoma. Eur J Endocrinol 2016; 174(1):R9-18.
15. Plouin PF, Amar L, Dekkers OM et al. European Society of Endocrinology Clinical Practice Guideline for long-term follow-up of patients operated on for a phaeochromocytoma or a paraganglioma. Eur J Endocrinol 2016; 174(5):G1-G10.
16. Hescot S, Leboulleux S, Amar L et al. One-year progression-free survival of therapy-naive patients with malignant pheochromocytoma and paraganglioma. J Clin Endocrinol Metab 2013; 98(10):4006-4012.

tiltoppen

Tovholder: 
Jesper Karmisholt

Seneste revision: Oktober 2017
Næste revision: Oktober 2020

Synonymer

Hypothyroidisme, hypothyreoidisme, myksødem, lavt stofskifte, nedsat stofskifte.

tiltoppen  


Hvad omfatter denne NBV?

  • Udredning og behandling af primær hypothyroidisme hos voksne
  • Udredning og behandling af subklinisk hypothyroidisme  hos voksne
  • Behandling af myksødem koma

tiltoppen  


Hvad omfatter denne NBV ikke?

  • Behandling af hypothyroidisme hos gravide - se seprat NBV
  • Behandling af hypothyroidisme hos personer med thyroideacancer
  • Udredning og behandling af hypothyroidisme som følge af sygdom i hypothalamus og / eller hypofysen (sekundær hypothyroidisme)

tiltoppen  


Diagnosekoder (ICD-10 koder)

E03.2–E03.9, E06.0-E06.9 og O90.5

tiltoppen  


Definitioner

Primær hypothyroidisme

  • Serum TSH over øvre referenceværdi kombineret med serum T4 under nedre referenceværdi

Subklinisk hypothyroidisme

  • Serum TSH over øvre referenceværdi og serum T4 i referenceintervallet

Myksødem koma

  • Biokemisk lavt stofskifte, som regel meget lavt T4, med ledsagende koma/cerebral dysfunktion som ikke umiddelbart kan forklares af anden årsag.

tiltoppen  


Forekomst

Incidensen af primær hypothyroidisme i Danmark er cirka 48/100.000/år for kvinder og 17/100.000/år for mænd, mens incidensen af subklinisk hypothyroidisme er cirka 5-10 gange større [1,2]

tiltoppen  


Ætiologi

I Danmark er langt hovedparten (>85%) betinget af underliggende autoim sygdom[2]

Autoimmun

  • Kronisk autoimmun thyroidit med eller uden struma (Hashimotos thyroiditis)
  • Post partum thyroidit*
  • Silent/stum thyroidit*

Iatrogen/destruktiv

  • Tidligere behandling med radioaktivt jod o Tidligere thyroideakirurgi*
  • Tidligere strålebehandling af hoved / hals malignitet*
  • Subakut thyroiditis*
  • Silent thyroidit*

Farmakologisk

  • Antithyroid medicin *
  • Lithium*
  • Amiodaron*
  • Jod-load*
  • Diverse cytokiner/biologiske farmaka*

*Angiver årsager, hvor forbigående hypothyroidisme skal overvejes

tiltoppen  


Symptomer og kliniske fund

Patienter kan være asymptomatiske, men følgende symptomer er typiske: følelse af træthed og initiativløshed, ”tung i kroppen”, øget søvnbehov, kuldeintolerans, hukommelsesbesvær, smerter i muskler og led, vægtøgning eller manglende evne til vægttab, obstipation, tør hud og hos kvinder tillige ureglmæssige menstruationer og infertilitet.

Se tabel 1 for en systematisk opgørelse af symptomer.

De kliniske fund kan omfatte: hypertension, bradykardi, hæshed, langsomme dybe reflekser, struma.

tiltoppen  


Diagnose og udredning (se figur 1)

TSH er den vigtigste markør for thyreoideafunktionen. Da symptomer og kliniske fund ved primær hypothyroidisme er diffuse, ukarakteristiske bør serum TSH måles på vid indikation) [3], Ved behandlingsmonitorering måles TSH og eventuelt T4. Diagnoserne primær hypothyroidisme og subklinisk hypothyroidisme er udelukkende baseret på biokemiske forhold.

  • Primær hypothyroidisme; gentagne målinger af serum TSH over øvre referenceværdi kombineret med serum T4 under nedre referenceværdi.
  • Subklinisk hypothyroidisme; gentagne målinger af serum TSH over øvre referenceværdi kombineret med et serum T4 indenfor referenceintervalet.

Når diagnosen er stillet kan der suppleres med:

Biokemi

  • TPO antistof (til stede hos 95% med autoimmun thyroidit) og hvis negativ da anti-Tg. TRAb kan evt. også måles, eftersom nogle få procent af patienter med hypothyroidme med baggrund i autoimmun thyroiditis har en komponent af Graves’ sygdom. I sjældne tilfælde skyldes hypothyroidisme primært inhiberende TRAb.

Billeddiagnostik

  • Ultralyd kan udføres ved ledsagende solitær knude / struma, hvorimod skintigrafi ikke er indiceret. 

tiltoppen  


Faldgruber

  • Fejltolkning af analyseresultater. Opmærksomhed på at TSH udviser døgnvariation. Ved samtidig eller netop overstået anden alvorlig sygdom skal resultatet af TSH og T4 tolkes med varsomhed idet der kan være en ledsagende central nedregulering af hypofyse-thyroidea aksen.
  • Interfererende antistoffer – ved mistanke herom bør hormon analyserne gentages med brug af andet assay.

tiltoppen  


Prognose

Ved substitutionsbehandling med L-T4 i monoterapi vil symptomerne på hypothyroidisme remittere hos langt hovedparten af patienterne.

Et mindretal, omkring 5-10%, vil have persisterende gener trods biokemisk euthyroidisme [4]. Det er endnu uafklaret om disse personer vil have gavn af kombinationsbehandling med L-T4 og L-T3.

Vær opmærksom på at 10-15% vil have anden autoimmun sygdom, som f.eks. diabetes, perniciøs anæmi, Mb. Addison [5], samt på eventuel tilstedeværelse af co-morbiditet som cardiovaskulær- og lunge-sygdom [6]

tiltoppen  


Behandling

tiltoppen  


Primær hypothyroidisme

  • Start med tabl. L-T4, 50-100 mikrogram daglig [7].
  • Vedligeholdelsesdosis er ofte mellem 50-200 mikrogram L-T4 daglig svarende til 1,6 mikrogram/kg/døgn [7].
  • Yngre ellers raske personer kan startes direkte i vedligeholdelsesdosis.

Vær opmærksom på at personer med langvarig myxødem eller iskæmisk hjertesygdom bør starte med en lavere dosis, nedenstående regime kan anvendes.

  • Start med tabl. L-T4, 25 mikrogram hver eller hver 2. dag – dosis kan fordobles efter 2 til 3 uger.

tiltoppen  


Subklinisk hypothyreodisme

Såfremt behandling vælges gælder de samme retningslinjer som for hypothyroidisme [7].

Hvem bør behandles?

  • Gravide og fertile kvinder med graviditetsønske
  • Yngre patienter* med et serum TSH vedvarende over 10 mIU/l
  • Ynger patienter* med let forhøjet serum TSH (fra øvre referenceværdi til 10 mIU/l) og gener forenelig med hypothyroidisme. * Alder er vejledende og klinikeren forventes ud fra antallet og graden af co-morbiditet(er) at foretage en individuel vurdering.

Hvem kan behandles?

  • Personer med let forhøjet serum TSH (fra øvre referenceværdi til 10 mIU/l) og med ledsagende dyslipidæmi eller struma. Behandlingen evalueres efter 6 måneder og seponeres hvis der ikke er effekt.

Efter start af behandling, kontrolleres serum TSH hver 4. til 6 uge, (ikke hyppigere jvf. at halveringstiden for L-T4 er ca. 7 døgn) og dosis af L-T4 justeres indtil behandlingsmålet er nået, se nedenfor. 

tiltoppen  


Myksødem koma

Link

tiltoppen  


Doseringsregimer

Kompliance er vigtigere end komplicerede regler for tabletindtagelse.

Den samlede døgndosis doseres 1 gang daglig. Traditionelt anbefales at tage tabletter inden morgenmaden, men andre tidspunkter kan også benyttes, f.eks. til sengetid. Samtidig indtagelse af visse fødeemner og medikamenter kan medføre ændrede – oftest nedsat- absorptionsforhold, se tabel 2.

tiltoppen  


Dysregulation

De hyppigste årsager er nævnt i tabel 2 og 3.

tiltoppen  


Behandlingsmål

Primær hypothyroidisme

  • Ingen sikre tegn/symptomer på hypothyroidisme og serum TSH indenfor referenceintervallet.
  • For kvinder som ønsker graviditet bør serum TSH ligge på 2,5 mIU/l eller under.

Subklinisk hypothyroidisme

  • Som ved hypothyroidisme.

Når behandlingsmålet er nået kan hovedparten afsluttes fra hospitalsregi til fortsat opfølgning / behandling via egen læge. Hos de fleste vil kontrol af serum TSH 1 til 2 gange årligt være sufficient.

Fertile kvinder orienteres om, at de bør planlægge graviditeter og få målt et serum TSH før graviditet indtræder. Når graviditet konstateres bør TSH kontrolleres. Dosis af L-T4 skal typisk øges, ofte med 30-50%, og patienten henvises til endokrinologisk afdeling mhp. at planlægge kontrol / behandling af hypothyroidismen under graviditeten, se NBV for graviditet og thyroideasygdomme.

tiltoppen  


Visitation

De fleste patienter med hypothyroidisme og subklinisk hypothyroidisme diagnosticeres og behandles i primærsektoren. Henvisning til speciallæge anbefales ved:

  • Fertile kvinder med graviditetsønske
  • Gravide
  • Tvivl om diagnosen
  • Patienter hvor behandlingsmål ikke kan nås
  • Udtalt klinisk og biokemisk hypothyroidisme  

tiltoppen  


Kombinationsbehandling med L-T4 og L-T3 ved hypothyroidisme

Almene symptomer som træthed, fornemmelse af nedsat energi og kognitiv funktion og muskulære symptomer ses hos 15-20 % af personer uden hypothyroidisme . Tilsvarende gener er beskrevet hos omtrent 25 % hos L-T4 substituerede patienter med hypothyroidisme, trods længerevarende normal thyroideafunktion. Det er uvist om disse patienter kan have gavn af supplerende behandling med liothyronin (L-T3). En metaanalyse og systematisk gennemgang af randomiserede kliniske studier af effekten af supplerende L-T3 substitutions-behandling på livskvalitet har ikke kunne påvise en gevinst ved kombinationsbehandling, men enkelte randomiserede studier har vist beskeden effekt [8-10].

tiltoppen  


Nøglepunkter ved supplerende L-T3-behandling

  • Supplerende behandling med L-T3 er ikke rutinebehandling, men kan overvejes hvis anden årsag til symptomer på hypothyreose kan udelukkes f.eks
    - depression eller betydelig stressbelastning
    - binyrebarksinsufficiens
    - vitaminmangel, især. B-12 og / eller D.
    - anæmi
    - DM type 1 eller coeliaki
    - at anden betydende sygdom ikke er optimalt behandlet
  • Bør først overvejes efter at TSH har ligget i normalområdet i minimum 6 mdr på L-T4-behandling.
  • Behandlingen bør evalueres efter 3-6 måneder, og afsluttes ved manglende effekt eller ved forværring af symptomer [4].
  • Kombinationsbehandling frarådes til patienter med hjerterytmeforstyrrelser.
  • Kombinationsbehandling frarådes til fertile kvinder med graviditetsønske og er kontraindiceret hos gravide.
  • Enkelttilskud til L-T3 bevilges typisk, hvis der på ansøgning oplyses hvilke symptomer patienten har på trods af 6 måneders normal TSH (værdi(er) angives) og hvilke L-T4 præparater der er behandlet med.
  • Ved stabile L-T4 og L-T3 doser og stabile hormon-niveauer kan patienten afsluttes til egen læge. Der bør ved afslutning gøres opmærksom på følgende:
    • Fortsat justering i doser gøres som udgangspunkt kun i L-T4, ikke L-T3.
    • Ved kontraindikationer (graviditet (obs, henvis mhp kontrol under graviditet), hjerterytme-forstyrrelse) bør behandling ændres til L-T4 monoterapi. I praksis stoppes L-T3. L-T4 dosis øges med 1/7 (uges dosis ganges med 8/7), og TSH måles efter 6 uger.
    • Liothyronin kræver ikke udleveringstilladelse. Præparatet (ATC: H03AA02) fremgår i patientens ”Fælles medicin kort”. Dog vil mange apoteker kun modtage papir-recepter på magistrelle præparater. Fra 01.04. 2018 kan recepter på magistrelle præparater kun udskrives/sendes elektronisk.

tiltoppen  


Dosisregimer og præparater

L-T3 dosis afhænger af aktuel L-T4 dosis og anbefales at være mellem 1/14 til 1/17 af L-T4 dosis. Højere andel af L-T3 frarådes. L-T3 dosere x 2-3 daglig. For dosis eksempler, se tabel 4.

I Danmark er liothyronin 5 mikrogram tabletter med delekærv tilgængelig (magistrellt). Med dette præparat kan et human-fyiologisk tilrådeligt T3 / T4 niveau opnås uden væsentlig øget risiko for overdosering. Overdosering/overbehandling er den største bekymring ved en konbinationsbehandling med L-T3 + L-T4. Præparater baseret på tørret svine-thyroidea (f.eks Thyroid® ), har et ufysiologisk højt og fikseret T3 / T4 forhold, hvorfor brug af denne præparat-type frarådes.

tiltoppen  


Myxødem koma

Myksødem koma er en livstruende tilstand, ofte udløst af anden akut sygdom kombineret med forudgående langvarig (evt. u- eller underbehandlet) hypothyroidisme. Incidensen kendes ikke, men anses for lav. Mortaliteten er betydelig.

tiltoppen  


Diagnose

Er svær at stille, grundet uspecifikke symptomer, og må baseres på den forudgående sygehistorie, det kliniske billede og biokemi.

Udløsende årsag er oftest manglende indtagelse at thyroideahormon kombineret med alvorlig anden sygdom såsom sepsis, traume, tromboemboliske episoder eller nedkøling.

tiltoppen  


Det kliniske billede kan omfatte

  • Ændret bevidsthedsniveau; ofte somnolens men sjældent koma
  • Hypothermi
  • Hypotension og bradykardi
  • Hypoglykæmi
  • Hypoventilation

tiltoppen  


Biokemi

Forhøjet TSH (kan dog være beskeden) samt lav T4 og / eller T3.

Derudover ses hyppigt normokrom anæmi, forhøjet kreatinin, hyponatriæmi, forhøjet creatin kinase, forhøjet transaminaser samt leukopeni.

tiltoppen  


Behandling

Der foreligger ingen randomiserede studier, hvorfor behandlingen bygger på empiri. Følgende strategier kan anvendes 11-13:

  1. Solucortef 100 mg. i.v. som bolus, efterfulgt af 50-100 mg x 4 daglig, indtil evt. binyrebarkinsufficiens er udelukket.
  2. Thyroideahormon* – der kan vælges mellem nedenstående (uprioteret liste) a. T3 intravenøst, 10-20 mikrogram som bolus, gentages med 10 mikrogram iv hver 4. time i første døgn. Herefter 10 mikrogram hver 6 time indtil peroral beh. er mulig. b. T4 via sonde, doser på 300 til 500 mikrogram dgl. er brugt. c. T4 intravenøst, 200 mikrogram x 1 daglig i første døgn, herefter 100 mikrogram dgl. indtil peroral beh. er mulig.
  3. Behandle udløsende årsag.

*Vær opmærksom på at T3 og T4 til intravenøs brug ikke er markedsført i Danmark, men kan “med udleveringstilladelse fra Sundhedsstyrelsen“ rekvireres fra sygehusapotek. Der findest to injektionspræparater: T4-levothyroxin-natrium (L-Thyroxin Henning) og T3-liothyronin-natrium (Thyrotardin).

tiltoppen  


Tabel 1. Symptomer på diagnose tidspunktet, hos patienter med autoimmun hypothyroidisme. Tabellen er adapteret fra Carle A et al. [14]

Symptom Andel der har
(procent)
Diagnostisk
Odds Ratio*
Træthed 81 5,94
Tør hud 63 4,09
Åndenød 51 2,53
Humørsvingninger 46 3,27
Forstoppelse 39 3,10
Globulus fornemmelse 36 2,70
Hjertebanken 35 2,07
Rastløshed 33 2,44
Hårtab 30 4,58
Synkeproblemer 29 3,24
Pibende vejrtrækning 27 2,65
Lydfølsomhed 26 1,73
Besvær med at arbejde
medens andre ser på
25 1,69
Hoste 24 1,61
Svimmelhed 24 2,61
Nedsat appetit 20 2,32
Smerter på halsen 16 3,96

*Diagnostisk odds ratio er hvor mange gange sandsynligheden øger for at en patient har hypothyroidisme ved tilstedeværelse af symptomet kontra fravær af symptomet, se referencen for øvrige detaljer.

tiltoppen  


Tabel 2. Substanser/medicin der kan påvirke S-T4

Nedsat L-T4
absorption
Øget L-T4
clearance
Øget L-T4 binding
til TBG
Medicin der påvirkes af L-T4

PPI-hæmmere
Jern
Calciumcarbonat
Cholestyramin
Aluminium

Cimetidin
Sucralfat
Magnesium
Zink
Soya
Fiber?
Koffein?
Jod?
Selen?

Phenytoin
Carbamazepin
Phenobarbital
Rifampicin
Østrogen
P-piller

Medicin-effekt forøges af L-T4
Warfarin
Amitriptylin

Medicin-effekt reduceres af  L-T4
Propranolol

tiltoppen  


Tabel 3. Årsager til dysregulering (s-TSH udenfor reference interval) hos patienter i L-T4 behandling.

Utilstrækkelig L-T4 dosis

Dårlig kompliance – Evt. tjek indløst medicin via FMK.

Interaktion med anden medicin og eller kost tilskud (se Tabel 2)

Tabletindtagelse sammen med mad 

Malabsorption

Cøliaki eller autoimmun gastrit

tiltoppen  


Tabel 4. Dosering af L-T4 og L-T3 ved kombinationsbehandling.

  Daglig dosis af L-T4 ved monoterapi
Dosis ved kombinationsbehandling 100 mikrogram 150 mikrogram 200 mikrogram
Dosis af L-T3 5 mikrogram 7,5 mikrogram 10 mikrogram
Dosis af L-T4 87,5 mikrogram 125 mikrogram 175 mikrogram
T4/T3 ratio 17:1 17:1 17:1

tiltoppen  


Figur 1. Behandlingsalgoritme for ikke-gravide voksne med forhøjet s-TSH

hypothyreose 1 preview

* 4 repræsenterer øvre grænse i TSH reference intervallet.

**Alder er vejledende og klinikeren forventes ud fra antallet og graden af co-morbiditet(er) at foretage en individuel vurdering

For symptomer

For risikofaktorer

tiltoppen  


Reference List

  1. Knudsen N, Bülow I, Jørgensen T, et al. Comparative study of thyroid function and types of thyroid dysfunction in two areas in denmark with slightly different iodine status. EurJ Endocrinol 2000;143(4):485-91.
  2. Carle A, Laurberg P, Pedersen IB, et al. Epidemiology of subtypes of hypothyroidism in Denmark. EurJ Endocrinol 2006;154(1):21-28.
  3. Pollock MA, Sturrock A, Marshall K, et al. Thyroxine treatment in patients with symptoms of hypothyroidism but thyroid function tests within the reference range: randomised double blind placebo controlled crossover trial. BMJ 2001;323(7318):891-5.
  4. Wiersinga WM, Duntas L, Fadeyev V, et al. 2012 ETA Guidelines: The Use of L-T4 + L-T3 in the Treatment of Hypothyroidism. European thyroid journal 2012;1(2):55-71.
  5. Boelaert K, Newby PR, Simmonds MJ, et al. Prevalence and relative risk of other autoimmune diseases in subjects with autoimmune thyroid disease. The American journal of medicine 2010;123(2):183 e1-9.
  6. Brandt F, Thvilum M, Almind D, et al. Morbidity before and after the diagnosis of hyperthyroidism: a nationwide register-based study. PloS one 2013;8(6):e66711.
  7. Garber JR, Cobin RH, Gharib H, et al. Clinical practice guidelines for hypothyroidism in adults: cosponsored by the American Association of Clinical Endocrinologists and the American Thyroid Association. Thyroid 2012;22(12):1200-35.
  8. Nygaard B, Jensen EW, Kvetny J, et al. Effect of combination therapy with thyroxine (T4) and 3,5,3'-triiodothyronine versus T4 monotherapy in patients with hypothyroidism, a double-blind, randomised cross-over study. EurJ Endocrinol 2009;161(6):895-902.
  9. Grozinsky-Glasberg S, Fraser A, Nahshoni E, et al. Thyroxine-triiodothyronine combination therapy versus thyroxine monotherapy for clinical hypothyroidism: meta-analysis of randomized controlled trials. J Clin Endocrinol Metab 2006;91(7):2592-9.
  10. Biondi B, Wartofsky L. Combination Treatment with T4 and T3: Toward Personalized Replacement Therapy in Hypothyroidism? Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2012;97(7):2256-71.
  11. Fliers E, Wiersinga WM. Myxedema coma. Reviews in endocrine & metabolic disorders 2003;4(2):137-41.
  12. Wartofsky L. Myxedema coma. Endocrinology and metabolism clinics of North America 2006;35(4):687-98, vii-viii.
  13. Sheu CC, Cheng MH, Tsai JR, et al. Myxedema coma: a well-known but unfamiliar medical emergency. Thyroid 2007;17(4):371-2.
  14. Carle A, Pedersen IB, Knudsen N, et al. Hypothyroid symptoms and the likelihood of overt thyroid failure: a population-based case-control study . Eur J Endocrinol 2014;171(5):593-602.

tiltoppen  


Tovholder: 
Eva Black

Udarbejdelse: Oktober 2014
Næste revision: Oktober 2017

Definition

Den diabetiske fod omfatter diabetesrelaterede ændringer i fodens nerveforsyning (som følge af perifer polyneuropati) og/eller blodomløb (arteriel insufficiens). Forandringerne kan være ledsaget af fejlstillinger, nedsat ledbevægelighed, ændret gangfunktion, ændring i hud og dannelse af hård hud, sår, infektion og gangræn samt Charcot artropati (Charcotfod). Et diabetisk fodsår er en huddefekt på foden hos en person med diabetes og således ikke et malleol- eller skinnebenssår (1).

tiltoppen  


Hvad omfatter denne NBV?

Forandringer og komplikationer i foden hos personer med diabetes.

tiltoppen


Hvad omfatter denne NBV ikke?

Smertefuld neuropati [ref til NBV neuropati], crussår og specifik smertebehandling.

tiltoppen


Diagnosekoder (ICD)

A- eller B-diagnoser:

  • Ulcus perforans pedis: L97.9C.
  • Diabetes med fodsår: E10.5B, E11.5B, E12.5B, E13.5B, E14.5B.
  • Charcot artropati: M14.2

Vælges diagnosekoden L97.9C som A-diagnose, bør den efterfølges af en B-diagnose med E1X.5B.

B-diagnoser:

  • Erhvervet mangel af fod og ankel: Z89.4,
  • Erhvervet mangel af underekstremitet i højde med eller under knæet: Z89.5
  • Erhvervet mangel af underekstremitet ovenfor knæet: Z89.6

Tillægskoder til fodsår:

  • ZDW51F: Recidiv (såret recidiverer på samme lokalisation) T
  • UL1: Højresidig
  • TUL2: Venstresidig
  • T001267: Hæl
  • T001270: Fodryg
  • T001271: Fodsål
  • T001272: Tå

tiltoppen


Forekomst

Diabetiske fodsår forekommer ved alle former for diabetes, dog hyppigst hos personer med type 2 diabetes, som kan have diabetiske senkomplikationer allerede på diagnosetidspunktet, samt hos personer med længerevarende type 1 diabetes.

  • Ca. 320.000 danskere har diabetes (2)
  • Ca. 22.000 har diabetisk fodsår (3)
  • Ca. 3.000 nye diabetiske fodsår hvert år (behandlet i hospitalsregi/diabetescentre) (3)
  • Incidensen af fodsår er 1% per år ved type 1 diabetes, 2-3% per år ved type 2 diabetes (4,5)
  • Ca. 15-25 % af alle diabetes patienter vil udvikle et fodsår (1,6)
  • Fodsårsproblemer rammer oftere mænd end kvinder og primært den ældre befolkning (1)

Diabetiske fodproblemer er den hyppigste årsag til ikke-traumatiske amputationer (7), og ca. 85% af de amputationer, der foretages hos personer med diabetes er forudgået af et fodsår (8).

  • Ca. 4.000 personer i Danmark har gennemgået en amputation som følge af diabetisk fodsår (3)
  • Antallet af amputationer er aftagende (9)
  • Femårs-mortaliteten efter en amputation er 50-68% hos +65 årige personer afhængig af amputationsniveau og tilstedeværelse af neuropati/iskæmi (10)
  • Charcotfod

tiltoppen


Prognose

50-70 % vil få et nyt sår inden for en femårig periode (1,11,12)

Charcotfod

tiltoppen


Ætiologi

Personer med diabetes har øget risiko for at udvikle komplikationer i fødderne på grund af perifer neuropati, arteriel insufficiens, nedsat bevægelighed i led og foddeformiteter. Ca. 80% af alle fodsår opstår på baggrund af neuropati. Det er vigtigt med tidlig identifikation af risikopatienten for at kunne forebygge problemer som fodsår, amputation og Charcotfod.

Det diabetiske fodsår opstår oftest hos risikopatienten og når såret er opstået, er evnen til heling nedsat:

Neuropati medfører tab af føle-, temperatur-, smerte- og/eller vibrationssansen samt ændringer i fodens muskelfunktion. Derudover opstår fejlstilling, muskelatrofi, ændringer i fodens struktur og i hudens fugtighed. Dette medfører et øget tryk på for- og bagfod. Trykket koncentrerer sig i det underliggende væv, som derved kan beskadiges med hæmatom og sårdannelse til følge. Nedsat føle- og smertesans kan bevirke, at et sår og en eventuel infektion ikke medfører symptomer

Perifer arteriel insufficiens medfører kompromitteret helingsforløb. Kendt iskæmisk hjertesygdom øger sandsynligheden for perifer arteriel insufficiens

Neuropati og angiopati medfører, at huden på den diabetiske fod har nedsat funktion som barriere mod infektion. Bløddels- eller knogleinfektion er en almindelig og alvorlig komplikation til et diabetisk fodsår

Risikopatienten identificeres ved tilstedeværelse af:

  • Neuropati
  • Iskæmi
  • Fodsår
  • Charcotfod
  • Fejlstillinger/foddeformiteter
  • Callositeter/clavi
  • Negleforandringer
  • Ødemer
  • Nefropati
  • Iskæmisk hjertesygdom
  • Nedsat syn
  • Nedsat fysisk formåen
  • Psyko-sociale problemer
  • Negligerende adfærd
  • Mandligt køn
  • Alder 
  • Tidligere fodsår
  • Tidligere amputation

Charcotfod

tiltoppen


Symptomer og kliniske fund

Både risikoprofilen og en egentlig sårklassifikation er væsentlig for en differentieret terapeutisk tilgang. Stratificering og behandlingsplan standardiseres herved. I sundhedsstyrelsens retningslinjer tages ikke stilling til hvilken af nedennævnte, der bør anvendes.

University of Texas Wound klassifikationen tager både højde for komplikationer som iskæmi og sårets udbredelse (13). Denne klassifikation bør foretrækkes, idet den er udviklet til formålet (14):

tiltoppen


Tabel 1 University of Texas Wound Classification system of diabetic foot ulcers

  Sår uden tegn til infektion Sår med tegn til infektion
 

Uden iskæmi

a

Med iskæmi

c

Uden iskæmi

c

Med iskæmi

d

0 - hyperkeratoser 0a 0c 0b 0d
1 - overfladisk sår 1a 1c 1b 1d
2- sår involverende sene/kapsel 2a 2c 2b 2d
3 - sår involverende knogle 3a 3c 3b 3d
4 - sår med gangræn 4a 4c 4b 4d

Wagners sår-klassifikation er meget udbredt, derfor medbringes den i nærværende vejledning. Her inddeles sårene i fem grader efter sårets dybde, tilstedeværelsen af infektion og nekrose. Den er udviklet til iskæmiske sår og ikke specifikt diabetiske fodsår.

  • Grad 0 – hård hud (med risiko for udvikling af sår)
  • Grad 1 – overfladisk sår
  • Grad 1a – overfladisk sår med infektion
  • Grad 2 – dybt sår (til led, knogle eller sene) uden infektion
  • Grad 3 – dybt sår med infektion
  • Grad 4 – nekrose, lokal
  • Grad 5 – nekrose, hele foden

tiltoppen


Vurdering af infektion i fodsår

Almindeligvis er feber, rødme, varme, hævelse eller ømhed tegn på infektion. Hos en person med fremskreden diabetes kan det normale inflammatoriske respons inklusiv feber mangle. Et sår kan være inficeret på trods af vage eller fraværende kliniske infektionstegn • Uforklaret eller pludseligt stigende blodsukker-værdier kan være tegn på infektion

Andre tegn på infektion kan være purulent- eller ikke-purulent sekretion, lugt, knoglekontakt (ved sondering med metal sonde) eller misfarvning af såret

Infektion i forbindelse med diabetiske fodsår kan sprede sig til bløddele (langs sener og muskelskeder, abscesser) eller knoglevæv (osteomyelitis eller ostitis)

  • Knogleinfektion bør som udgangspunkt mistænkes ved alle inficerede, dybe fodsår. Positiv probe-to-bone test (kontakt til knogle ved sondering) og sår opstået over et knoglefremspring er i praksis ensbetydende med knogleinfektion. Ved betydelig sekretion fra et ledrelateret sår bør mistænkes gennembrud til leddet.

tiltoppen


Vurdering af perifer iskæmi

Klassiske symptomer som claudicatio intermittens mangler ofte hos personer med diabetes. Tegn på iskæmi kan være manglende palpabel puls i a. tibialis posterior og a. dorsalis pedis (10% har af anatomiske årsager ikke-detekterbar puls i a. dorsalis pedis) samt nedsat kapillærrespons. Kapillærrespons kan ikke udelukke tilstædeværelsen af iskæmi og er et meget usikkert tegn. Mistanke om iskæmi bør konfirmeres ved distal blodtryksmåling. Ankeltrykket ved en person med diabetes kan dog være falsk for højt.

Charcotfod

tiltoppen


Undersøgelser ved fodsår

Da diagnostik af infektion er vanskelig, bør flere af følgende elementer indgå:

  • Kliniske infektionstegn (rødme, hævelse, ømhed, varme og pussekretion)
  • Sårets dybde (ved sondering) og lokalisation (f.eks. knoglefremspring)
  • Dyrkning inkl. resistensbestemmelse (fra sårbiopsi efter debridement eller, hvis sårbiopsi ikke er muligt, da podning efter såret er afvasket med vand) (3)
  • Evt. blodprøver (CRP, leuocyttal, pro-calcitonin)

Evt. billeddiagnostik (rtg, MR)

Med henblik på iskæmi og helingspotentiale:

  • Distal blodtryksmåling (Gold Standard)
  • Evt. transkutan O2 -måling

tiltoppen


Screening / fodstatus

Alle personer med diabetes bør en gang årligt have fødderne undersøgt. Denne fodstatus er standardiseret og omfatter som minimum følgende elementer:

  • Diagnostik af perifer neuropati ved hjælp af biothesiometri (tærskel for vibrationssans) og/eller 10 grams monofilament 
  • Diagnostik af arteriel insufficiens: perifere pulse, beskrivelse af hud og behåring
  • Beskrivelse af fejlstillinger, callositeter, tidligere sår, amputationer, ødemer m.m.

Fodstatus kan udføres af en læge, en fodterapeut eller en specialtrænet sygeplejerske.

Resultatet af fodstatus skal registreres og være tilgængeligt for alle, der er involveret i behandlingen.

tiltoppen


Behandling


Forebyggende behandling

Personer med diabetes skal tidligt i sygdomsforløbet og efterfølgende ad hoc undervises i fodhygiejne, fodpleje, klipning af negle, valg af fodtøj og faresignaler. Desuden skal der gives instruktion i, hvor man henvender sig ved tegn på faresignaler. Typisk kan dette foregå ved fodstatus konsultationen.

Fodterapi ved autoriseret fodterapeut

Alle personer med diabetes bør henvises til fodterapeut i primærsektoren med henblik på fodterapi inklusiv vejledning i køb og brug af fodtøj, som beskytter fødderne, samt vurdering af indlægsbehandling i standard fodtøj. Via overenskomsten er fodterapeuternes undersøgelse og behandling samt det offentlige tilskud til dette systematiseret, og der er pligt til tilbagerapportering. Personen med diabetes stratificeres efter fodstatus i niveau 1-4, og der ydes tilskud til fodterapeutisk behandling i primær-sektoren efter dette i henhold til tabellen nedenfor. Behandlingen består af neglebehandling, beskæring af callositeter, aflastning af trykudsatte områder med indlæg m.m. samt en intensiveret instruktion af patienten. Terapisko udleveres ikke i primærsektoren, men af fodterapeuter tilknyttet de multidisciplinære teams.

Personer stratificeret til niveau 4 og til en vis grad også niveau 3 bør være tilknyttet multidisciplinært team.

Henvisning til ortopædkirurg og håndskomager/bandagist:

Fodterapeuten kan fremstille individuelt tilpassede indlæg og aflastninger, men for visse fejlstillinger er det ikke muligt, og aflastningen kan være utilstrækkelig. I disse tilfælde er en ortopædkirurgisk vurdering nødvendig. Henvisning foretages af behandlingsansvarlige læge i samråd med fodterapeuten. Komplicerede indlæg og specialsyet fodtøj udformes af håndskomager og/eller bandagist efter ortopædkirurgens anvisning.

Henvisning til karkirurg:

Foretages af behandlingsansvarlige læge ved klinisk mistanke om arteriel insufficiens vejledt af ankel- og tåtryksmåling.

tiltoppen


Tabel 2 Stratificering af ”den diabetiske fod” i henhold til fodterapeuternes overenskomst 2011

Kliniske fund Niveau 1 Niveau 2 Niveau 3 Niveau 4
Neuropati (vibrationssans >= 25) Nej Ja - -
Manglende fodpulse Nej Nej - -
Én af fire risikofaktorer* Nej Ja - -
Tidl. fodsår Nej Nej Ja -
Udbrændt Charcot Nej Nej Ja -
> 50% Nedsat nyrefunktion Nej Nej Ja -
Fodsår Nej Nej Nej Ja
Aktiv Charcot Nej Nej Nej Ja
Tidl. amputation Nej Nej Nej Ja
Iskæmi Nej Nej Nej Ja
Tilskud til Årsstatus Maks. 5 behandlinger Maks. 9 behandlinger Udbegrænset antal

*Fejlstilling og callositet, fedtvævsatrofi, negleforandringer, nedsat syn

tiltoppen


Fodsårsbehandling

  1. Aflastning [se særskilt afsnit]
  2. Sårprodukter / Bandagering
  3. Antibiotika
  4. Kirurgi / revision

tiltoppen


Sårprodukter

Der er ikke evidens for, at nogle sårbandager skal foretrækkes frem for andre. Forskellige bandager kan medvirke til at reducere smerter og arvævsdannelse.

Der findes en række produkter til lokalbehandling af diabetiske fodsår bl.a. film, skum, alginater, hydrofiber og hydrogeler. De anvendte produkter bør levere et fugtigt sårhelingsmiljø, håndtere sårvæske og kunne tilpasses sårets størrelse og dybde samt den omkringliggende hud. Det anbefales, at den enkelte behandler anvender det sårbehandlingsprodukt, som vedkommende har bedst erfaring med og som kan levere ovenstående.

tiltoppen


Antibiotika

Ved det diabetiske fodsår er symptomer på infektion oftest mindre udtalte.

En alvorlig bløddels - eller knogleinfektion er ikke nødvendigvis ledsaget af påvirket almentilstand, forhøjede infektionstal eller andre vanlige infektionstegn. Akut infektion hos tidligere ubehandlede er oftest forårsaget af staphylococcus aureus, sekundært hæmolytiske streptokokker. Ved dybe, kroniske eller tidligere antibiotikabehandlede sår kan en mere kompleks flora med gram-negative og anaerobe bakterier være til stede.

Behandling bør startes på vid indikation, forud gået af biopsi og/eller dyb podning fra såret med henblik på dyrkning og resistensbestemmelse. Overfladiske podninger har ingen plads i diagnostikken af sårinfektion.

  • Præparatvalg:

penicillinasestabile penicilliner som tablet dicloxacillin eller flucloxacillin 1g x 3-4 (reduceret dosis ved nedsat nyrefunktion, eGFR<30ml/min/1,73m2) evt. kombineret med tablet penicillin 2 mio IE x 3. Ved penicillinallergi anbefales tablet clindamycin 600 mg x 3. Behandlingen rettes ind efter podesvar.

Ved forværring af infektionen trods antibiotika anbefales det at konferere med kirurg og mikrobiolog.

tiltoppen


Kirurgi

Kirurgi kan være nødvendig i behandlingen af den diabetiske fod. Kirurgi til diabetesfødder er af Frykberg og Armstrong klassificeret i fire klasser (15):

  • Elektiv
  • Profylaktisk
  • Kurativ
  • Akut

Risikoen for komplikationer stiger ned gennem klasserne. I klasse 1 er der elektiv kirurgi, hvor risikoen for komplikationer ikke er større for personer med diabetes end for personer uden diabetes. Et eksempel på dette er operation for hallux valgus hos en person med diabetes uden iskæmi eller neuropati. Risikoen for komplikationer afhænger af faktorer, der er relaterede til patient, diagnose og mere alvorlige forhold som type bakterier ved infektion, udbredelse af infektion eller nekrose mm.

I efterforløbet afhænger risikoen for komplikationer hos personer med diabetes i høj grad af tilstedeværelsen af diabetiske senkomplikationer. Regimerne, der skal følges efter kirurgier, er anderledes for personer med diabetes end for personer uden diabetes. Kirurgi i klasse 1 og i nogen grad klasse 2 hos personer uden væsentlige senkomplikationer kan udføres af ikke-specialiserede afdelinger og privatpraktiserende speciallæger. Kirurgi i de højere klasser og hos personer med senfølger bør behandles på steder med særlig viden og interesse for diabeteskirurgi.

Udover kirurgi som tilbydes, uanset om man har diabetes, er kirurgi indiceret ved sårbehandling i følgende tilfælde: • Revision af nekroser

  • Revision af infektioner med vævshenfald og abscesser
  • Aflastningskirurgi ved manglende heling eller forebyggende
  • - Osteotomi og ledresektion
  • - Tenotomi og tenodese
  • Rekonstruktiv og korrigerende kirurgi ved større fejlstillinger (eks. Charcotfod)

Charcotfod

tiltoppen


Aflastning af den diabetiske fod

Principper for aflastning:

  • Ved hjælp af individuelt fremstillet indlæg fordeler man et stort tryk over en større vægtbærende flade
  • Ved hjælp af udvalgt terapifodtøj/cast eller ordineret fodtøj nedsættes belastningstiden på det/de udsatte trykpunkter [se afsnit fodterapi og afsnit henvisning til ortopædkirurg]

Dette aflastningsprincip gælder i forbindelse med den forebyggende behandling, behandling af fodsår og Charcotfod. Desuden ved den efterfølgende aflastning med henblik på forebyggelse af recidivsår.

Dynamisk ganganalyse er en mulighed, hvis aflastning ikke løses på vanlig vis. Dette kræver specialudstyr, som en del centre har til rådighed.

Erfarne sundhedsprofessionelle bør vurdere, hvilket aflastningsbehov personen har. Dette sker ud fra personens risikoprofil. Ved fodsår og ved Charcotfod skal terapeutisk fodtøj eller aircast være tilgængelig, og afdelingen skal have adgang til et værksted således, at individuel aflastning kan tilpasses. Ved indlæggelse i forbindelse med dybe infektioner og amputationer kan der blive behov for sengeleje eller kørestol i en periode.

tiltoppen


Visitation

Diabetiske fodproblemer bør forebygges, konstateres og afhjælpes i tide. Hvis skaderne er sket, skal de behandles korrekt og rettidigt. Med baggrund i patientens risiko og behovet for en tværfaglig koordineret indsats bør personer med alvorlige diabetiske fodproblemer være tilknyttet et multidisciplinært team.

Det multidisciplinære team (MDT) eller fodcenter er et formaliseret samarbejde mellem ortopædkirurger, karkirurger, endokrinologer, sårsygeplejersker og fodterapeuter. Lokale forhold bestemmer hvilken afdeling, der visiterer og modtager henvisninger, samt i hvilket regi evt. indlæggelse foregår.

Når et fodproblem konstateres, bør der sideløbende med behandlingen gennemføres diabetesstatus og screening for øvrige komplikationer. Ved ledsagende psyko-sociale problemer eller andre komplikationer er behandlingen ofte vanskelig og stiller store krav til samarbejdet på tværs af sektorerne.

tiltoppen


Visitationsretningslinje for diabetisk fodsår

Nykonstateret fodsår stratificeres ud fra følgende:

Vurderes anamnestisk:

  • claudicatio og symptomer på polyneuropati, tidligere amputationer og fejlstillinger samt diabetesstatus: diabetesvarighed, komplikationer, glykæmisk kontrol

og objektivt:

almen tilstand, sårdybde, infektionstegn og blodforsyning, fejlstillinger, ødem, neuropati (monofilament, biothesiometri) samt funktionsniveau og egenomsorgsevne. Såret vurderes i henhold til et af de to anførte klassifikationssystemer, hvor det anbefales at University of Texas Diabetic Wound Classification System bliver mere udbredt.

Henvisning til hospitalsbehandling/multidisciplinært team (3):

  • kut indlæggelse ved påvirket almen tilstand, kritisk iskæmi, vådt gangræn eller mistanke om plantar absces. Lokale forhold er afgørende for, om indlæggelsen skal foregå i kirurgisk eller medicinsk regi; det vigtigste er, at patienten vurderes både medicinsk og kirurgisk. Hvis iskæmi er det dominerende element, konfereres om indlæggelse i karkirurgisk afdeling
  • Subakut henvisning til vurdering førstkommende hverdag i multidisciplinært team:
  • - Alle komplicerede sår: Dybe sår, mistanke om infektion, nekrose, mistanke om iskæmi som væsentligt element, recidiverende fodsår, væsentlig fejlstilling/deformitet, betydende komorbiditet, complianceproblemer
  • - Hvis et sår ikke kan aflastes umiddelbart eller sufficient og benet bør immobiliseres
  • - Primært ukomplicerede sår, som ikke udviser helingstendens indenfor 2-3 uger

Lokalt kan man vælge at inddrage de multidisciplinære teams tidligere i forløbet.

Varetages behandlingen af ukomplicerede sår i almen praksis bør den bestå i aflastning (efter behov henvises umiddelbart til autoriseret fodterapeut), sårbehandling og evt. antibiotika.

Henvender en person med diabetes sig i skadestue, eller opdages fodsåret i andet hospitals-ambulatorium, vurderes såret af vagtholdet tilknyttet et multidisciplinært team, vagthavende ortopædkirurg eller medicinsk læge med ansvar for diabetesbehandlingen lokalt.

Der er ikke evidens for brugen af telemedicin til varetagelsen af det diabetiske fodsår. Telemedicin kan afprøves under kontrollerede forhold. Der forventes data indenfor det kommende år fra et stort igangværende telemedicinsk projekt omfattende diabetiske fodsår.

tiltoppen


Opfølgning

Individuel opfølgning er afhængig af sværhedsgraden af det diabetiske fodsår. Der anbefales tæt opfølgning initialt men i øvrigt efter lokale vejledninger og sårets omfang. Kontrollerne bør fortsætte til såret er helet og patienten bør instrueres grundigt i at henvende sig ved forværring. Den øvrige diabetesbehandling skal samtidig optimeres, idet blandt andet blodglukose forventeligt vil stige som følge af evt. infektion og immobilisation. Personen ikke må afsluttes, før det fremtidige fodtøj er kontrolleret med henblik på at forebygge recidivsår, og personen skal være udstyret med en henvisning til fodterapi i primærsektoren.

tiltoppen


Charcotfod / Charcot artropati

Charcotfod eller Charcot osteoartropati er en sjælden fodkomplikation, som ses hos en person med diabetes, der oftest er dårligt reguleret og med kendt polyneuropati [ref NBV neuropati]. Patogenesen er kompleks og består af sensorisk polyneuropati, svær inflammation og mikrofrakturer i typisk fodrodsknoglerne. Hvis tilstanden ikke behandles i tide, kan det medføre en sammensunken og breddeøget fod, ofte med stor knogleprominens i svangen (’gængefod’). Disse deformiteter kan give anledning til fodsår i planta, der er meget vanskelige at behandle (8). Charcotfoden kan udvikle sig over måneder eller år, men har ofte en akut debut. Charcotfod kan opstå efter traumer med frakturer, distorsioner eller efter operationer såsom små amputationer f.eks. resektion af 1. stråle eller korrigerende indgreb, hvor fodens biomekanik og belastningsmønstre ændres. Den årlige incidens anslås at være 0,2-0,3% (16). Disse personer skal altid henvises til det multidisciplinære team – [se visitationsafsnit] 

tiltoppen  


Symptomer og kliniske fund

Diagnosen er klinisk: rødme, varme, ødem og mere end 2 graders temperaturøgning sammenlignet med den kontralaterale fod. Typisk er der en temperaturforskel på 5-6 grader i den akutte fase. I få procent af tilfældene findes bilateral Charcotfod ved debut.

Differentialdiagnoser som artritis urica, bakteriel infektion (hvis samtidig sår), erysipelas, dyb venetrombose, distorsion og fraktur bør udelukkes. 

tiltoppen  


Undersøgelse

Hudtemperatur på begge fødder måles. Ved en forskel på mere end 2 grader igangsættes behandling

Diagnosen understøttes af:

  • Røntgenundersøgelse (karakteristiske destruktive forandringer, ikke synlige i den akutte fase)
  • MR-scanning (diagnostisk bedste undersøgelse, knoglemarvsødem patognomonisk)

Knogleskintigrafi (meget følsom undersøgelse med mange falsk positive resultater)

Infektionsparametre vil ikke være signifikant forhøjede. Blodprøver i øvrigt til udelukkelse af differentialdiagnoser

tiltoppen  


Klassifikation

Der findes forskellige klassifikationssystemer af charcotfoden. Nogle er anatomiske, og andre beskriver sygdomsstadierne. Det er derfor nødvendigt at bruge to klassifikationssystemer, et anatomisk og et stadie-baseret. Charcotfoden klassificeres anatomiske efter Frykberg-Sanders (17) og stadiebaseret efter Eichenholz (18), da det er de mest accepterede.

tiltoppen  


Behandling

Behandlingen bør igangsættes straks med henblik på at modvirke deformiteter. Aflastning er den primære behandling og bør forsætte, indtil diagnosen er afkræftet eller tilstanden er i stabil fase (se nedenfor). Målet for behandlingen er opheling med mindst mulig deformitet.

tiltoppen  


Konservativ

  • Foden skal fuldt aflastes hurtigst muligt med total contact cast – [se afsnit om aflastning]
  • Ved kraftigt ødem pålægges kompression i form af kompressionsbind eller -strømpe
  • Krykker kan udleveres så foden aflastes mest muligt. Personen skal informeres om graden af immobilitet
  • Kontrol af cast/gips efter 1 uge mhp. justering, kontrol af ødem og temperatur
  • Efterfølgende ugentlig til månedlig kontrol
  • Der bør udleveres fodtøj med forhøjelse til det andet ben, så patienten ikke går skævt.
  • Når forskellen i hudtemperatur er under 1-2 grader, regnes Charcotfoden for at være ”brændt ud” og man kan begynde at belaste med langsomt stigende niveau under iagttagelse af symptomer
  • Behandlingen tager ofte 4-6 mdr.

tiltoppen  


Kirurgisk

Kirurgi kan blive nødvendigt, hvis aflastning ikke kan tilbydes, eller foden er med kraftige deformiteter og/eller ledinstabilitet. Disse indgreb bør kun udføres på udvalgte specialafdelinger.

tiltoppen  


Medicinsk

Ingen medicinsk behandling er påvist at være effektiv.

tiltoppen  


Opfølgning / behandling af ”udbrændt”/ stabil Charcotfod

Nøgleordene er adækvat skoforsyning samt livslang klinisk kontrol.

  • Specialfremstillet fodtøj (semiortopædisk/håndsyet sko) med gængeeffekt og individuelt tilpasset indlæg
  • Fodtøjet bør godkendes af den ordinerende instans, inden det tages i brug
  • Brugen af det nye fodtøj skal langsomt optrappes
  • Personen skal undervises i at observere fødderne dagligt efter brug af skoene, således at skader på fødderne i form af sår eller vabler samt recidiv af Charcotfoden opdages i tide

tiltoppen  


Referencer

  1. Sundhedsstyrelsen (2011) Diabetiske fodsår - en medicinsk teknologivurdering
  2. Det Danske Diabetesregister. Tabel 1. Prævalens: Antal diabetikere 1997-2012
  3. Sundhedsstyrelsen (2013) National klinisk retningslinje for udredning og behandling af diabetiske fodsår
  4. A Rasmussen et al. EASD (2013) Patterns of incidence and prevalence of foot ulcers among patients with type 1 and type 2 diabetes in the period 2001 – 2011
  5. F Crawford et al. (2007) Predicting foot ulcers in patients with diabetes: a systematic review and metaanalysis. QJ Med 100:65-86
  6. N Singh, et al. (2005) Preventing foot ulcers in patients with diabetes. JAMA 293(2): 217-228
  7. Excellence, N. I. (2011) Diabetic foot problems. Inpatient management of diabetic foot problems
  8. International Consensus on the Diabetic Foot (2011) By the International working group on the diabetic foot
  9. ME Jørgensen et al. (2014) Reduced incidence of lower-extremity amputations in a Danish diabetes population from 2000 to 2011. Diabetic Medicine, 443-7
  10. 8. international, W. (2013) Best practice guidelines: Wound mangement in diabetic foot ulceres
  11. T Almdal et al. EASD (2013) Improved healing of diabetic foot ulcers from 2001-2011
  12. M Monteriro-Soares et al. (2012) Predictive factors for diabetic foot ulceration: a systematic review. Diabetes Metab Res Rev 28: 574-600
  13. DG Amstrong et al. (1998) Validation of a diabetic wound classification system. The contribution of depth, infection, an ischemia to risk for amputation. Diabetes Care 21(5):855-9
  14. LA Lavery et al. (1996) Classification of diabetic foot wounds. J Foot Ankle Surg 35(6):528-31
  15. DG Armstrong, RG Frykber (2003) Classification of diabetic foot surgery: toward a rational definition. Diabet Med 20:329–31
  16. TM Christensen et al. (2008) Den diabetiske Charcots fod. Ugeskrift for læger, 2440-2445
  17. LJ Sanders, RG Frykberg (1991) Diabetic neuropathic osteoarthropathy: The Charcot foot. In RG Frykberg (Ed.) The high risk foot in diabetes mellitus (297−338). New York: Churchill Livingstone
  18. SN Eichenholtz (Ed.) (1966) Charcot joints (3−8). Springfield, IL: Charles C. Thomas

tiltoppen  


Tovholder: 
Kirstine Stochholm 

Første version: Oktober 2014
Seneste revision: Oktober 2017
Næste revision: Oktober 2020

Arbejdsgruppe
Kirstine Stochholm
Claus H. Gravholt
Lene Ring Madsen
Simone Sneppen
Mathilde Svendstrup
Ebbe Winther Jensen
Torben Nielsen
Niels Jørgensen
Jørgen Rungby
Jesper Karmisholt

Hvad omfatter denne NBV

Udredning og behandling af testosteronmangel hos mænd >18 år. Testosteronmangel kaldes ofte ”mandlig hypogonadisme”, hvilket dog også inkluderer tilstande med isoleret nedsat spermatogenese. Denne NBV omhandler ikke dette aspekt og termen testosteronmangel vil primært blive brugt i det følgende. 

tiltoppen  


Hvad omfatter denne NBV ikke

  • Udredning og behandling af hypofysesygdomme, hvor testosteronmangel kan være et element.
  • Udredning og behandling af pubertas tarda.
  • Udredning og behandling af androgen receptor resistens.
  • Udredning og behandling af isoleret nedsat eller ophævet spermatogenese.

tiltoppen  


ICD-10 Koder

  • DE 29.1 Testikulær dysfunktion
  • DE 89.5 Testikulær dysfunktion efter behandling af testikler
  • DE 23.0A Isoleret nedsat funktion af gonadotropin 

tiltoppen  


Forkortelser

  • LH: Luteiniserende hormon
  • FSH: Follikelstimulerende hormon
  • SHBG: Seksualhormonbindende globulin
  • LOH: Late-onset hypogonadism
  • HCG: Humant chorion gonadotropin
  • GnRH: Gonadotropin releasing hormone
  • DXA: Dual-energy X-ray absorptiometry

tiltoppen


Definition

Mandlig testosteronmangel defineres som en tilstand med symptomer eller fund tydende på testosteronmangel (tabel 1) og samtidigt lavt s-testosteron.Ingen symptomer eller fund er specifikke for testosteronmangel. Diagnosen beror således på en samlet vurdering

tiltoppen  


Tabel 1 Symptomer og fund på testosteronmangel

  • Nedsat seksuel lyst (libido) og aktivitet
  • Reduceret antal spontane morgen erektioner
  • Erektil dysfunktion
  • Gynækomasti
  • Tab af kropshår, reduceret behov for barbering
  • Små testikler eller skrumpning af testikler
  • Infertilitet, dårlig sædkvalitet
  • Osteoporose/osteopeni
  • Hedestigninger, svedeture
  • Nedsat energi, motivation, initiativ og selvtillid
  • Tristhed, depressive tanker
  • Nedsat koncentrationsevne og hukommelse 
  • Søvnforstyrrelser, øget søvnbehov
  • Let anæmi uden anden påviselig årsag
  • Nedsat muskelmasse og styrke
  • Central adipositas og høj BMI
  • Nedsat fysisk kapacitet 
  • Inkomplet eller forsinket pubertetsudvikling (i øvrigt ikke behandlet i denne NBV)

tiltoppen  


Primær eller sekundær testosteronmangel (for årsager se tabel 2)

Primær testosteronmangel: Insufficiens af testiklernes testosteronproducerende celler (Leydig celler), ledsaget af øget niveau af LH resulterende i hypergonadotrop hypogonadisme.

Sekundær testosteronmangel: Nedsat hypothalamisk og/eller hypofysær funktion, ledsaget af lavt eller lavt normalt serumniveau af LH i forhold til testosteronniveauet resulterende i hypogonadotrop hypogonadisme.

Testosteronmangel kan skyldes en kombination af primær og sekundær insufficiens.

tiltoppen  


Forekomst

Forekomsten af testosteronmangel blandt danske mænd er ukendt og kan opstå i alle aldre. Ud fra receptdatabaser antages at 2.000-3.000 mænd i Danmark i 2016 var i behandling med testosteron (kilde: Lægemiddelstatistikregistret). Forekomsten af sekundær testosteronmangel kendes ikke, men klassificeres som ”sjælden” – det vil sige færre end 50 per 100,000 mænd.

Blandt mænd med Klinefelter syndrom, 46,XX eller Prader-Willi syndrom er forekomsten af testosteronmangel fra puberteten næsten 100 %.

Late-onset hypogonadisme (sent indsættende tesstoteronmangel) er definieret som en primær testosteronmangel, der opstår hos mænd, der formodes af have haft normal testosteronproduktion tidligere. Prævalensen er, i European Male Aging Study, stigende med stigende alder: 40-49 årige 0,1 %; 50-59 årige 0,6 %; 60-69 årige 3.2 % og 70-79 årige 5,1 %. Diagnostikken er baseret på en kombination af lavt testosteron og symptomer på testosteronmangel. I kontrast hertil ville 17 % have haft testosteronmangel, hvis blot diagnosen blev stillet på baggrund af en serumværdi under referenceintervallet, hvilket understreger det væsentlige i at symptomer på testosteronmangel medinddrages i diagnosticeringen (1).

tiltoppen  


Ætiologi - Tabel 2 Testosteronmangel - ætiologi

Primær testosteronmangel= hypergonadotrop hypogonadisme

Genetiske

Testikulær dysgenese, Klinefelter syndrom (47,XXY), 46,XX-males, LH-resistens, Y kromosom deletioner (infertilitet, oftest med bevaret testosteronproduktion), andre kønskromosomabnormiteter, varikocele

Erhvervede

Orkitis, orkiektomi, testistorsion, traume, bivirkning til kemoterapi, strålebehandling, medicin (glukokortikoider, ketoconazol, alkylerende droger), autoimmune sygdomme, kroniske systemiske sygdomme (cirrose, AIDS, kronisk nyresvigt), idiopatiske

Ukendt

Testikulær dysgenese, kryptorkisme 

Sekundær testosteronmangel=hypogonadatrop hypogonadisme

Genetiske

Kallmanns syndrom, DAX-1 mutation, leptin eller leptin receptor mutation, Prader Willi, idiopatisk hypogonadotrop hypogonadisme

Erhvervede

  1. Suppression of gonadotropiner: Hyperprolaktinæmi, behandling med eller overproduktion af glukokortikoider, kritisk sygdom, kronisk systemisk sygdom, diabetes mellitus, anorexia nervosa, overdreven motion, brug/misbrug af opiater/steroid hormoner /GnRH analoger
  2. Destruktion af gonadotropin-producerende celler: Tumorer (benigne og maligne), cyster, infiltrative sygdomme, infektioner, pituitær apopleksi, traume, kirurgi/strålebehandling i sella

Kombineret primær og sekundær testosteronmangel

Genetiske

Hæmokromatose, thalassemia, seglcelle anæmi

Erhvervede

Kemoterapi, strålebehandling, medicin, alkoholisme

tiltoppen  


Symptomer og kliniske fund

Symptomer (tabel 1) og anamnese/objektive fund (tabel 3) ved testosteronmangel har stor sensitivitet, men lav specificitet (2-4). Forekomsten af de enkelte symptomer afhænger af graden af testosteronmangel (5, 6). Der er en individuel dosis-respons sammenhæng for seksuelle og neurokognitive symptomer, kropssammensætning, muskelstørrelse og –styrke og HDL-cholesterol (7-9).
Diagnostiske spørgeskemaer til udredning af testosteronmangel anbefales ikke. Tabel 3 sammenfatter, hvilke informationer, der som minimum bør indgå i en primær journal ved udredning af testosteronmangel.

Særligt hos ældre mænd er symptomerne uspecifikke og billedet sløres af naturlige aldersforandringer og komorbiditet. Det bør understreges, at nedsat total-testosteron hos ældre mænd ikke betyder, at mænd generelt får testosteronmangel eller ’andropause’ med alderen.

tiltoppen  


Tabel 3 Anamnese og objektive fund ved testosteronmangel

Dispositioner Endokrinologiske sygdomme i familien
Tidligere Tabel 2
Aktuelt Tabel 1 
Objektivt  
Alment Virilisering (kønsbehåring, skægvækst, kropsbehåring), kropsproportioner (maskuline, feminime, eunukoide), og muskelfylde, acne, stemmeleje, lugtesans, højde, vægt, BMI, blodtryk
Øjne Synsfelt
Thorax/abdomen Gynækomasti, galaktorré, central adipositas, striae
Genitalia externa Kongenitte misdannelser, testis-størrelse (orkidometer), tumores

tiltoppen  


Udredning af testosteronmangel

tiltoppen  


Generelt

Udredning og initial behandling af patienter for mulig testosteronmangel er kompleks og bør foretages af endokrinologer (eller andre speciallæger) med andrologisk specialviden. Udredningen bør forbeholdes patienter med symptomer eller fund tydende på testosteronmangel (tabel 1) og ikke foretages under akut sygdom. Udredning kan foretages trods pågående behandling med f.eks. spironolakton eller opiater med henblik på at udelukke anden årsag. Figur 1.

tiltoppen  


Figur 1

hypogonadisme_fig1

tiltoppen  


Kommentar til screening (figur 1)

Ud fra total-testosteron og SHBG bør det frie testosteronniveau beregnes (http://www.issam.ch/freetesto.htm) evt. med inddragelse af albumin. LH bruges til at skelne mellem primær eller sekundær testosteronmangel. Hvis screeningsbiokemien er normal, kan testosteronmangel praktisk taget udelukkes. Oftest ses også lavt-normalt eller let nedsat hæmoglobin/hæmatokritniveau. Diagnosen testosteronmangel kræver dog en detaljeret forståelse af den hypothalamiske-pituitære-testikulære endokrine akses funktion og testosterons binding til SHBG.

Størstedelen (50-70 %) af testosteron i serum er bundet til SHBG og 30-50 % til albumin. Kun cirka 2 % af den cirkulerende mængde af testosteron er frit, og det antages, at det er denne frie del, der er den biologisk mest aktive (10). Referenceinterval for s-testosteron afhænger af analysemetoden. Testosteronniveau foretrækkes målt ved masse-spektrometri (11).
Angående alder: Isoleret set stiger SHBG med alderen, mens niveauet af total-testosteron aftager, hvorved den frie testosteronmængde aftager. Dette kan i sig selv ikke betragtes som testosteronmangel.

Angående adipositas: Både total-testosteron og SHBG aftager ved adipositas, mens den frie mængde af testosteron således principielt holdes uændret. Den relativt øgede østradiol ved adipositas giver dog et øget feedback signal, der reducerer LH yderligere end hvad testosteronniveauet berettiger til, og kan, hos meget adipøse, så resultere i at den frie mængde af testosteron er en anelse reduceret. Den rationelle behandling er vægttab og ikke testosteronsubstitution.

tiltoppen  


Kommentar til udvidet udredning og stimulationstests (figur 1)

I tvivlstilfælde kan man medinddrage vurdering af sædkvalitet og/eller måling af Inhibin B (normal Inhibin B tyder på aktuel spermatogenese), idet normale forhold taler imod testosteronmangel. Lav testosteronproduktion resulterer i lavt niveau af testosteron intra-testikulært og sekundær hæmning af spermatogenesen og reduktion af testis størrelse.

Human chorion gonadotropin (hCG)-stimulationstest kan foretages for at vurdere Leydig cellernes kapacitet.

Gonadotropin releasing hormone (GnRH)-test kan anvendes for at vurdere hypofysens kapacitet til at respondere på stimulation med det hypothalamiske hormon GnRH.

Klomifentest kan bruges til at vurdere den komplette hypothalamisk-pituitære-testikulære (HPT) akse. Oftest bruges testen til at bekræfte, at en sekundær testosteronmangel er hypothalamisk betinget, når der findes normalt respons ved GnRH-testen eller til at udelukke patologisk funktion af HPT-aksen.

Princippet ved alle tre tests er, at et maksimalt opnåeligt hormonniveau sammenlignes med et basalt u-stimuleret. Testene er mest brugbare ved oplagt normalt eller patologisk respons. Testene kan således ofte hjælpe til at afklare, om et lavt testosteronniveau hos en adipøs er udtryk for sekundær testosteronmangel eller blot er en adaptation til overvægten (12).

tiltoppen  


Tabel 4 De hyppigste scenarier af serumniveauer af kønshormoner og sædkvalitet

 
  Total T Frit T SHBG LH Inhibin-B FSH Sædkvalitet
Primær testosteronmangel % (el.⇒)  % (el.⇒) + (el.⇒) + % (el.⇒) + (el.⇒) % (el.⇒)
Sekundær testosteronmangel % (el.⇒) % (el.⇒) + (el.⇒) % (el.⇒) % (el.⇒) % (el.⇒) % (el.⇒)
Adipositasinducerede hormonforskydninger % (el.⇒) % (el.⇒) % (el.⇒) ⇒ (el. %) +/% (el.%) +/% (el. %)
Dopinginducerede hormonforskydninger +/% +/% % % % (el.⇒) % (el.⇒) % (el.⇒)
%: Nedsat  
+: Forhøjet
⇒: Normalt
+/%: Forhøjet eller nedsat
Paranteser indikerer, hvad der ikke er det hyppigste fund, men dog muligt

tiltoppen  


Ved mistanke om doping

Ved doping med testosteron og/eller anabole steroider vanskeliggøres udredning, særligt hvis patienten ikke oplyser om misbrug. En rask muskuløs fænotype, trods lavt testosteron, bør give mistanke om misbrug, ligesom biokemien ved misbrug kan bestyrke mistanken (tabel 4). Hvis patienten indrømmer misbrug, kan en handlingsplan for stop af misbruget aftales med patienten. Dog bør man understrege at eventuel behandling uden forudgående grundig undersøgelse ikke kommer på tale. En række bivirkninger er forbundet med misbrug af testosteron eller anabole steroider se (tabel 5).

tiltoppen  


Tabel 5 Bivirkning til misbrug af anabole steroider, inklusiv supra-fysiologisk brug af testosteron

Organ system/effekt Sværhedsgrad *
Det kardiovaskulære system  
Dyslipidæmi, atherosklerose ++
Kardiomyopati ++
Kardielle overledningsabnormaliteter +
Koagulationsabnormaliteter +
Polycytæmi ++
Hypertension +
Neuroendokrine system   
Suppression af hypofyseaksen: testosteronmangel ved stop af anabole steroider ++
Gynækomasti +
Prostata hypertrofi +/%
Prostata cancer +/%
Viriliserende effekt +
Neuropsykiatriske symptomer  
Major mood disorders: mani, hypomani, depression ++
Aggression, vold +
AS afhængighed
Neuronal apoptose, kognitive deficit

++

+

Lever  
Inflammatoriske og kolestatiske effekter +
Peilosis hepatis (sjælden) +
Neoplasi (sjælden) +
Muskuloskeletale effekter  
Prematur epifyselukning (i puberteten, sjælden) +
Seneruptur +
Renale effekter  
Nyresvigt sekundært til rhabdomyolyse +
Fokal segmental glomerulo-sklerose +
Neoplasi (sjælden) +/%
Immunsystemet  
Immunosuppressive effekter +/%
Dermatologi  
Akne +
Striae +
*Sværhedsgrad: ++: velbeskrevet og formodentligt årsag til betydelig morbiditet; +: velbeskrevet, men enten mindre hyppig eller årsag til mindre betydende morbiditet; +/-: mulige risici, men hvor relationen til anabole steroider er mindre godt forstået.            

tiltoppen  


Behandling

Ved sikker diagnose (se Definition) bør tilbydes testosteronbehandling, hvis der ikke er kontraindikationer (link til afsnittet om kontraindikationer). Selv ældre mænd med testosteronmangel, men uden udtalt ønske om seksualfunktion kan tilbydes behandling grundet gavnlige anabole effekter.
I tilfælde, hvor patienten frembyder klassiske symptomer på testosteronmangel, men de endokrine målinger (total testosteron, frit testosteron og LH) er i et ”gråzoneområde”, kan behandlingsforsøg med transdermal testosteron i f.eks. 3-6 måneder iværksættes. Behandlingen seponeres, hvis symptomer på testosteronmangel ikke svinder trods sufficient dosis.
En metaanalyse af placebokontrollerede substitutionsstudier har ikke fundet forskel i dødelighed, ny kardiovaskulær sygdom eller ny prostata sygdom, specielt ingen øget forekomst af prostata cancer (13). Ved afprøvning af 6 måneders testosteron substitution til skrøbelige mænd over 65 år med nedsat s-testosteron mellem 3,5-12,1 nmol/l finder man flere kardiovaskulære begivenheder hos de behandlede end hos de ubehandlede (14). På denne baggrund anbefales forsigtighed i brugen af testosteron substitution til mænd uden sikker diagnose, men med lavt testosteron.

tiltoppen  


Valg af medicinsk behandling af testosteronmangel

Testosteron kan administreres

  • transdermalt
  • Intramuskulært
  • oralt

Ved skønnet langvarig/svær testosteronmangel anbefales at starte med transdermal behandling i lav dosis, og herefter øge til vedligeholdsdosis, se http://pro.medicin.dk/Laegemiddelgrupper/Grupper/151000.

Herudover er transdermal og intramuskulær behandling ligeværdigt. Oral behandling vælges kun undtagelsesvist pga. varierende absorption og metabolisering.

Vær opmærksom på fertilitetsønske (link til behandling og fertilitet) inden opstart af behandling

tiltoppen  


Medicinsk kontrol under behandling

Måling af S-testosteron: Kan måles hvornår som helst (dog tidligst 1 uge efter dosis ændring) ved transdermal behandling, skal måles som dal-værdi ved intramuskulær testosteron og 3 – 5 timer efter peroral testosteron.

Tegn på overdosering er forhøjet hæmatokrit, væskeretention, blodtryksstigning, tilkommet aggressivitet, nytilkommet svær acne eller forhøjet libido. De bivirkninger patienten oplever, kan ofte være reelle virkninger af behandlingen, såsom øget maskulin hårvækst, fedtet hud, vigende hårgrænse, skægvækst, og øget libido. Symptommonitorering skal ses i relation til patients oprindelige symptomer samt symptomer på overdosering.

Monitorerings program af patienter i substitutions behandling

Før behandlings start, se figur 1:

Efter 3-6 + 12 måneder samt årligt herefter:

Registrering af testosteronmangel symptomer

Registrering af symptomer/tegn på overdosering af testosteron (inkl. BT måling)

Paraklinik: Testosteron, LH, SHBG, hæmatokrit eller hæmoglobin.

ALAT og basisk fosfatase måles rutinemæssig kun ved 3-6 måneders kontrol.

PSA kontrolleres 3-6 måneder efter behandlingsstart hos >40 år, herefter afhængigt af risikofaktorer for c prostatae. Hos <40 år er der ikke grund til monitorering af PSA.

DXA efter 2 år, hvis baseline DXA med T-score ≤ -1.0.

tiltoppen  


Tolkning af paraklinik under behandling

LH: Supprimeret niveau taler for  dosisreduktion, men skal ses i sammenhæng med øvrige parametre. Ved hypofysesygdomme kan LH ikke tillægges nogen nævneværdig betydning i fohold til dosis justering.

PSA (> 40 år): Ved stigning med mere end 30 % (18), eller hvis der måles en enkelt høj værdi (alder under 60 år, >3,0 µg/l; 60 – 70 år, >4,0 µg/l; over 70 år >5,0 µg/l), gentages PSA. Hvis stigning/høj værdi bekræftes, bør substitutionen pauseres og patienten henvises til urologisk vurdering. Behandling kan evt. genoptages, hvis c prostatae ikke diagnosticeres.

Hæmatokrit/hæmoglobin: Ofte gradvis og langsom stigning, som der bør reageres i god tid inden polycytæmi udvikles. Ved hæmatokrit > 50 %, reduceres behandlingen (eller dosisinterval ved im behandling øges). Ved svær påvirkning pauseres kortvarigt. Hæmatokrit kontrolleres efter 3-6 måneder. Behandling kan genoptages i reduceret dosis vedr hæmatokrit vedvarende < 50 %.

DXA

  • Ved T score (i columna eller collum femoris) > -1.0: Ingen yderligere tiltag
  • Ved T score (i columna eller collum femoris) ≤ -1.0: Se NBV: Mandlig Osteoporose

tiltoppen  


Justering, pausering eller ophør af behandling

Testosteron doseres individuelt og efter en samlet vurdering af serum niveauer af testosteron, LH, SHBG, hæmatokrit/hæmoglobin og fravær/reduktion af symptomer på testosteronmangel. Hvis fokus er normalisering af total- testosteron hos en adipøs patient med testosteronmangel, vil dette ofte lede til overbehandling.

Behandlingen er LIVSLANG ved primær testosteronmangel.
Overvej pausering af behandling ved sekundær testosteronmangel ved:

  • Hypogonadotrop hypogonadisme forudgået af pubertas tarda.
  • Opiatudløst sekundær testosteronmangel, hvor opiatdoser reduceres væsentligt.
  • Andre årsager til potentielt reversibelt nedsat testosteronniveau såsom hypofysesygdomme, der regredierer (f.eks. ved velbehandlet hyperprolaktinæmi) samt ved manglende bedring af testosteronmangel relaterede symptomer efter 1 års velreguleret behandling.
  • Frembrud af bivirkninger / afdækning af underliggende sygdom.
    • Alvorlige (svær hjerteinsufficiens, udtalt væskeretention, ukontrollerbar hypertension, forværring af iskæmisk hjertesygdom, c. prostatae, c. mammae): OPHØR BEHANDLING.
    • Mindre alvorlige – nedjuster dosis og reevaluér efter 3 – 6 måneder.

tiltoppen  


Kontraindikationer til testosteron behandling

  • Sekundær testosteronmangel, hvor binyre- og thyroideafunktionerne ikke er normale eller substituerede.
  • Aktiv c. prostatae. Testosteronbehandling kan næppe fremkalde c. prostatae, men testosteron kan stimulere allerede tilstedeværende c. prostatae-celler til forøget vækst, hvorfor demaskering af c. prostatae ikke kan udelukkes.
  • Behandling af patienter med behandlet c. prostatae bør foregå i samarbejde med urolog.
  • Levertumorer.
  • C. mammae.
  • Fertilitetsønske (link til Behandling og fertilitet).
  • En relativ kontraindikation er svær hjerte-, lever- eller nyreinsufficiens, iskæmisk hjertesygdom, eller hypertension. Hos patienter med kredsløbsinsufficiens og hos ældre vil sædvanlig dosering ofte medføre for høje s- testosteron niveauer.

tiltoppen  


Behandling og fertilitet

Generelt har mænd med testosteronmangel ophævet eller nedsat spermatogenese. Ved primær testis insufficiens er reduceret Leydigcelle kapacitet ledsaget af reduceret spermatogenese. Ved sekundær testis insufficiens er stimulationen af testiklerne reduceret grundet reduceret LH- og FSH sekretion.

Testosteronbehandling medfører reduktion eller ophør af eventuel igangværende spermatogenese. Det øgede testosteronniveau, der opnås ved behandling medfører øget negativ feedback på hypothalamus- og hypofyseniveau og dermed reduceres GnRH-, FSH- og LH-sekretion. Ved pågående fertilitetsønske eller ved fertilitetsbehandling bør testosteronbehandling derfor ikke påbegyndes, alternativt kan foretages sæddeponering.

Patienter med Klinefelter syndrom har stort set altid azoospermi, men det er muligt hos cirka 20-30 % at isolere brugbare sædceller ved kirurgisk indgreb. Succesraten er formentlig højest, hvis patienten ikke tidligere har fået testosteronbehandling. Allerede igangsat testosteronbehandling skal seponeres i god tid inden indgrebet.

Mænd med hypogonadotrop hypogonadisme har en god chance for brugbar spermatogenese ved behandling med gonadotropiner. Sæddeponering forud for start af testosteronbehandling bør dog også her overvejes. Hvis testosteronbehandling er iværksat skal denne seponeres før behandlingen med gonadotropiner initieres. Det er en specialistopgave at styre gonadotropinbehandling.

tiltoppen  


Tilskud til behandling

Testosteronbehandling udløser ikke generelt tilskud. Ved indikation for behandling fremsendes anmodning om individuelt tilskud til Sundhedsstyrelsen (www.fmk-online.dk). Symptomatologi, testosteron- og LH-niveauer skal anføres. Tilskudsbevilling gives til mænd med primær testosteronmangel (hypergonadotrop hypogonadisme).

Hvis indikationen for testosteronbehandling er hypofysesygdom, skal den behandlende og kon-trollerende afdeling udlevere medicinen vederlagsfrit til patienten. Sker typisk via sygehusapotek.

tiltoppen  


Reference List

1. Wu FC, Tajar A, Beynon JM, Pye SR, Silman AJ, Finn JD, O'Neill TW, Bartfai G, Casanueva FF, Forti G, Giwercman A, Han TS, Kula K, Lean ME, Pendleton N, Punab M, Boonen S, Vanderschueren D, Labrie F, Huhtaniemi IT & Group E. Identification of late-onset hypogonadism in middle-aged and elderly men. N Engl J Med 2010 363 123-135.
2. Moore C, Huebler D, Zimmermann T, Heinemann LA, Saad F & Thai DM. The Aging Males' Symptoms scale (AMS) as outcome measure for treatment of androgen deficiency. Eur Urol 2004 46 80-87.
3. Wiltink J, Beutel ME, Brahler E & Weidner W. Hypogonadism-related symptoms: development and evaluation of an empirically derived self-rating instrument (HRS 'Hypogonadism Related Symptom Scale'). Andrologia 2009 41 297-304.
4. Feldman HA, Goldstein I, Hatzichristou DG, Krane RJ & McKinlay JB. Construction of a surrogate variable for impotence in the Massachusetts Male Aging Study. J Clin Epidemiol 1994 47 457-467.
5. Wu FC, Tajar A, Beynon JM, Pye SR, Silman AJ, Finn JD, O'Neill TW, Bartfai G, Casanueva FF, Forti G, Giwercman A, Han TS, Kula K, Lean ME, Pendleton N, Punab M, Boonen S, Vanderschueren D, Labrie F & Huhtaniemi IT. Identification of late-onset hypogonadism in middle-aged and elderly men. N.Engl.J Med. 2010 363 123-135.
6. Tajar A, Huhtaniemi IT, O'Neill TW, Finn JD, Pye SR, Lee DM, Bartfai G, Boonen S, Casanueva FF, Forti G, Giwercman A, Han TS, Kula K, Labrie F, Lean ME, Pendleton N, Punab M, Vanderschueren D & Wu FC. Characteristics of androgen deficiency in late-onset hypogonadism: results from the European Male Aging Study (EMAS). J Clin Endocrinol.Metab 2012 97 1508-1516.
7. Bhasin S, Woodhouse L, Casaburi R, Singh AB, Bhasin D, Berman N, Chen X, Yarasheski KE, Magliano L, Dzekov C, Dzekov J, Bross R, Phillips J, Sinha-Hikim I, Shen R & Storer TW. Testosterone dose-response relationships in healthy young men. Am J Physiol Endocrinol Metab 2001 281 E1172-1181.
8. Gray PB, Singh AB, Woodhouse LJ, Storer TW, Casaburi R, Dzekov J, Dzekov C, Sinha-Hikim I & Bhasin S. Dose-dependent effects of testosterone on sexual function, mood, and visuospatial cognition in older men. J Clin Endocrinol Metab 2005 90 3838-3846.
9. Bhasin S, Woodhouse L, Casaburi R, Singh AB, Mac RP, Lee M, Yarasheski KE, Sinha-Hikim I, Dzekov C, Dzekov J, Magliano L & Storer TW. Older men are as responsive as young men to the anabolic effects of graded doses of testosterone on the skeletal muscle. J Clin Endocrinol.Metab 2005 90 678-688.
10. Faix JD. Principles and pitfalls of free hormone measurements. Best.Pract.Res.Clin.Endocrinol.Metab 2013 27 631-645.
11. Bhasin S, Cunningham GR, Hayes FJ, Matsumoto AM, Snyder PJ, Swerdloff RS & Montori VM. Testosterone therapy in men with androgen deficiency syndromes: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol.Metab 2010 95 2536-2559.
12. Bang AK, Nordkap L, Almstrup K, Priskorn L, Petersen JH, Rajpert-De Meyts E, Andersson AM, Juul A & Jorgensen N. Dynamic GnRH and hCG testing: establishment of new diagnostic reference levels. Eur J Endocrinol 2017 176 379-391.
13. Fernandez-Balsells MM, Murad MH, Lane M, Lampropulos JF, Albuquerque F, Mullan RJ, Agrwal N, Elamin MB, Gallegos-Orozco JF, Wang AT, Erwin PJ, Bhasin S & Montori VM. Clinical review 1: Adverse effects of testosterone therapy in adult men: a systematic review and meta-analysis. J Clin Endocrinol.Metab 2010 95 2560-2575.
14. Basaria S, Coviello AD, Travison TG, Storer TW, Farwell WR, Jette AM, Eder R, Tennstedt S, Ulloor J, Zhang A, Choong K, Lakshman KM, Mazer NA, Miciek R, Krasnoff J, Elmi A, Knapp PE, Brooks B, Appleman E, Aggarwal S, Bhasin G, Hede-Brierley L, Bhatia A, Collins L, LeBrasseur N, Fiore LD & Bhasin S. Adverse events associated with testosterone administration. N.Engl.J Med. 2010 363 109-122.

tiltoppen  


Forkortelser

  • LH: Lutiniserende hormon
  • FSH: Follikel stimulerende hormon
  • SHBG: Seksualhormon bindende globulin
  • LOH: Late onset hypogonadism
  • HCG: Humant chorion gonadotropin
  • GnRH: Gonadotropin releasing hormone

tiltoppen  

Tovholder: 
Torben Harsløf (torbhars@rm.dk)
Seneste revision: Oktober 2017
Næste revision: Oktober 2020

Øvrig arbejdsgruppe:
Bente Langdahl 
Peter Vestergaard 
Pia Eiken 
Pernille Hermann 
Lis Stilgren 
Diana Grove 
Lars Folkestad 
Trine Jensen 
David Dorthe Brask-Lindemann

Titel

Glukokortikoid-induceret osteoporose

tiltoppen  


Hvad omfatter denne NBV

Osteoporose relateret til brug af systemiske glukokortikoider hos voksne.

tiltoppen  


Hvad omfatter denne NBV ikke

Andre former for osteoporose

NBV: Mandlig osteoporose

NBV: Osteoporose

tiltoppen  


Diagnosekoder (ICD)

DM814 (ATC: H02AB)

DM804 (ATC: H02AB)

tiltoppen  


Definition

Osteoporose udløst af glukokortikoid behandling.

tiltoppen  


Forekomst

Hyppigt forekommende. I 2013 fik 174.000 danskere recept på systemisk glukokortikoid. Det anslås, at blandt brugere af mere end 7.5 mg oral prednisolon (eller ækvivalenter) per dag er 56% af hoftebrud og 81% af rygbrud relaterede til brugen af prednisolon [1]. På befolkningsniveau anslås det, at ca. 16% af alle vertebrale brud og ca. 7,5% af hoftebrud er relateret til orale GK [2].

tiltoppen  


Ætiologi og patogenese

Glukokortikoid receptorer findes på såvel skeletale som ekstraskeletale celler. Det kan forklare glukokortikoiders direkte indflydelse på knogleceller og påvirkning af muskelfunktion, hormon balance og calcium metabolisme [3].

Ved en given T-score er frakturrisikoen højere hos glukokortikoid-behandlede end hos andre hvorfor grænsen for farmakologisk intervention er T-score < -1 og ikke -2,5 [4].

Helt centralt for udviklingen af glukokortikoid-induceret osteoporose er den direkte knoglepåvirkning. Histomorfometriske studier har vist nedsat knogleformation relateret til et reduceret antal osteoblaster og osteocyter og nedsat kollagen- og knoglematrix produktion [5]. Osteoclast-aktiviteten øges ligeledes og kombinationen af nedsat dannelse og øget resorption er årsag til den øgede risiko for fraktur, som forekommer allerede i de første behandlingsmåneder [6]. Studier har vist, at BMD kan reduceres med mere end 20 % det første år af glukokortikoid-behandling [7]. Knogletabet er mest udtalt i områder med meget trabekulær knogle som f.eks. i columna [8].

tiltoppen  


Symptomer og kliniske fund

Patienter i glukokortikoid-behandling har ofte symptomer på den grundsygdom, der behandles (KOL, rheumatologisk lidelse såsom polymyalgi eller organtransplanterede etc.) og evt. symptomer forårsaget af langvarig glukokortikoid-behandling.

Symptomer og fund adskiller sig i øvrigt ikke fra andre former for osteoporose.

tiltoppen  


Udredning

Anamnese inklusiv grundmorbus og glukokortikoid-forbrug (dosis, varighed).

tiltoppen  


DXA skanning

DXA bør foretages ved:

  • Planlagt systemisk behandling med glukokortikoid i en daglig dosis svarende til mindst 5 mg prednisolon i 3 måneder.

DXA kan overvejes ved:

  • Planlagt systemisk behandling med glukokortikoid i en dosis svarende til mindst 5 mg prednisolon dagligt i kure med en akkumuleret dosis svarende til 450 mg prednisolon på et år.

Skema med ækvipotens af systemiske glukokortikoider.

Generisk navn

p.o. eller i.v. mg

Dexamethason

0.75

Hydorcortison

20

Methylprednisolon

4

Prednisolon

5

Prednison

5

DXA scanning hos premenopausale kvinder og mænd ≤ 50 år i behandling med ovennævnte glukokortikoid doser bør bero på en individuel vurdering (se nedenfor under behandling)

Pulsbehandling med glukokortikoid af Graves´ orbitopati er ikke vist at skade knogle [9], hvorfor sådanne intravenøse behandlingsregimer med meget høje doser ikke i sig selv indicerer DXA-scanning. Beslutning om at udelade DXA skal naturligvis ske under hensyntagen til patientens øvrige risikofaktorer for osteoporose.

Budesonid har en høj første-passage omsætning i leveren (ca. 90%) og er ikke vist at skade knogle [10], hvorfor peroral budesonidbehandling heller ikke i sig selv indicerer udredning.

tiltoppen  


Billeddiagnostik

Røntgen af columna thoraco-lumbalis bør overvejes ved mistanke om kompressionsbrud (se uddybdende i NBV: Osteoporose). 

tiltoppen  


Biokemi

Ved DXA verificeret osteopeni/osteoporose eller/og røntgenverificeret kompressionsbrud skal der foretages biokemisk udredning før opstart af anti-osteoporotisk behandling. Der er ikke evidens for, at andre administrationsformer af glukokortikoider (inhalation, creme, intra-artikulært, depot-injektioner) i sig selv skal indicere systematisk udredning og forebyggelse af osteoporose.

tiltoppen  


Behandling

tiltoppen  


Alle

Patienter der initierer systemisk glukokortikoid-behandling skal samtidig sikres en daglig indtagelse af calcium (kost og tilskud) på minimum 800 mg og vitamin D 20-40 mikrogram (evidensniveau 1*), med mindre grundsygdommen (f.eks. hyperkalkæmi ved myelomatose eller sarkoidose) kontraindicerer dette.

Postmenopausale kvinder og mænd > 50 år

Ved T-score <-1 startes endvidere farmakologisk frakturprofylakse med enten:

  • Risedronat (evidensniveau 1*)
  • Alendronat (evidensniveau 1*) eller,
  • Zoledronat (evidensniveau 1*)-

Ved T-score < -3 og ét kompressionsbrud (>25 %) eller mindst to kompressionsbrud (>25 %) uafhængig af T-score overvejes

  • Teriparatid (evidensniveau 1*)

Premenopausale kvinder og mænd ≤ 50 år

Frakturrisikoen er betydelig lavere i denne population og evidensen for farmakologisk intervention svagere, hvorfor behandling i højere grad bør bero på en individuel vurdering

Farmakologisk frakturprofylakse bør pågå 6-12 måneder efter den systemiske glukokortikoid-behandling er ophørt og kan da som hovedregel seponeres hvis T-score > -2,5 og patienten ikke har fået osteoporotiske brud. Dog gælder at hvis patienten havde osteoporose før opstart af glukokortikoider bør behandlingen følge gældende retningslinjer for behandling af osteoporose i øvrigt. *For alle midler har det primære endepunkt i undersøgelser været ændring i BMD. Reduktion i forekomst af vertebrale frakturer er vist for alle stoffer som sekundært endepunkt, for zoledronsyres vedkommende non-inferiort i forhold til risedronat.

tiltoppen  


Prognose

Individuel og afhængig af grundsygdom, dosis og varighed af glukokortikoid-behandling samt hvor længe der går, inden profylaktisk behandling til forebyggelse af osteoporose påbegyndes. En metaanalyse har estimeret at tilskud med kalk og vitamin D øger BMD med 3,2 % på et år sammenholdt med kalk alene eller placebo i forbindelse med glukokortikoid-behandling[11]. Alendronat reducerer risikoen for vertebrale frakturer med 90 % sammenholdt med placebo ved glukokortikoid-induceret osteoporose [12].

tiltoppen  


Visitation

DXA-skanning:

Det bør tilstræbes, at udredningstiden for patienter, der er i eller skal opstarte glukokortikoid-behandling, er kort, da den skadelige effekt af glukokortikoider på knogle er størst det første år efter iværksat behandling.

PTH-behandling:

Patienter, der skal behandles med PTH, bør visiteres til endokrinologisk- eller andet specialeambulatorium med henblik på dette.

tiltoppen  


Opfølgning

Patienter med T-score < -2,5 eller lavenergifraktur af ryg eller hofte kontrolleres iht. vanlige retningslinjer.

Ved opstart af farmakologisk frakturprofylakse på baggrund af T-score < -1 anbefales kontrol af BMD efter 2 år og herefter hvert 2. år. Behandlingen bør opretholdes 6-12 måneder efter endt glukokortikoid-behandling.

Glukokortikoid-behandlede patienter med T-score ≥ -1 anbefales ved fortsat glukokortikoid-behandling kontrol af BMD efter 1-2 år og derefter efter individuel vurdering.

tiltoppen  


Reference List

  1. van Staa TP, Abenhaim L, Cooper C, Zhang B, Leufkens HG (2001) Public health impact of adverse bone effects of oral corticosteroids. Br.J.Clin.Pharmacol. 51:601-607
  2. Donnan PT, Libby G, Boyter AC, Thompson P (2005) The population risk of fractures attributable to oral corticosteroids. Pharmacoepidemiol.Drug Saf. 14:177-186
  3. Canalis E, Mazziotti G, Giustina A, Bilezikian JP (2007) Glucocorticoid-induced osteoporosis: pathophysiology and therapy. Osteoporos.Int. 18:1319-1328
  4. van Staa TP, Laan RF, Barton IP, Cohen S, Reid DM, Cooper C (2003) Bone density threshold and other predictors of vertebral fracture in patients receiving oral glucocorticoid therapy. Arthritis Rheum. 48:3224-3229
  5. Weinstein RS (2011) Clinical practice. Glucocorticoid-induced bone disease. N.Engl.J.Med. 365:62-70
  6. Compston J (2010) Management of glucocorticoid-induced osteoporosis. Nat.Rev.Rheumatol. 6:82-88
  7. Reid IR, Heap SW (1990) Determinants of vertebral mineral density in patients receiving long-term glucocorticoid therapy. Arch.Intern.Med. 150:2545-2548
  8. Laan RF, van Riel PL, van de Putte LB, van Erning LJ, van't Hof MA, Lemmens JA (1993) Low-dose prednisone induces rapid reversible axial bone loss in patients with rheumatoid arthritis. A randomized, controlled study [see comments]. Ann.Intern.Med. 119:963-968
  9. Marcocci C, Bartalena L, Tanda ML, Manetti L, Dell'Unto E, Rocchi R, Barbesino G, Mazzi B, Bartolomei MP, Lepri P, Cartei F, Nardi M, Pinchera A (2001) Comparison of the effectiveness and tolerability of intravenous or oral glucocorticoids associated with orbital radiotherapy in the management of severe Graves' ophthalmopathy: results of a prospective, single-blind, randomized study. J.Clin.Endocrinol.Metab. 86:3562-3567
  10. Schoon EJ, Bollani S, Mills PR, Israeli E, Felsenberg D, Ljunghall S, Persson T, Hapten-White L, Graffner H, Bianchi PG, Vatn M, Stockbrugger RW (2005) Bone mineral density in relation to efficacy and side effects of budesonide and prednisolone in Crohn's disease. Clin.Gastroenterol.Hepatol. 3:113-121
  11. Amin S, LaValley MP, Simms RW, Felson DT (1999) The role of vitamin D in corticosteroid-induced osteoporosis: a meta-analytic approach. Arthritis Rheum. 42:1740-1751
  12. Adachi JD, Saag KG, Delmas PD, Liberman UA, Emkey RD, Seeman E, Lane NE, Kaufman JM, Poubelle PE, Hawkins F, Correa-Rotter R, Menkes CJ, Rodriguez-Portales JA, Schnitzer TJ, Block JA, Wing J, McIlwain HH, Westhovens R, Brown J, Melo-Gomes JA, Gruber BL, Yanover MJ, Leite MO, Siminoski KG, Nevitt MC, Sharp JT, Malice MP, Dumortier T, Czachur M, Carofano W, Daifotis A (2001) Two-year effects of alendronate on bone mineral density and vertebral fracture in patients receiving glucocorticoids: a randomized, double-blind, placebo-controlled extension trial. Arthritis Rheum. 44:202-211

tiltoppen  


Tovholder: 
Ebbe Eldrup (Ebbe.Eldrup@regionh.dk)

Øvrige forfattere:
Mette Paulli Sonne
Knud Yderstræde
Birgitte Falbe Vind
Christian Stevns Hansen
Karen Boje Pedersen
Poul Erik Jakobsen
Eva Hommel
Elsebeth Dunn
Godkendelse: Maj 2015
Næste revision: Oktober 2018

Hvad omfatter denne NBV:

Diabetisk perifer neuropati samt diabetisk autonom neuropati.

tiltoppen  


Hvad omfatter denne NBV ikke:

Andre neuropatier

tiltoppen  


Diagnosekoder (ICD):

  • DE10.4, Type 1-diabetes med neurologisk komplikation
  • DE11.4 Type 2-diabetes med neurologisk komplikation
  • DE12.4 Diabetes forårsaget af underernæring med neurologisk komplikation
  • DE13.4 Anden diabetes med neurologisk komplikation
  • DE14.4, Diabetes UNS med neurologisk komplikation
  • DG63.2 Diabetisk polyneuropati
  • DG59.0 Diabetisk mononeuropati

Diabetisk neuropati (DN) er en samlebetegnelse for påvirkning af det perifere og centrale voluntære nervesystem og af det autonome nervesystem som følge af diabetes mellitus. DN kan ramme alle organsystemer med varierende symptomatologi og forløb. Nogle går helt fri, mens andre rammes hårdere. Oftest er DN asymptomatisk, men i en del tilfælde kan der fo-rekomme endog særdeles svære symptomer, som kan påvirke den enkeltes livskvalitet bety-deligt. De hyppigste og for patienten mest udfordrende tilstande omfatter bl.a. perifer neu-ropati førende til fodsår og måske amputation, diabetiske smertefuld neuropati, seksuel dys-funktion hos kvinder og mænd, og gastrointestinale gener domineret af diabetisk gastropa-rese. Dertil kommer en ofte uerkendt påvirkning af centralnervesystemet, som kan medføre en reduktion i kognitive funktioner. Behandlingen er altovervejende af symptomatisk karak-ter, og der eksisterer ikke en kurativ behandling. Optimal glykæmisk kontrol kan bremse ud-viklingen af de irreversible neuropatier, og enkelte studier har vist, at tilstanden kan regre-diere en smule. Optimal glykæmisk kontrol kan formentlig hindre eller formindske sympto-merne ved de reversible neuropatier.

Herunder beskrives klassifikation, ætiologi, prognose, kliniske præsentationer, diagnostiske muligheder og behandlingsmuligheder for DN.

tiltoppen  


Ætiologi:

Diabetisk neuropati skyldes neuronpåvirkning forårsaget af hyperglykæmi, der kan medføre irreversible mikrovaskulære og neuronale skader.

Dyslipidæmi, rygning samt alder og diabetesvarighed spiller også en rolle ved udviklingen af diabetisk neuropati.

Grundet den mikrovaskulære komponent er der association mellem diabetisk neuropati og retinopati samt nefropati.

tiltoppen  


Symptomer og kliniske fund samt udredning:

Behandles under hvert afsnit nedenfor

tiltoppen  


Prognose:

Fraset mononeuritterne og den akutte smertefulde neuropati er der tale om irreversible tilstande med et uforudsigeligt forløb med hensyn til progressionshastighed og sværhedsgrad. DN kan medføre betydeligt reduceret livskvalitet og øger risikoen for fald og fodsår med deraf følgende risiko for amputation. Progression af sygdommen kan mindskes med optimeret behandling af risikofaktorer (e.g. glykæmisk regulering, rygning, dyslipidæmi) og symptomatisk behandling kan iværksættes, men remission eller fuld kontrol med sygdommen opnås sjældent.

tiltoppen  


Behandling:

Specifik behandling af den underliggende nerveskade ved diabetisk neuropati er for nærvæ-rende kun mulig gennem optimeret glykæmisk regulering, der kan reducere forekomsten og forsinke progression ved etableret neuropati.

Det er fundet naturligt at behandle perifer og autonom neuropati i hvert sit afsnit, og der henvises til specifik symptomatisk behandling under de respektive afsnit.

tiltoppen  


Diabetisk perifer neuropati


Definition:

Diabetisk perifer neuropati opdeles i de klinisk dominerende sygdomsenheder, senso-motorisk perifer polyneuropati, akut diffus smertefuld polyneuropati samt senso-motorisk mononeuropati og entrapment. Herudover forekommer sjældne manifestationer som proximal diabetisk neuropati og trunkal neuropati. De behandles ikke yderligere.

tiltoppen  


Forekomst:

Prævalensen af DPN i en diabetespopulation varierer, og forekomsten stiger med alder og diabetesvarighed.
Ved type 1 diabetes forekommer DPN hos mindst 20% efter 20 års sygdom. Ved type 2 dia-betes forekommer DPN hos mindst 10-15% på diagnosetidspunktet, og forekomsten stiger op til 50% efter 10 års sygdomsvarighed.

tiltoppen  


Symptomer og kliniske fund:


Senso-motorisk perifere polyneuropati:

De sensoriske symptomer afhænger af hvilke nerver, der er afficeret, men alle sensibilitetsmodaliteter kan være påvirket (berørings-stillings-, termo- og vibrationssans). Nedsat sensibilitet, paræstesier og/eller brændende smerter startende distalt og med symmetrisk udbredelse er dominerende. Typisk er underekstremiteterne (strømpe området) involveret, men også overekstremiteterne (handske området) kan være ramt.

Dårlig glykæmisk regulering kan forværre symptomerne og medføre reversible hyperæstesier og lægkramper. Ved progression ses tiltagende tab af sensibilitet og smertesans. Endvidere ses tab af vibrationssansen samt gang- og balancebesvær, der også kan være forårsaget af motorisk påvirkning.

Den motoriske komponent kan medføre muskelsvækkelse og muskelatrofi samt udvikling af eller forværring af eksisterende fejlstillinger, eksempelvis hammertæer og forfodsplatfod.

Senso-motorisk mononeuropati opstår akut og rammer hyppigst n. ulnaris, medianus, peroneus og sjældnere kranienerverne III, VI eller VII. Symptomerne er sensibilitetsudfald svarende til nerven. Behandlingen er symptomatisk. Der er en god prognose for spontan remission.

Entrapment er mekanisk påvirkning af nerver fra de omliggende strukturer. Symptomerne udvikles gradvist og rammer hyppigst nerver i hænder og fødder. De klassiske kliniske billeder er karpal- eller tarsaltunnelsyndrom, som ses tre gange hyppigere hos patienter med diabetes sammenlignet med baggrundsbefolkningen. Andre nerver, der kan afficeres, er n. ulnaris, n. peroneus og n. cutaneus femoris lateralis. Entrapment neuropatier er oftest unilaterale. Diagnosen bekræftes ved undersøgelse af nerveledningshastigheden. Behandlin- gen ved entrapment er kirurgi.

Akut diffus smertefuld neuropati kan ses ved opstart af insulinbehandling eller ved vægttab. Tilstanden er sjælden og domineret af smerter med typisk lokalisation i ekstremiteterne. Tilstanden kan være ledsaget af akut indsættende reversibel autonom neuropati, hyppigst postural hypotension og gastrointestinale symptomer. Prognosen er overordnet god, men tilfælde af kroniske svære smerter og muskelatrofi ses.

tiltoppen  


Udredning:

Diabetisk neuropati er en eksklusionsdiagnose, som oftest, men ikke altid, kan stilles af den diabetologiske specialist uden avancerede undersøgelser eller henvisning til neurologiske specialister.

Anamnesen omfatter dispositioner, organrelaterede symptomer, medicinanamnese og ekspositioner med henblik på at afdække potentielle differentialdiagnoser (se skema). Differentialdiagnostisk anbefales følgende blodprøver: Hgb, leukocytter og diff.tælling, trombocytter, cobalamin, folat, Na, K, kreatinin, bikarbonat, CRP, ALAT, basisk fosfatase, LDH, bilirubin, albumin, koag. faktorer, D-vitamin, Ca2+, TSH og M-komponent.

I det enkelte tilfælde overvejes udredning for autoimmun sygdom og malignitet.

Ved den objektive undersøgelse skal der være særlig fokus på neuropati symptomernes udbredelse, vibrationssans og termosans, muskelatrofi, evt. pareser og achilles- samt patellarreflekser . Undersøgelse af reflekser på overekstremiteter kan også inddrages i vurderingen.

Ved den årlige diabetes status foretages vurdering af følesans enten med monofilament, biothesiometri eller stemmegaffel (128 Hz). Fodundersøgelse for fejlstillinger, som følge af perifer neuropati, og identifikation af trykudsatte steder indgår naturligt i undersøgelsen.

Ved smerte skal denne objektiviseres ved hjælp af eksempelvis VAS skala eller Michigan Pain Score.

Ved atypisk præsentation af neuropati må yderligere undersøgelser overvejes herunder henvisning til neurologisk specialist. Der kan udføres neuronografi (undersøgelse af nerveledningshastigheden). Her ses ved både diabetisk og non-diabetisk neuropati axonal degeneration med tab af nervefibre, nærnormal nerveledningshastighed og nedsat amplitude.

tiltoppen  


Eksempler på andre årsager til neuropati

Eksempler på andre årsager til neuropati 
Metabolisk Lever- og nyresygdom
Hypothyreose
Vitaminmangel

Vitamin B12-mangel

Folat-mangel

Autoimmun

Rheumatoid arthritis 

Systemisk lupus 

Guillain-Barre syndrome 

Kronisk inflammatrisk demyeliniserende neuropati (CIPD)

Toxisk Alkohol 

Giftstoffer (guldforbindelser, opløsningsmidler, arsen, kvivksølv, dinitrogenoxid, organofosfat persticider) 

Medicin (Amiodaron, Nitrofurantoin, Vincristin Metronidazol, Isoniazid)

Infektiøs HIV/AIDS 

Borrelia 

Syfilis 

Herpes zoster

Amyloidose  Deponering af amyloid i nerver
Heriditær Friedreichs ataksi 

Charcot-Marie-tooth sygdom 

HNPP (heriditær neuropati med tryk pareser)

Paraneoplastisk Malign sygdom
Hæmatologisk

M-GUS,

Mb. Waldenstrøm

Pofyri

Lymfoprofilerative sygdomme

 Differentialdiagnostisk anbefales følgende blodprøver: Hæmoglobin, leukocytter og differen-tialtælling, trombocytter, cobalamin, folat, elektrolytter, kreatinin, bikarbonat, CRP, ALAT, basisk fosfatase, LDH, bilirubin, albumin, koagulationsfaktorer, D-vitamin, Ca2+, TSH og M-komponent.

tiltoppen  


Monofilamenttest

Ved monofilamenttest undersøges med et stykke nylonfiber (von Frey hår), der bøjes ved et tryk på typisk 10 gram. Filamentet appliceres vinkelret på huden og der måles på 4 specifikke punkter (se tegning) svarende til 1. stråles trædepude og forfoden bilateralt. Der skal ikke måles på hård hud og patienten skal se væk eller lukke øjnene. Patienten udspørges, hvorvidt stimulation med filamentet kan mærkes og lokaliseres. Såfremt berøring ikke registreres i 1 punkt kategoriseres berøringssansen som nedsat. Før undersøgelsen demonstreres teknikken på patientens håndryg.

Ikke navngivet1

tiltoppen  


Biothesiometri

Ved biothesiometri bestemmes detektionsgrænsen for vibration med langsomt stigende styrke indtil patienten netop opfatter vibrationen. Der kan undersøges svarende til pulpa 2. finger, processus styloideus radii, malleolus medialis samt pulpa på 1. tå. Et gennemsnit af 3 målinger anvendes og sammenholdes med referencemateriale.

tiltoppen  


Stemmegaffel

Stemmegaffel

sættes på samme steder som ved biotesiometri. Her kan følsomheden ikke gradueres, men det registreres, hvorvidt patienten kan mærke vibrationen.
Ved smerte skal denne objektiviseres ved hjælp af eksempelvis VAS skala eller Michigan Pain Score.

Ved atypisk præsentation af neuropati må yderligere undersøgelser overvejes, herunder henvisning til neurologisk specialist. Atypisk præsentation kan for eksempel være, at motori-ske symptomer er mere dominerende end sensoriske, hurtig debut og asymmetrisk præsen-tation. Der kan udføres elektroneuronografi (undersøgelse af nerveledningshastigheden, ENG). Her ses ved både diabetisk og non-diabetisk neuropati aksonal degeneration med tab af nervefibre, nærnormal nerveledningshastighed og nedsat amplitude.

tiltoppen  


Behandling:

Det er den smertefulde sensoriske polyneuropati, der kræver behandling. For både farmakologisk og non-farmakologisk behandling gælder, at der alene er tale om symptomlindrende, non-kurativ intervention. Den smertelindrende effekt er meget individuel. Den farmakologiske behandling kan være behæftet med betydelige bivirkninger og det terapeutiske vindue mellem virkning og bivirkning er oftest snævert. Ligeledes kan ko-morbiditet og kontraindikationer være barrierer for en effektiv behandling. Behandlingen må derfor i høj grad individualiseres og monitoreres. Systematisk afprøvning af de forskellige behandlinger og kombinationsbehandlinger anbefales.

Monoterapi med ét enkelt analgetikum er i reglen utilstrækkelig. Perifere analgetika (paracetamol, NSAID) er oftest inadækvate og spiller kun en lille rolle i behandlingen af kroniske smerter. Vedvarende behandling med specielt NSAID frarådes.

Oftest må anvendes 1. linje og evt. 2. linje behandling jf. figuren herunder. Ved utilstrækkelig effekt af monoterapi med tricyklisk antidepressivum (TCA), Gabapentin/Pregabalin eller serotonin-noradrenalin re-uptake hæmmer (SNRI) kan disse behandlinger ofte med fordel kombineres. Duloxetin er aktuelt det præparat med evidens fra aktiv komparator studier mens TCA og gabapentanoid studierne i de fleste tilfælde har haft placebo komparator. Kombinationsbehandling med Gabapentin og Venlafaxin har vist synergistisk effekt. Derimod er der ikke vist bedre effekt af kombinationsbehandling med Pregabalin og Duloxetin. Evidensen for kombinationsbehandling er imidlertid svag og der foreligger få head-to-head sammenligninger mellem de forskellige præparater. Endelig kan suppleres med Tramadol eller lavdosis af andre og mere potente opioider (morfin, oxycodon, måske metadon).

I klinisk henseende og globalt erfaringsbaseret vil behandlingsalgoritmen som ved andre neuropatiske smertetilstande være: trin 1: Antidepressiva af TCA eller SNRI (ikke SSRI) typen, trin 2: antidepressivum + gabapentinoid (gabapentin eller pregabalin) og trin 3: antidepressivum + gabapentinoid + opioid.

Generelt gælder, at man i klinisk henseende kun kan forvente at hjælpe halvdelen af patienterne med smertefuld neuropati til en grad af smertelindring. Dysreguleret diabetes er en negativ prædiktor for behandlingsresultat.

Lokal applikation af lidokain kan forsøges ved ubehagelig hyperæstesi og allodyni selvom evidensen er svag.

Ved valg af lægemiddel til behandling af neuropatiske smerter bør derfor også tages hensyn til bivirkninger og prisforskelle.

Ansøgning om enkelttilskud kan først imødekommes, når diagnosen diabetisk neuropati er sandsynliggjort. Derudover forventes lægemidlerne ved tilskudsansøgning anvendt (eller være kontraindicerede) i følgende rækkefølge: TCA – Gabapentin – Pregabalin - Duloxetin.

Fælles for flere af de medikamenter, der kan anvendes til behandling af smertefuld perifer polyneuropati er en serotonerg virkningsmekanisme (TCA og SNRI). Kombination af flere præparater, men også monoterapi med et af disse præparater, kan fremkalde serotonergt syndrom, som dog er sjældent forekommende. Tilstanden opstår hurtigt med symptombillede i forskellig sværhedsgrad inkluderende tremor, forvirring, svedtendens, hypertermi, takykardi samt hyperrefleksi og kan være livstruende. Ved mistanke herom bør patienten indlægges. Behandlingen er seponering af udløsende præparat (-er) og symptomatisk.

dmneuropati 2 preview

tiltoppen  


Alfa-Lipon syre – R (Lipoic acid)

Kan i Danmark kun købes som kost tilskud. Det er ikke godkendt til iv administration. I Danmark har præparatet ikke vundet indpas i behandlingen af neuropati, men nogle patienter importerer det fra udlandet, især Tyskland, og benytter det.

Alfa-lipoic acid har især været benyttet i Tyskland som anti oxidant i behandling af smertefuld DNP. En metaanalyse viste signifikant effekt efter 3 uger af iv lipoic acid 600 mg 5 dage ugentlig i 3 uger sammenlignet med placebo. Responder raten var 53% sammenlignet med 37%.

Tyske studier fra samme gruppe, Zieglers gruppe i Düsseldorf,, har vist effekt over 4 år af peroral lipoic acid 600 mg dagligt sammenlignet med placebo.

Der er ingen væsentlige bivirkninger ved behandlingen.

tiltoppen  


TABEL 2 - Oversigt over farmaka

 

Gruppe Tricykliske antidepressiva (TCA)
Navn Amitriptylin, Saroten Nortriptylin Imipramin
Formulering

10, 25, 50 mg tbl 25 og 50 mg depot tbl

10, 25, 50 mg tbl 10, 25 mg tbl
Dosis

10-25 mg nocte

Stige efter 1-2 uger til 50 mg nocte

Samlet TCA dosis højst 100-150 mg

EKG før opstart

Kan kombineres med Nortriptylin (1. valg) el. Evt. Imipramin indgivet til dagtimerne

Plasma T1/2 18-93 t

10-25 mg x 1-2

Stige over uger

Samlet TCA dosis højst 100-150 mg

EKG før opstart

Evt kombineres med amitriptyline nocte

Plasma T1/2 15-90 t

10-25 mg x 1-2

Stige over uger

Samlet TCA dosis højst 100-150 mg

EKG før opstart

Evt kombineres med amitriptylin nocte

Plasma T1/2 6-18 t

NNT 1,5 - 3,5
NNH 2,7 - 17,0
Bivirkninger

Mundtørhed svimmelhed

Sedation

Hovedpine

Konfusion

Vægtøgning

Obstipation

Kvalme

Sløret syn

Hjertebanken

Arytmi

QT forlængelse

AV blok urinretion

Ortostatisk hypotension mfl.

Samme Samme
Forsigtighed Hos ældre evt mindre doser Samme Samme
CAVE

Hjerteinsufficiens

Art. scl. hjertesygdom

Glaukom

MAO-hæmmer

Alkohol

Sovemidler

Samme Samme
Evidens B B B
Pris + + +
Tilskud Alm Alm Enkelttilskud

 

Gruppe  Antiepileptika
Navn Gabapentin Pregabalin
Formulering  

300, 400 mg kapsel

600, 800 mg tbl

 

25, 75, 150

225, 300 mg tbl

Dosis  

300 mg x1

Stige over uger højst 2800-3600 mg

(ved dosis udover 900 mg x 3 bør Doseres x 4, f. eks. 900 mg x 4 gr. mætbar tarm- absorbtion

Plasma T1/2 5-7 t

 

75 mg x 2 efter 1-2 uger

Stige til 150 mg x 2

Evt. over uger stige yderligere til højst 300 mg x 2

Plasma T1/2 6 t

NNT  2,9 - 4,3
NNH 26,1  
Bivirkninger  

Svimmelhed

Somnolens

Træthed mfl.

 

Svimmelhed

Somnolens

Træthed mfl.

Forsigtighed  Hos ældre Hos ældre 
CAVE  

Dosis reduktion ved nedsat nyrefunktion!!

 

Dosis reduktion ved

nedsat nyrefunktion

Evidens  A
Pris  ++ - +++ ++ - +++ 
Tilskud  Enkelttilskud Enkelttilskud 

 

Gruppe Serotonin-noradrenalin uptake hæmmere 
Navn Duloxetin Venlafaxin
Formulering  30, 60 mg tbl  

37,5, 75, 150 mg tbl

(ej reg til neuropati smerte)

Dosis  

30 mg x 1 efter 1-2 uger

Stige til 60 mg x 1

Evt. Yderligere over uger stige til højest højst 120 mg x1.

Plasma T1/2 ≈12t

 

75 mg x 1

Stige over uger højst 50 mg

EKG før opstart

Plasma T1/2 5 t ækvipotent metabolit 11 t

NNT  5,7-5,8  N/A
NNH 15  N/A 
Bivirkninger  

Mundtørhed

Kvalme

Hovedpine

Somnolens

Svimmelhed mfl.

 

Mundtørhed

Kvalme

Hovedpine

Somnolens mfl.

Forsigtighed  Leverinsufficiens  
CAVE  

nedsat nyre funktion MAO hæmmere Ciproxin, fluvoxamin

 
Evidens  B N/A 
Pris  +++
Tilskud  Enkelttilskud Alm (men off label) 

NNT: number needed to treat; NNH: number needed to harm; NA: ikke oplyst;

(efter promedicin.dk (17.03.2014) & Vinik A JCEM 2010;95:4802)

tiltoppen  


A. Tricykliske antidepressiva (TCA)

TCA er proarytmogen og grundig hjerteanamnese samt EKG er derfor nødvendig forud for behandlingsstart. Anamnestisk skal der være fokus på kendt hjertesygdom, familiær anamnese med arytmi, anden QT forlængende medicin, hypokaliæmi, hjertesymptomer (uforklarlig synkope, palpitationer, dyspnoe, brystsmerter). Ved EKG noteres QTc længden. Hvis QTc >480 ms eller der er positive fund jf. ovenstående i anamnesen bør patienten vurderes af speciallæge i kardiologi inden eventuel behandlingsstart.

1-2 uger efter behandlingsstart eller ved dosisøgning på over 50 % skal EKG kontrolleres. Ved ændringer i QTc til > 500ms eller ved en stigning på mere end 15 % bør præparatet seponeres.

Behandlingen anbefales plasmamonitoreret da ”poor metabolizers” optræder med en hyppig frekvens i befolkningen (7-9 %). Disse kan ved terapeutiske doser få toksiske koncentrationer. Startdosis 25 mg, stigende til 50 mg. S-koncentration bestemmes efter 2-3 ugers behandling ved blodprøve taget om morgenen svarende til ca. 12 timer efter sidste dosering. Yderligere dosisjustering foretages ved tillæg af 25 mg hver 14. dag indtil effekt eller til dosis, der forventeligt vil medføre S-koncentration 400-600 nM (angives fra laboratoriet som summen af imipramin plus den aktive metabolit desipramin).

Ca. en 1/3 af de, der stopper brat med TCA oplever seponeringssyndrom (influenzalignende tilstand, søvnløshed, mareridt) hvorfor TCA skal aftrappes.

tiltoppen  


B Antiepileptika

Fælles for gruppen er nødvendigheden af dosisreduktion hos ældre og ved nedsat nyrefunktion.

Ved nedsat nyrefunktion reduceres dosis:
GFR 30-60 ml/min max døgndosis 600 mg
GFR 15-30 ml/min max døgndosis 300 mg
GFR < 15 ml/min max døgndosis 150 mg

Ved nedsat nyrefunktion reduceres dosis:
GFR 30-60 ml/min max døgndosis 300 mg
GFR 15-30 ml/min max døgndosis 150 mg
GFR 15 ml/min max døgndosis 75 mg
Forsigtighed ved svær kronisk hjerteinsufficiens (NYHA III-IV)

tiltoppen  


C Serotonin-noradrenalingenoptagshæmmere (SNRI)

Fælles for gruppen anbefales forsigtighed ved: krampetendens, forhøjet intraokulært tryk, risiko for akut snævervinklet glaukom, hæmodialyse, øget risiko for hyponatriæmi, blødningstendes, tidlig mani. Ved forhøjet blodtryk eller hjertesygdom bør blodtryk følges regelmæssigt.

Ved brat ophør med Duloxetin eller Venlafaxin kan seponeringssyndrom opleves. Oftest ses svimmelhed, ataksi, gastro-intestinale symptomer, influenzalignende symptomer, insomni mv, hvorfor man gradvis bør aftrappe behandlingen over mindst 4 uger.

Kontraindikationer: leverinsufficiens og nedsat nyrefunktion (GFR < 30 ml/min), behandling med MAO hæmmere eller CYP1A2 hæmmere (fx . ciprofloxacin, fluvoxamin og enoxacin).

Ved leverinsufficiens eller nyreinsufficiens GFR<30ml/min bør dosis reduceres med 50 %. Kontraindikationer: Behandling med MAO hæmmere samt behandling med linezolid. Ved længere tids behandling ses seponeringssyndrom (hovedpine, svimmelhed, kvalme og angst) hvorfor der skal udtrappes. 

tiltoppen  


D Opioider

Ved ordination af opioider bør fra dag 1 ordineres laksans for at undgå obstipation.

Tramadol er et opioid med μ-agonistisk virkning og samtidig hæmning noradrenalin- og serotonin-reuptake i CNS.

Startdosis: 50 mg (til natten) herefter individuelt op til maks. døgndosis på 400-600 mg fordelt på 2-3 doser. Bør primært anvendes i retard formulering.

NNT for mindst 50% smertereduktion sammenlignet med placebo er estimeret til 3,8 (95%CI 2,8-6,3). Tramadol 200-400 mg er fundet højsignifikant at reducere både smerter, paræstesier og allodyni i et mindre dansk studie.

Ved GFR 10-30 ml/min forlænges dosisintervallet til mindst 12 timer

Kan forstærke virkningen af vitamin K-antagonister (orale antikoagulantia).

Kontraindikationer: Svær lever- og nyreinsufficiens, ubehandlet epilepsi, samtidig behandling med MAO-hæmmere.

Evidensniveau B.

tiltoppen  


Andre opioider

For patienter med kroniske smerter behandles så vidt muligt alene med langtidsvirkende eller depotopioider. Der startes typisk med depotmorfin 5-10 mg x 2-3 dgl, idet patienten følges tæt mht. effekt og bivirkninger. Der er principielt ikke en maksimal dosis for brug af opioider, men døgndoser over 100-150 mg morfin eller morfinækvivalenter bør være undtagelsen. Problemstillinger som tolerans, kognitiv dysfunktion, addiktion, opioidsensibilisering mv. risikeres.

Den gyldne standard for behandling af mennesker med kroniske smerter er oral administration, men for nogle patienter kan behandling med transdermal administration være et alternativ til den orale depotbehandling.

Ved overvejelse om langtidsbehandling med opioider kan en smerteklinik inddrages i behandlingen

Doseringsforslag: Sædvanligvis 10-20 mg hver 12. time, stigende efter behov. Doseres ikke oftere end hver 12. time.

I 2 diabetes studier er 80-120 mg oxycodon fundet bedre end placebo.

Kontraindikationer: Svær respirationsdepression, cor pulmonale, svær KOL eller akut svær astma. Ikke-opioidinduceret paralytisk ileus.

Evidensniveau B.

Doseringsforslag: Sædvanligvis 5-10-30 mg 2 gange dgl. Stigende efter behov.

Obs nedsat dosis hos ældre.

GFR 10-50 ml/min: 75% af normaldosis med uændret dosisinterval

GFR <10 ml/min: 50% af normaldosis med uændret dosisinterval

Forsigtighed: virkningen af hypnotika og tricykliske antidepressiva samt antipsykotika kan forstærkes. AUC for gabapentin kan øges med ca 40%. Sederende virkning af benzodiazepiner forstærkes.

Forsigtig dosering ved nedsat lever-, nyre- eller lungefunktion.

Kontraindikationer: Svær respirationsdepression, cor pulmonale, svær KOL eller akut svær astma, Ikke-opioidinduceret paralytisk ileus, moderat til stærkt nedsat leverfunktion.

Samtidig behandling med MAO-hæmmere og behandling med irreversible MAO-hæmmere inden for 14 dage.

Evidensniveau B.

tiltoppen  


Diabetisk autonom neuropati  


Definition:

Diabetisk autonom neuropati (DAN) er en samlebetegnelse for en række neurogene komplikationer til diabetes, der skyldes skader på det parasympatiske såvel som det sympatiske autonome nervesystem . Disse skader kan påvirke en lang række organer hvoraf de tilstande som vil blive behandlet nedenfor omfatter kardiovaskulær neuropati (herunder kardial neuropati og ortostatisk hypotension), gastrointestinal neuropati, urogenital neuropati (herunder cystopati og seksuel dysfunktion) samt abnormiteter i svedsekretionen.

tiltoppen  


Forekomst:

Det antages, at forekomsten af DAN er lige så hyppig ved type 1 som type 2 diabetes. Prævalensen beskrives at være mellem 10 % og 40 % med stor variation. Prævalensen øges med diabetesvarighed, alder samt dårlig glykæmisk regulering.

tiltoppen  


Ætiologi:

Ætiologien for DAN antages ikke at adskille sig fra ætiologien for DPN, hvortil henvises.

tiltoppen  


Symptomer og klinisk fund:

Nedenfor gennemgås de forskellige typer af DAN enkeltvis i forhold til symptomer, udredning samt behandling. I forhold til opsporing af DAN gælder som for perifer neuropati, at der skal være opmærksomhed omkring symptomer ved ambulante fremmøder. Det anbefales, at der direkte spørges ind til seksuel dysfunktion.

tiltoppen  


Kardiovaskulær dysfunktion

Kardiovaskulær autonom neuropati omfatter kardial autonom neuropati og ortostatisk hypotension.

tiltoppen  


Kardial autonom neuropati (KAN):

Defineres som autonom dysfunktion og tab af autonom kontrol initialt på grund af reduceret parasympatisk aktivitet i vagale nerver, og senere i sygdomsforløbet desuden reduceret sympatisk aktivitet.

Risikofaktorer til KAN

Etablerede risikofaktorer udgøres af højt glykæmisk niveau ved type 1 DM og en kombination af hypertension, dyslipidæmi, fedme og højt glykæmisk niveau ved type 2 DM.

tiltoppen  


Komplikationer forbundet med KAN

Øget mortalitet

KAN medfører en 1,5-5 gange højere femårsmortalitet hovedsageligt relateret til kardiovaskulær sygdom og nefropati.

Stum iskæmi

Den relative risiko for stum iskæmisk hjertesygdom er næsten 2 for diabetespatienter med KAN sammenlignet med patienter uden KAN, dvs. at 20 % af diabetes patienter med KAN har stum iskæmi. Diabetes patienter uden KAN har en prævalens af stum iskæmi på 10 %. Derfor bør behandlere være opmærksom på angina ækvivalenter som dyspnø, træthed, svimmelhed og øget svedtendens.

Kardiel dysfunktion

KAN er relateret til diabetisk kardiomyopati med nedsat venstre ventrikelfunktion og dilatation.

Non-dipping

KAN er relateret til non-dipping (manglende blodtryksfald ved søvn) hos patienter med type 1 og type 2 DM. Non-dipping er associeret til øget risiko for kardiovaskulær sygdom. Omlægning af antihypertensiv behandling fra morgen til senge tid har muligvis forebyggende effekt på kardiovaskulær sygdom, men evidens for dette savnes.

Motion

Patienter med verificeret KAN kan udvise intolerance over for moderat og kraftig motion på grund af reduceret evne til pulsøgning. Generelt er der ikke evidens for at fraråde motion til patienter med KAN, hvorfor dette sta-dig tilrådes.

Øvrige diabetiske komplikationer

KAN er associeret til mikrovaskulære komplikationer generelt, herunder øvrige autonome komplikationer, neuropati, nefropati og retinopati samt øget tendens til hypoglykæmi hos patienter med type 2 DM.

tiltoppen  


Symptomer

Oftest ingen symptomer, men der kan i sene stadier være høj hvilepuls.

tiltoppen  


Screeningsintervaller for KAN

Der anbefales undersøgelse for KAN ved mistanke herom. Patienter med hypoglykæmi unawareness anbefales underøgt for DAN inkl. KAN.
EASD og ADA anbefaler us. ved diagnosetidspunkt hos type 2 DM samt efter 5 år fra diag-nosetidspunkt hos type 1 DM og derefter årlige undersøgelser hos alle DM patienter. Lokale forhold og ressourcer må afgøre om disse anbefalinger følges i Danmark.

tiltoppen  


Diagnostisk udredning

Hjertefrekvensvariabiliteten vurderes ved hjertefrekvensens reaktion på dyb vejrtrækning, overgang fra liggende til stående stilling samt Vasalva manøvre. Hvis én af de tre tests er abnorm, er der tale om autonom dysfunktion (grænse KAN) - hvis to eller flere tests er abnorme kan diagnosen KAN stilles.

Valsalva manøvre frarådes ved proliferativ retinopati eller anden tilstand med risiko for retina blødning.

Undersøgelse af hjerterytmevariabiliteten i hvile kan anvendes som indikator for autonom ubalance og en markør for tidlig udvikling af KAN, men kan ikke anvendes til at stille diagnosen.

tiltoppen  


Behandling

Der er ingen specifik behandling.

Multifaktoriel intervention i forhold til livsstil, hypertension, hyperlipidæmi, mikroalbuminuri og hyperglykæmi er dokumenteret virkningsfuld ved type 2 DM, og glykæmisk regulering har beskyttende effekt ved type 1 DM. Mindre studier har vist, at god glykæmisk regulering hos dysregulerede patienter kan forbedre hjerterytmevariabiliteten i hvile.

tiltoppen  


Ortostatisk hypotension

Defineres som fald på >20 mmHg i systolisk blodtryk eller >10 mmHg i diastolisk blodtryk inden for 3 min i stående stilling eller elevation til >60 grader på vippeleje.

Ortostatisk hypotension antages at være forårsaget af skade på sympatiske efferente neuroner til især splanchnicus gebetet.

tiltoppen  


Symptomer

Svækkelse, svimmelhed og synsforstyrrelser ved stillingsskift, stigende evt. progredierende til synkoper. Ved udtalt autonom neuropati kan såvel måltider som insulin sænke blodtrykket.

tiltoppen  


Diagnostisk udredning

Ortostatisk blodtryksmåling med måling af systolisk samt diastolisk blodtryk efter 10 min i liggende stilling samt efter 1 og 3 og 5 min i stående stilling. Under testen må muskulaturen og venepunpen i underekstremiteterne ikke aktiveres. Eventuelt kan vippeleje og elevation af hoved fra vandret til >60 grader anvendes.

Døgnblodtryksmåling og identifikation af ”non-dipper” (fravær af fald i natlig blodtryk).

tiltoppen  


Behandling

Retter sig primært mod forværrende faktorer, og er symptomatisk, non-farmakologisk og farmakologisk.

tiltoppen  


A Non-Farmakologisk behandling:

Sufficient hydrering, evt. supplerende væskeindtagelse (250-500 ml vand) til måltider.

Undgåelse af forlænget sengeleje og dekonditionering

Mindsket alkohol indtagelse.

Medicingennemgang (obs på diuretika, alfa-blokkere (prostatalidelse), nitratpræparater, tricykliske antidepressiva),

Øget væske- og saltindtagelse

Eleveret hovedgærde natligt (i tilfælde af liggende hypertension)

Kompressionsstrømpe klasse II og opefter

tiltoppen  


B Farmakologisk behandling:

Korrektion af anæmi

Florinef®:

Kan forsøges i doser på 0,05 mg ved sengetid og optitreres tidligst hver 14. dag til 0,2 mg dagligt. Bivirkninger er hypertension, især i liggende stilling, hypokaliæmi, ødemer og hjertesvigt. Behandlingen anbefales reserveret speciallæger på specialafdelinger med særlig indsigt i denne behandling.

Bivirkninger er hypertension, især i liggende stilling, hypokaliæmi, ødemer og hjertesvigt.
Behandlingen anbefales reserveret speciallæger på specialafdelinger med særlig indsigt i denne behandling.

Erytropoietin:

Kan evt. tilbydes i samarbejde med nefrologisk specialist. Især ved samtidig nefrogen anæmi. Doser er 25-75 U/kg givet subkutant 3 gange ugentligt og under vejledning af erytrocytvolumen og hæmoglobin. I 2009 viste TREAT studiet at T2DM patienter med nyreinsufficiens havde en højere hyppighed (2% per år) af uforklaret apopleksi ved behandling med erytropoietin end ved behandling med placebo (1% per år).

Erytropoietin behandling ved ortostatisk hypotension er case baseret og ikke evidensbaseret. Behandlingen anbefales reserveret speciallæger på specialafdelinger med særlig indsigt i denne behandling.

 

Somatostatin analog:

Kan virke kontraherende på splanchnicus gebetet, hæmme frisætningen af gastrointestinale vasoaktive peptider og øge cardiac output.

Doser er 25-200 μg dgl i 3 doser eller som LAR præparat i dosis 20-30 mg im månedligt. Bivirkninger er primært gastrointestinale og hypertension. Behandlingen anbefales reserveret speciallæger på specialafdelinger med særlig indsigt i denne behandling.

 

Koffein:

Modvirker primært vasodilatation og kan mindske ortostatisk hypotension samt svække postprandial hypotension. Doser er 100-250 mg koffein citrat 3 gange dagligt peroralt som tablet eller kaffe. Der synes at være tachyphylaxi ved kontinuert behandling.

 

Midodrine: (tbl Gutron® a 2,5 eller 5 mg; Præparatet fremstilles magistrelt og kræver udleveringstilladelse fra Sundhedsstyrelsen)

Alfa-1 receptor agonist, prodrug der metaboliseres til det aktive desglymidodrine. Maks. plasma koncentration efter 20-30 min. Start dosis til voksne 2,5 mg 2-3 gange dagligt. Dosis øges med ugers mellemrum til der er klinisk effekt. Tabletter indtages i løbet af dagen og senest 4 timer før sengetid for at undgå hypertension i liggende stilling. Dosisreduktion ved nyresvigt.

Kontraindiceret ved akut nyresvigt, urinretention, hypertension, tyreotoksikose, svær hjerteinsufficiens, graviditet og amning.

Bivirkninger er hypertension, kardielle arytmier, hovedpine, kvalme, kløe, paræstesier, piloerektion, vandladningstrang og vandladningsbesvær.

Behandlingen anbefales reserveret speciallæger på specialafdelinger med særlig indsigt i denne behandling.

tiltoppen  


Gastrointestinal dysfunktion  


Esofagus dysfunktion og gastroparese  


Definition

Diabetespatienter med autonom neuropati har ofte (op til 75 %) esophagus dysfunktion i form af nedsat peristaltik og nedsat nedre esofagus sphinctertonus.

Gastroparese medfører forlænget transittid i ventriklen på baggrund af især parasympatisk vagal neuropati medførende kompromitteret tømning af faste fødeemner fra antrum ventriculi. Derimod kan væskefase tømningen, der kontrolleres af fundus ventriculi være øget. På baggrund heraf øges føderetentionen i ventriklen.

Hyperglykæmi kan per se medføre nedsat ventrikeltømning.

En række andre hormoner som GLP-1, GIP, ghrelin, islet amyloid polypeptid (IAPP), cholecystokinin, peptid YY og amylin samt NO påvirker ventrikelperistaltikken, pylorus tonus og antroduodenal koordination, men omtales ikke yderligere her.

tiltoppen  


Symptomer

Esofagus dysfunktion kan medføre synkebesvær.

Gastroparese kan medføre kvalme, opkastning, tidlig mæthed, abdominal oppustethed, epigastrielle smerter og evt. anorexi., men er i tidlige stadier ofte symptomfattig. Patienter med gastroparese kan ofte opleve store udsving i blodglukose og især hos type 1 DM patienten med gastroparese må insulin injektioner ofte gives efter måltidets indtagelse.

tiltoppen  


Diagnostisk udredning

Ved synkebesvær og mistanke om gastroparese bør patienten som første undersøgelse gastroskoperes. Svampe esofagitis og gastrisk/duodenalt sår samt malignitet bør udelukkes eller behandles relevant.

Føderetention i ventriklen efter 8 timers faste uden anden obstruerende årsag er diagnostisk for gastroparese, men gastroparese kan godt være tilstede uden dette fund. Ventrikel scintigrafi med Tc mærket måltid anses for guldstandarden, men er især anvendelig til at følge den enkelte patient. Breath test kan også være relevant.

Måling af s-paracetamol efter peroral indgift anvendes i forskningsmæssig sammenhæng og er mest anvendelig til at følge den enkelte patient, da der er et betydeligt overlap i undersøgelsesresultatet mellem patienter uden og med diabetisk autonom neuropati, herunder gastroparese.

tiltoppen  


Behandling

Primært bør fokuseres på at optimere reguleringen af blodglukose.

Der er forøget risiko for hypoglykæmi og opmærksomhed herpå anbefales. Kosten kan ændres til en fiberfattig, low-fat kost, ofte fordelt på mange små måltider over dagen. Fibre, grøntsager og vanskeligt fordøjelige fødeemner bør undgås ved udtalt gastroparese grundet risikoen for bezoar dannelse.

Patientens medicin bør gennemgås og medikamina med antikolinerg virkning bør undgås. Alternativt kan forsøges anvendt insulinpumpebehandling med differentieret dosis ved måltider.

tiltoppen  


Prokinetika  


Metoclopramid,

(Emperal,®, Gastro-Timelets®, Primperan®), 10-30 mg givet 1 time før hovedmåltiderne og ved sengetid med henblik på at øge ventrikeltømningen. Ved svær gastroparese kan flydende, suppositorie eller subcutan behandling forsøges. Virkningen er imidlertid ofte transient grundet tachyfylaxi og efter 6 mdr. kan ikke længere forventes effekt. Cyklisk behandling kan derfor overvejes men er aldrig dokumenteret effektfuld. Bivirkninger i form af træthed, kraftesløshed, diarre, døsighed, konfusion, hallucinationer depression, galactore, brystspænding og ekstrapyrimidale bivirkninger som motorisk uro, akut dystoni og tardive dyskinesier samt allergiske reaktioner, herunder anafylaktisk reaktion. Bør ikke gives samtidig med levodopa, ved epilepsi eller behandling med andre antipsykotika. Bør ikke gives til patienter under 18 år og dosis bør halveres ved nedsat nyre- eller leverfunktion.

NB: Sundhedsstyrelsen har 28.01.2014 offentliggjort ændrede anbefalinger og begrænsninger i anvendelsen af metoclopramid: Enkeltdosis bør ikke overstige 10 mg og døgndosis ikke 10 mg x 3. Behandlingsvarighed anbefales begrænset til højst 5 døgn;

Maksimale døgndosis for voksne er 0.,1-0,15 mg/kg.

Trods Sundhedsstyrelsens anbefalinger kan nogle patienter have glæde af og indikation for langtidsbehandling med metoclopramid. Disse tilfælde, der bør behandles på specialistcenter, bør omhyggeligt journalføres med indikation, mangel på kontraindikationer, effekt, fravær af bivirkninger og information af patienten.

tiltoppen  


Domperidon

(Domperidon®, Motilium®), 20-40 mg indtaget 1 time før hovedmåltiderne og ved sengetid. Kan forsøges hos patienter der har effekt af, men bivirkninger ved, metoclopramid.

Der synes ikke at være samme risiko for tachyfylaxi som ved metoclopramid. Bivirkninger er hyperprolaktinæmi, glaktoré, gynækomasti, ventrikulære arytmier. Forlænget QT interval, ekstrapyramidale gener, kramper, hovedpine, somnolens, agitation, nervøsitet, allergiske reaktioner, herunder anafylaktisk reaktion, urticaria, angioødem Bør ikke gives ved moderat eller svært nedsat leverfunktion, svært nedsat nyrefunktion og til patienter med hjerterytmeforstyrrelser eller risiko herfor.

NB: Sundhedsstyrelsen har 02.05.2014 offentliggjort ændrede anbefalinger og begrænsninger i anvendelsen af domperidon: Døgndosis bør ikke overstige 10 mg x 3 oralt og 30 mg x 2 rektalt. Behandlingsvarighed anbefales begrænset til højst 7 døgn; Domperidon bør ikke anvendes til patienter med eksisterende hjerterytmeforstyrrelser eller risiko herfor eller ved samtidig behandling med andre lægemidler, der kan påvirke hjerterytmen eller hæmme nedbrydningen af domperidon.

tiltoppen  


Erytromycin

Erytromycin (Abboticin®, Erycin,® Hexabotin®) 250 mg ½ time før hovedmåltiderne har dokumenteret omend beskeden klinisk effect. Problemet er udvikling af resistente bakterier. Bivirkningerne er nedsat appetit. kvalme, opkastning, abdominalsmerter, diarré, forhøjede leverenzymer, forhøjet bilirubin, hududslæt, hepatotoksicitet, pancreatitis, forlænget QT-interval ventrikulær takykardi., anafylaktisk reaktion, ototoksicitet, pseudomembranøs colitis, erythema multiforme, Stevens-Johnsons syndrom, toksisk epidermal nekrolyse. Bør ikke gives til patienter med forlænget QT interval, samtidig behandling med statin præparat eller svært nedsat leverfunktion. Stor forsigtighed ved samtidig indgift af stoffer der også metaboiliseres I leverens cytokrom P450 system.

tiltoppen  


Klonidin

Klonidin (Catapressan®, Dixarit©), 100 μg 2-3 gange dgl. Har I et studie vist signifikant bedring af oppustethed, kvalme og opkastning. I DK anbefales doser op til 75 μg to gange dgl. Denne behandling kan ikke på det foreliggende rekommanderes uden for specialistcentre. Kontraindikationer, forsigtighedsregler og bivirkninger findes på ProMedicin.

Prucaloprid

Prucaloprid (Resolor®) er en selektiv 5-HT4-agonist. Virkningen skyldes binding til receptorer i tarmen, hvorved tarmperistaltikken øges. Stoffet har en dokumenteret effekt på ventrikeltømningen, men der er ikke fundet overbevisende effekt ved diabetisk gastroparese.

tiltoppen  


Gastrisk neurostimulation

I USA har FDA godkendt en subkutan implanterbar neurostimulator, der via elektroder placeret på serosasiden af ventriklens curvatura major øger tømningen af ventriklen. Enheden styres af en ledningsfri fjernkontrol. Der er signifikant reduktion i forekomsten af opkastning, oppustethed, mæthed og smerter i ublindede studier, men effekten er omdiskuteret.

Infektion er væsentligste komplikation.

Ved mistanke om diabetisk gastroparese henvises til udredning med henblik på eventuel im-plantation af neuromodulator på de højt specialiserede funktioner ved Gastroenheden på Hvidovre Hospital og Gastroenterologisk afdeling på Aarhus Universitetshospital. Implanta-tion af neurostimulator foregår på Aarhus Universitetshospital. Patienter kan henvises ved skriftlig henvendelse til MEA, Aarhus Universitets Hospital.

tiltoppen  


Intrapylorisk injektion af Botulinum Toxin

Behandlingen, der mindsker tonus i pylorus appliceres vejledt af gastroskopi, men effekten synes at være forbigående og er i det hele taget omdiskuteret. Anbefales ikke generelt.

tiltoppen  


Tyndtarms- og tyktarmsdysfunktion  


Definition

Neuropati med affektion af nedre gastrointestinal kanal giver symptomer i form af diare, obstipation eller fæces inkontinens. Patofysiologien er ikke velbeskrevet, men dysmotilitet af forskellige tarmsegmenter synes at spille en rolle afhængig af graden af cholinerg og adrenerg dysfunktion. Nedsat anal sphinctertonus kan medføre inkontinens for fæces.

tiltoppen  


Symptomer

Diare, obstipation eller fæces inkontinens.

tiltoppen  


Diagnostisk udredning

Bør udredes af eller i tæt samarbejde med gastroenterologisk specialist.

Først og fremmest skal anden ikke-neuropatisk årsag til symptomer udelukkes, hvilket kræver et omfattende udredningsprogram. Der henvises til den gastroenterologiske special litteratur.

Anamnesen skal være med fokus på kost (fx sorbitol mmm.) og medicin (fx metformin og laxantia/obstipantia). Desuden skal problemet kvantificeres med opsamling af fæces for volumen og dyrkning for mikroorganismer skal foretages. Måling af p-elastase. Der bør foretages endoskopisk og biokemisk undersøgelse for inflammatorisk tarmsygdom, coeliaki, laktose intolerans, og malignitet og måles cobalamin og folat i blod. Carcinoid, glucagonom, gastrinom, VIPom og prostaglandin producerende tumorer må også udelukkes.

tiltoppen  


Behandling

Primært bør fokuseres på at optimere blodglukoseregulationen.

Kostændringer kan forsøges.

Derudover kan forsøges symptomatisk behandling med obstipantia hhv. laxantia.

I sjældne tilfælde har clonidin eller somatostatin været benyttet.

Udredning bør ske i samarbejde med gastroenterologisk specialist center og behandling ud over symptomatisk behandling anbefales reserveret speciallæger på specialafdelinger med særlig indsigt i denne behandling.

tiltoppen  


Urogenital dysfunktion:  


Blæredysfunktion (Cystopati)


Definition

Cystopati fremkommer ved tab af viscero-sensorisk innervation af blæren medførende manglende fornemmelse for blærefyldning, tiltagende udspiling af blæren, tab af blærens kontraktionsevne og urinretention.

Perifer neuropati ses hos ca 85 % af diabetespatienter med autonom blæredysfunktion.

tiltoppen  


Symptomer

Tilstanden kan pågå i mange år før den giver symptomer. Sjældent bemærkes øgede intervaller mellem vandladning., evt. aftagende nykturi. Kernesymptomer er stigende vandladningsbesvær med store volumina og residualurin, der kan give anledning til recidiverende tilfælde af cystitis og ultimativt urinretention. Kan hos mænd forveksles med og forværres af prostatisme.

tiltoppen  


Diagnostisk udredning

Foregår i samarbejde med urologisk specialist.

Måling af residualvolumen med ultralyd. Volumen < 100 ml er acceptabelt, >200 ml er patologisk (neurogen eller obstruktiv årsag).

Der skal udføres vandladningsskema m.h.p. hyppighed og volumen. Volumen er normalt 250-350 ml; hos DM patienter ofte mere op til 500-600 ml. Flowmåling hvor klokkeformet kurve og peakflow > 20 ml/s er normalt.

Hos mænd foretages prostataundersøgelse og hos kvinder gynækologisk undersøgelse.

Hvis residualurinen udgør >500 ml, vandladningsintervaller 6-8 timer og volumina

tiltoppen  


Behandling

Der bør stiles mod optimeret blodglukoseregulering, men oftest er skaderne irreversible i symptomatiske tilfælde.

Skematiseret vandladning hver 3-4 time kan forsøges.

Tripple eller double-voiding (gentagen vandladning 3-5 min efter primær vandladning oftest med blæretryk indtil der ikke kan lades yderligere urin).

Evt. Alfa-adrenerg blokade hos mænd (cave ortostatisme) Ved > 500 ml residualurin: katerisation (RIK (Ren Intermitterende Katerisering) eller SIK (Steril Intermitterende Katerisation)) eller permanent kateter (KAD).

tiltoppen  


Genital (seksuel) dysfunktion  


Definition:

Hos både mænd og kvinder kan ses seksuel dysfunktion. Bedst beskrevet er erektil dysfunktion (ED), der derfor beskrives i det følgende.

Ved ED forstås manglende evne til at opnå og /eller vedligeholde erektion. Ofte er der intakt orgasme og ejakulation. Libido kan være uforandret eller nedsat. Hos kvinder viser den seksuelle dysfunktion sig eksempelvis som nedsat libido, dyspareuni og nedsat vaginal lubrikation.

tiltoppen  


Forekomst:

ED er dobbelt så hyppigt blandt diabetikere sammenlignet med ikke diabetikere. Sammenlignet med ikke diabetikere indtræder ED ca. 10-15 år tidligere. Forekomsten stiger med alder, diabetesvarighed., tiltagende dysregulation og øvrige diabeteskomplikationer, mikrovaskulære såvel som makrovaskulære.

tiltoppen  


Symptomer og kliniske fund:

Symptomerne på ED er som indeholdt i definitionen. Hvis tilstanden forekommer med samtidig hypogonadisme kan ses ledsagende symptomer med eks. nedsat libido, træthed og nedsat muskelstyrke.

ED betragtes som en kardiovaskulært associeret tilstand og er ligeledes associeret til dyslipidæmi, rygning, og hypertension..

Klinisk kan billedet være helt uden objektive fund eller ledsaget af fund relateret til den kardiovaskulære risikoprofil eller hypogonadisme (gynækomasti, testikelatrofi etc.).

tiltoppen  


Diagnostisk udredning:

Hvis der ikke er kendt hjertekarsygdom bør der udredes herfor.

Blodprøver:

Total testosteron, evt. frit testosteron, SHBG, FSH, LH, prolaktin, TSH.

Ved hypogonadisme se NBV om mandlig testosteronmangel.

Medicingennemgang

Flere læge- og rusmidler forværrer eller forårsager ED:

Centralnervesystem:

Alkohol, opoider, kokain og heroin. Antidepressiva (tricykliske antidepressiva, SnRI,, SSRI), antipsykotika (haloperidol og promazine), lithium, benzodiazepin, barbiturater.

Hjerte og kredsløb:

Beta-blokkere (dosisafhængigt; propranolol, atanolol og carvedilol), diuretika (tiazider, spironolakton), digoxin, antiarytmika, centrale antihypertensiva, fibrater. Calcium kanal blokkere synes at medføre lav risiko.

Urogenitalsystem:

5 alfa reduktase hæmmere.

Andet:

Antihistaminer, H2 blokkere, muskelrelaksantia.

tiltoppen  


Behandling:  


Non-farmakologisk:

Optimering af glykæmisk kontrol, vægttab, rygeophør og motion samt bækkenbundstræning. Disse tiltag vil næppe kurere ED, men vil kunne bremse progressionen af ED.

tiltoppen  


Famakologisk

Der bør altid foranstaltes medicingennemgang. Den primære behandling af erektil dysfunktion er fosfodiesterase-5-hæmmere (PDE-5-hæmmere). Forskellen mellem de forskellige PDE-5-hæmmere beror i virkningsvarighed. Effekten af de forskellige er PDE-5-hæmmere er ens og bivirkningsprofilen ligeså. Effekt opnås hos mellem 50 % - 80 %.

Manglede effekt af en PDE-5-hæmmer udelukker ikke effekt af en anden PDE-5-hæmmer. Hos patienter med effekt af behandlingen og forventet hyppigt behov kan Tadalafil anvendes i fast, lav daglig dosering (se tabel). Sildenafil er væsentlig billigere end de øvrige pde-5-hæmmere, og alle rekommanderes i Den Nationale Rekommandationsliste.

Der bevilges kun tilskud til tadalafil, vardenafil og avanafil, hvis det fremgår af lægens ansøgning, hvorfor det billigere sildenafil ikke kan anvendes. Andet valg er Alprostadil eller kombinationspræparatet Aviptadil/Phentolamin som intrakavernøs injektion (se tabel). Enkelttilskud til behandling imødekommes når diabetespatienten også har anden organpåvirkning (f.eks. perifer neuropati) end den erektile dysfunktion, og når der er dokumenteret effekt af behandlingen med lægemidlet. Ved svær erektil dysfunktion, som ikke responderer på medikamentel behandling, kan man indsætte en oppustelig erektionsprotese. Dette er en urologisk specialopgave.

Ligeledes kan overvejes shock-wave behandling i udvalgte tilfælde. Testosteronbehandling er en endokrinologisk specialistopgave og bør kun gives, såfremt patienten har hypogonadisme (NBV mandlig testosteronmangel) Seksuel dysfunktion hos kvinder er langt mindre velbeskrevet. Behandling er lubrikerende vaginale cremer eller behandling med østrogen lokalt som creme eller vagitorier.

tiltoppen  


TABEL 3

  Dosis Tid til virkning T1/2 Bivirkninger Kontraindikationer
Tbl. Sildenafil 50-100 mg højest en gang dgl.

30-60 min Succes rate 50-80%

3-5 timer Klinisk effekt varer ca. 5 timer

 

 Hovedpine, dyspepsi, ansigtsrødme, synforstyrrelser, svimmelhed, nasal tilstopning  

Iskæmisk hjertesygdom (AMI indenfor 3 måneder) behandling med nitratpræp. Apopleksi indenfor 6 mdr. Reduceret dosis ved nedsat lever-eller nyrefunktion

Tbl. Tadalafil 2,5 -5mg dagligt  ved kontinuerlig behandling

30-60 min Succes rate 50-80%

 17 timer Klinisk effekt op til 36 timer  Hovedpine, dyspepsi, ansigtsrødme, synforstyrrelser, svimmelhed, nasal tilstopning  

Iskæmisk hjertesygdom, (AMI indenfor 3 mdr), , behandling med nitratpræp. Apopleksi indenfor 6 mdr Reduceret dosis ved nedsat lever-eller nyrefunktion

Tbl. Vardenafil 10-20 mg højest en gang dgl.

30-60 min Succes rate 50-80%

 4-5 timer  Hovedpine, dyspepsi, ansigtsrødme, synforstyrrelser, svimmelhed, nasal tilstopning  

Iskæmisk hjertesygdom (AMI indenfor 3 mdr), behandling med nitratpræp. Apopleksi indenfor 6 mdr Reduceret dosis ved nedsat lever-eller nyrefunktion

Urethralstift
Alprostadil
Initielt 500 mikrogram max 1000 mikrogram maks. to gange dgl. Højst 7 doser per uge

10 min Succes rate ca. 30%

 Tilstræbes virkning på 2 timer Kondom anvendes hvis partner er gravid  Seglcelleanæmi, myelomatose, leukæmi og anatomisk deformitet af penis.
Intrakavernøs injektion
Alprostadil
Initielt 5 mikrogram max 20 mikrogram højest en gang dgl.

10 min Succes rate ca 70%

Tilstræbes virkning på 2 timer   Smerter i penis, myalgi, purpura, hæmatom, priapisme. Seglcelleanæmi, myelomatose, leukæmi og anatomisk deformitet af penis. 
Intrakavernøs injektion
Aviptadil/phantolamin
25 mikrogram + 2 mg/24 t højest 3 x ugl. 10 min  Tilstræbes virkning på 2 timer  Blødning og rødme Seglcelleanæmi, myelomatose, leukæmi, AK- behandling 

 

tiltoppen  


Påvirkning af svedfunktion  


Definition

Transpiration er en fysiologisk kompleks proces, der kan opdeles i thermoregulatorisk og emotionel betinget.

Ved diabetisk neuropati kan ses såvel forøget som reduceret svedsekretion (henholdsvis hyperhidrosis og hypohidrosis).

tiltoppen  


Symptomer

Hyperhidrosis forekommer ved diabetes som generaliseret hyperhidrose og afficerer hele kroppen. Desuden som sekundær fokal hyperhidrose, der omfatter områder med perifer neuropati, således, at centrale svedreducerende impulser ikke transmitteres ud til de afficerede områder. Det er derfor typisk med debut i sok og evt. handske områderne hvorfra det kan udbredes proximalt. Alle områder kan principielt afficeres. En særlig form er fokal gustatorisk sveden, som udløses af madlugt før, under og efter et måltid. Det kan ramme alle områder bl.a. ansigt, aksiller, håndflader, fodsåler, samt thorax for- og bagside.

Hyperhidrose er socialt invaliderende med vådt tøj, ildelugt, svampeinfektion, dårlig nattesøvn og deraf følgende træthed samt mangel på overskud. Det medfører ofte dårlig diabetesregulation.

Den fokale hyperhidrose, men næppe den gustatoriske hyperhidrose, kan over årene erstattes af hypohidrose og eventuelt helt ophør med transpiration, anhidrose.

Hypohidrose og anhidrose kan medføre hudtørhed, udslet og hudinfektioner.

tiltoppen  


Diagnostisk udredning

Der findes diagnostiske tests for hyperhidrose og hypohidrose, men de anvendes fortrinsvis forskningsmæssigt og af særligt interesserede dermatologer.

Svære eller komplicerede tilfælde af abnorm svedfunktion bør udredes sammen med særligt interesserede dermatologer, der også bør involveres i behandlingen.

tiltoppen  


Behandling

Er udover optimeret diabetesregulering symptomatisk.

Ved fokal hyperhidrose kan højkoncentreret aluminium opløsning forsøges ligesom 0,5% glycopyrrholat (kan fremstilles magistrelt).

Ved fod og hånd affektion beskrives at iontophorese kan forsøges. Det er uvist om denne behandling tilbydes i Danmark.

Botulinum toxin er benyttet ved fokal affektion. Behandlingen er dyr og anbefales ikke.

I særlige tilfælde kan thorakal sympatektomi forsøges, men behandlingen har mange bivirkninger inkl. kompensatorisk hyperhidrose fra andre kropsområder. Behandlingen er forholdt meget højt specialiseret center (aktuelt Odense Universitets Hospital) og anbefales generelt ikke.

Medikamentel behandling anbefales ikke men der findes kasuistiske meddelelser om effekt af amitriptyline, beta-blokker, calcium antagonist (diltiazem), alfa blokker (phentolamin) og klonidin.

tiltoppen  


Visitation af patienter med neuropati:

Bør foregå via endokrinolog med erfaring i håndtering af perifer og/eller autonom neuropa-ti.
Diabetes med svære neurologiske komplikationer, herunder svær diabetisk autonom neuro-pati kan henvises til de højt specialiserede funktioner ved de endokrinologiske afdelinger på Rigshospitalet, Aarhus Universitetshospital, og Odense Universitetshospital.

tiltoppen  


Litteratur:

  • American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes. Diabetes Care 2014; 37(suppl 1): S46-8
  • Biaggioni I. Postural Hypotension. . Chapter 48 in Therapy for Diabetes Mellitus and Related disorders. 5th Edition, 2009. American Diabetes Association
  • Bril V, England J, Franklin GM, Backonja M, Cohen J, Del Toro D, Feldman E, Iverson DJ, Perkins B, Russell JW, Zochodne D; American Academy of Neurology; American Association of Neuromuscular and Electrodiagnostic Medicine; American Academy of Physical Medicine and Rehabilitation. Evidence-based guideline: Treatment of painful diabetic neuropathy: report of the American Academy of Neurology, the American Association of Neuromuscular and Electrodiagnostic Medicine, and the American Academy of Physical Medicine and Rehabilitation. Neurology. 2011;76(20): 1758-65
  • Callaghan BC, Cheng HT, Stables CL, Smith AL, Feldman EL. Diabetic neuropathy: clinical manifestations and current treatments. Lancet Neurol 2012;11: 521–34
  • Chu NV, Edelman SV. Erectile dysfunction and diabetes. Curr Diab Rep 2002;2: 60-6
  • Dansk Cardiologisk selskab & Dansk Psykiatrisk Selskab. Arytmi-risiko ved anvendelsen af psykofarmaka. DCS og DPS vejledning 2011 Nr 1
  • Dyck PJ, Kratz KM, Karnes JL, Litchy WJ, Klein R, Pach JM, Wilson DM, O'Brien PC, Melton LJ 3rd, Service FJ. The prevalence by staged severity of various types of diabetic neuropathy, retinopathy, and nephropathy in a population-based cohort: the Rochester Diabetic Neuropathy Study. Neurology. 1993;43(4): 817-24
  • Dyck PJ, Albers JW, Andersen H, Arezzo JC, Biessels GJ, Bril V, Feldman EL, Litchy WJ, O'Brien PC, Russell JW; on behalf of the Toronto Expert Panel on Diabetic Neuropathy. Diabetic Polyneuropathies: Update on Research Definition, Diagnostic Criteria and Estimation of Severity. Diabetes Metab Res Rev 2011;27: 620-28
  • Frimodt-Møller C. Bladder Dysfunction. . Chapter 45 in Therapy for Diabetes Mellitus and Related disorders. 5th Edition, 2009. American Diabetes Association
  • Gatopoulou A, Papanas N, Maltezos E. Diabetic gastrointestinal autonomic neuropathy: Current status and new achievements for everyday clinical practice Eur J Intern Med 2012;23(6): 499-505
  • Giraldi A, Kristensen E. Sexual dysfunction in women with type 1 diabetes: a controlled study. Diabetes Care 2012;25(4): 672-7
  • Jermendy G, Ferenczi J, Hernandez E, Farkas K, Nadas J. Day-night blood pressure variation in normotensive and hypertensive NIDDM patients with asymptomatic autonomic neuropathy. Diabetes Res Clin Pract 1996;34(2):107-14
  • Kaur H, Hota D, Bhansali A, Dutta P, Bansal D, Chakrabarti A. A Comparative Evaluation of Amitriptyline and Duloxetine in Painful Diabetic Neuropathy. A randomized, double-blind, cross-over clinical trial. Diabetes Care 2011; 34: 818-822
  • Maiorino MI, Bellastella G, Esposito K, Diabetes and sexual dysfunction: current persepctives. Diabetes , Metabolic Syndrome and Obesity. Targets and Therapy, 2014;7: 95-105
  • McCulloch. Erectile dysfunction in diabetes. Up to Date 2011, Nov. 19 .
  • Pappachan JM, Varughese GI, Sriraman R, Arunagirinathan G. Diabetic cardiomyopathy: Pathophysiology, diagnostic evaluation and management. World J Diabetes 2013;4(5): 177-89
  • Pop-Busui R, Stevens M, Autonomic Neuropathy in Diabetes.. Chapter 45 in Therapy for Diabetes Mellitus and Related disorders. 6th Edition, 2014. American Diabetes Association
  • Ray WA, Meredith S, Thapa PB, Hall K, Murray KT. Cyclic antidepressants and the risk of sudden cardiac death. Clin Pharmacol Ther 2004;75: 234–241
  • Schlereth T, Dieterich M, Birklein. Hyperhidrosis – Causes and treatment of Enhanced Sweating. Dtsch Arztebl Int 2009;106(3): 32-7
  • Shaw JE, Abbott CA, Tindle K, Hollis S, Boulton AJ. A randomised controlled trial of topical glycopyrrolate, the first specific treatment for diabetic gustatory sweating. Diabetologia 1997;40(3): 299-301
  • Simpson DA. Gabapentin and Venlafaxine for the Treatment of Painful Diabetic Neuropathy. J Clin Neuromusc Dis 2001;3: 53–62
  • Spallone V, Ziegler D, Freeman R, Bernardi L, Frontoni S, Pop-Busui R et al. Cardiovascular autonomic neuropathy in diabetes: clinical impact, assessment, diagnosis, and management. Diabetes Metab Res Rev 2011;27: 639-653
  • Tesfaye S, Boulton AJ, Dyck PJ, Freeman R, Horowitz M, Kempler P, Lauria G, Malik RA, Spallone V, Vinik A, Bernardi L, Valensi P; Toronto Diabetic Neuropathy Expert Group. Diabetic neuropathies: update on definitions, diagnostic criteria, estimation of severity, and treatments. Diabetes Care. 2010;33(10): 2285-93.
  • Tesfaye S, Boulton AJ, Dickenson AH. Mechanism and Management of Diabetic Painful Distal Symmetrical Polyneuropathy, Diabetes Care, 2013;36(9): 2456-65 Tesfaye S, Wilhelm S, Lledo A, Schacht A, Tölle T, Bouhassira D, Cruccu G, Skljarevski V, Freynhagen R. Duloxetine and pregabalin: High-dose monotherapy or their combination? The "COMBO-DN study" - a multinational, randomized, double-blind, parallel-group study in patients with diabetic peripheral neuropathic pain. Pain 2013;154(12): 2616-25.
  • Vinik AI, Maser RE, Mitchell BD, Freeman R. Diabetic autonomic neuropathy. Diabetes Care 2003;26(5):1553-79 Vinik AI, Ziegler D. Diabetic Cardiovascular Autonomic Neuropathy. Circulation. 2007;115(3): 387-97
  • Vinik AI, Nakave A, Chuecos MDP, Johnson DA. Gastrointestinal Disturbances. Chapter 44 in Therapy for Diabetes Mellitus and Related disorders. 5th Edition, 2009. American Diabetes Association
  • Yun JS, Kim JH, Song KH, Ahn YB, Yoon KH, Yoo KD et al. Cardiovascular Autonomic Dysfunction Predicts Severe Hypoglycemia in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus: A Ten-year Follow-up Study. Diabetes Care.2014;37(1): 235-41
  • Ziegler D, Nowak H, Kempler P, Vargha P, Low PA : Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with the antioxidant α-lipoic acid: a meta-analysis. Diabet Med 2004;21: 114– 121
  • Ziegler D. Painful Diabetic Neuropathy. Advantage of novel drugs over old drugs? Diabetes Care 2009; 32 suppl 2 : S414-S419

tiltoppen  

 

Tovholder: 

Øvrige forfattere:

Godkendelse: 
Næste revision: 

Diagnosekode (ICD):

DE220

tiltoppen  


Definition: [1]

Akromegali: Klinisk tilstand fremkaldt af væksthormon (GH) overproduktion.
Gigantisme: Debut af akromegali før epifyseskiverne lukker.

tiltoppen  


Forekomst: [1]

  • Den årlige incidens er ca. 4 cases/106 indbyggere og prævalensen ca. 85 cases/106 indbyggere.

tiltoppen  


Ætiologi: [1,2]

Generelt:
Et hypofyseadenom med GH oversekretion er den hyppigste årsag. Ektopisk GHRH-secernerende tumor ses i meget få tilfælde[1].

Arvelige former:
Akromegali er sjældent arveligt, men kan forekomme som led i multipel endokrin neoplasi (MEN) type 1 og 4 samt Carney complex (se boks 1+ LINK til MEN-NBV). Mutation i aryl hydrocarbon receptor interacting protein (AIP)-genet kan medføre tidlig sygdomsdebut med en mere aggressiv variant med store hypofyseadenomer.

tiltoppen  


Symptomer og kliniske fund: [1,3]

• Hormonel hypersekretion af GH og evt. prolaktin (hos ca. 30%).
• Tumortryk medførende bitemporal hemianopsi, påvirket synsstyrke og farvesyn, øjenmuskelparese, trigeminus neuralgi og hovedpine.
• Hypofyseinsufficiens

Som andre hypofyseadenomer kan også akromegali debutere klinisk som en ’pituitær apopleksi’ (akut indsættende hovedpine, nakke-rygstivhed, sløret sensorium, synsfeltsudfald, øjenmuskelparese, hypofyseinsufficiens)

tiltoppen  


Effekter af GH overproduktion:

Symptomer
- Akral vækst
- Hyperhidrose
- Neuropati og akroparæstesier
- Led- og rygsmerter
- Snorken og søvnforstyrrelser (central og obstruktiv søvnapnø)
- Symptomer udløst af hyperprolaktinæmi (link NBV)

Kliniske fund
- Forgrovede ansigtstræk med prominerende pande og prognatisme
- Diastema (øget mellemrum mellem tænder)
- Makroglossi
- Væskeretention (’svampet håndtryk’)
- Hyperhidrose

Øvrige fund ved akromegali
- Hyperprolaktinæmi (stilktryk eller co-sekretion)
- Hypertension
- Nedsat glukosetolerance og diabetes
- Hjerteinsufficiens, arytmier, kardiomyopati, aorta- og mitralklapinsufficiens
- Organomegali og struma

tiltoppen  


Udredning: [4] (Fig. 1)

Indikation for udredning:
- klassiske symptomer og akromegale træk
- påvist hypofysetumor

Biokemisk udredning:

Køns- og alderskorrigeret serum-IGF-I anbefales som screeningstest. IGF-I indenfor det normale referenceinterval vil med enkelte undtagelser udelukke diagnosen akromegali. Serum IGF-I niveauet er meget højt under og umiddelbart efter puberteten hos normalpersoner. Østrogenbehandling reducerer serum IGF-I niveauet og niveauet er også lavt i forbindelse med underernæring og visse kroniske sygdomme. Såfremt mistanken om akromegali opretholdes henvises patienten til videre udredning på specialiseret enhed.

Den biokemiske diagnose konfirmeres ved manglende hæmning af GH under en glukose-belastningstest (OGTT). OGTT kan anvendes ved velreguleret diabetes mellitus. Serielle GH målinger med eksempelvis 30. min interval over 2 timer kan anvendes som alternativ. Nadir GH efter OGTT < 0,4 µg/L og normal IGF-I udelukker diagnosen.

Billeddiagnostisk udredning:
Ved klinisk og biokemisk påvist akromegali suppleres med billeddiagnostisk udredning. MR skanning af hypofysen med kontrast anbefales, alternativt CT-skanning, hvis MR er kontraindiceret. Såfremt der ikke påvises hypofysetumor kan ekstrapituitær akromegali overvejes. I givet fald vil udredningen omfatte helkropsskanning med eksempelvis PET/CT, somatostatinskintigrafi, måling af plasma GHRH.

Undersøgelser ved påvist hypofysetumor:
• Neuro-oftalmologisk vurdering ved mistanke om affektion af chiasma opticum
• Hypofysefunktion: Co-sekretion og hypofyseinsufficiens
• Udredning for komorbiditet (BT, EKG, ekkokardiografi, HbA1c, koloskopi (>40 år), screening for søvnapnø, DXA-skanning)
• Genetisk screening for AIP mutation anbefales ved positiv familieanamnese og bør overvejes ved tidlig sygdomsdebut (før 40-årsalderen) med tilstedeværelse af et stort hypofyseadenom [2,5], eventuel screening for MEN1 [2].

 

Fig. 1: Udredningsalgoritme ved klinisk mistanke om akromegali. *enkelte undtagelser betinget af medicinsk behandling eller kronisk sygdom.

akromegali 1 preview

tiltoppen  


Primære behandlingsmål:[4,6]

Formål med behandlingen:

1) Biokemisk sygdomskontrol med normalisering af GH og IGF-I niveauer
2) Kontrol af tumorvækst
3) Substitution af hypofyseinsufficiens

Biokemisk sygdomskontrol:
Spot GH koncentration < 1 μg/L eller nadir GH < 0,4 μg/L under en glukosebelastning og normaliseret IGF-1 niveau i forhold til aldersrelateret normalområde.


Behandling: [4,7] (Fig. 2)

• Kirurgi i form af transsfenoidal adenomektomi er førstevalg
• Medicinsk behandling: Anvendes primært postoperativt ved persisterende sygdomsaktivitet. Kan anvendes som primær behandling hos patienter, hvor kirurgi ikke er mulig eller skønnes virkningsløs.

Somatostatin analoger (SA):
En af de to somatostatin-analoger, Octreotid (Sandostatin Lar®) eller Lanreotid (Ipstyl Autogel®), er førstevalg som medicinsk behandling. Startdosis er 10 - 20 mg Sandostatin Lar® i.m. eller 60 - 90 mg Ipstyl Autogel® dybt s.c. hver 4 uge. Doserne kan i udvalgte tilfælde øges ud over de vanlige maksimale doser. Dette kræver specialbehandling på højt specialiseret endokrinologisk afdeling. Pasireotid (Signifor®) er et nyere SA med bredere somatostatinreceptorbindingsprofil. Behandling med pasireotid medfører i mange tilfælde hyperglykæmi eller manifest diabetes mellitus. Dets plads i behandlingen er endnu uvis, men præparatet kan overvejes ved manglende effekt af konventionel somatostatinanalogbehandling.

Dopamin agonister
Cabergolin® er effektivt hos relativt få patienter, og er sjældent sufficient som monoterapi. Startdosis er 0,5mg Cabergolin 2 gange om ugen.

Væksthormonreceptorantagonist:
Pegvisomant (Somavert®) er en specifik GH antagonist . Behandlingen er effektiv til at reducere IGF-I niveauer. I Danmark anvendes Pegvisomant primært i kombinationsbehandling med SA, hvor der ikke ses tilstrækkelig klinisk eller biokemisk respons på SA monoterapi. Ved kombinationsbehandling optræder stigning i niveauet af levertransaminase hos 10-15 % af patienterne. Derfor måles ALAT regelmæssigt initialt med 1-3 måneders interval og herefter hver 6. måned. Pegvisomant kan tillige anvendes som monoterapi i tilfælde hvor kirurgisk kontrol ikke kan opnås og hvor behandling med SA er enten helt virkningsløs eller ikke tåles. Startdosis er 15 mg 2 gange ugentligt ved kombinationsbehandling med SA. Bemærk at pegvisomantbehandling medfører en stigning i serum GH niveauet, hvorfor den biokemiske kontrol alene baseres på serum IGF-I niveauet.

Strålebehandling:
Strålebehandling er generelt kun indiceret i sjældne tilfælde med manglende sygdomskontrol efter kirurgisk og medicinsk behandling.

 

Fig. 2: Simplificeret behandlingsalgoritme ved aktiv akromegali. Behandlingsmodaliteter som præoperativ forbehandling med SA for at opnå skrumpning, behandling med dopamin agonist, og behandling med pasireotide er ikke anført, men kan være relevante behandlinger i udvalgte tilfælde.

akromegali 2 preview

tiltoppen  


Opfølgning:[4]

De fleste patienter følges livslangt i et endokrinologisk specialambulatorium jf. Sundhedsstyrelsens retningslinjer.

Klinisk og biokemisk opfølgning:

Efter hypofysekirurgi:
Inden udskrivelse efter hypofysekirurgi undersøges patienten for diabetes insipidus og anterior hypofyseinsufficiens. Indikation for hydrokortisonbehandling umiddelbart postoperativt afhænger af symptomer og lokal praksis.

Patienten følges op med ACTH-test og hypofysestatus ca. 6 uger postoperativt.

Vurdering af væksthormonaksen
Vurdering af væksthormonaksen foretages igen ca.3 måneder efter operationen.

For alle behandlingsmodaliteter gælder, at der ved tilfredsstillende klinisk og biokemisk respons foretages klinisk undersøgelse, biokemisk kontrol af sygdomsaktivitet og undersøgelse af øvrige hypofyseakser med passende interval. Intervaller af 1 – 2 års længde vil være typisk. Strålebehandling medfører stor risiko for udvikling af hypofyseinsufficiens, der kan optræde mange år efter endt behandling.

Tumoropfølgning:

MR-skanning med kontrast og oftalmologisk undersøgelse udføres på individuel basis ved mistanke om tumorvækst.

Behandling og kontrol af co-morbiditet: [8,9]

Glukose metabolisme: HbA1c
Cancersygdomme: Det er stadig ikke helt afklaret om akromegali er associeret med øget cancerrisiko. På grund af øget forekomst af colon neoplasier bør patienterne tilbydes koloskopi i 40-års alderen og det bør også sikres at kvindelige patienter er omfattet af mammografiscreening.
Hjertesygdomme: BT og lipider måles ved de kliniske kontroller og forhøjede værdier behandles efter vanlige kriterier. EKG, evt. ekkokardiografi udføres ved mistanke om kardiomegali og ve. ventrikeldysfunktion.
Søvnforstyrrelser: Undersøgelse for søvnapnø i tilfælde af relevante symptomer (snorken, dagstidssomnolens).
Osteoporose: DXA-skanning anbefales før behandlingsstart og når der er opnået acceptabel sygdomskontrol.

tiltoppen  


Prognose ved akromegali:[10–12]

Aktiv akromegali er forbundet med øget morbiditet og mortalitet navnlig relateret til den øgede forekomst af hjerte- karsygdom. Ved opnåelse af biokemisk kontrol (se ovenfor) er det tidligere vist, at mortaliteten kan reduceres til et niveau svarende til baggrundsbefolkningen. Biokemisk kontrol efter kirurgi opnås hos 50 – 60% og er meget afhængig af tumorstørrelse på operationstidspunktet. Behandling med somatostatinanalog er effektiv hos cirka 60 % , og hos cirka halvdelen opnås tillige signifikant reduktion af tumorstørrelse. Ved Pegvisomant-behandling ses normalisering af IGF-I hos 75 - 95 % efter 18 - 24 måneder, men ingen reduktion af tumorstørrelsen.


Referencer

1. Ben-Shlomo A, Melmed S: Acromegaly. Endocrinol Metab Clin North Am 2008 Mar;37:101–22, viii.
2. Lecoq A-L, Kamenický P, Guiochon-Mantel A, Chanson P: Genetic mutations in sporadic pituitary adenomas—what to screen for? Nat Rev Endocrinol 2014;11:43–54.
3. Colao A, Ferone D, Marzullo P, Lombardi G: Systemic Complications of Acromegaly: Epidemiology, Pathogenesis, and Management. Endocr Rev 2004;25:102–152.
4. Katznelson L, Laws ER, Melmed S, Molitch ME, Murad MH, Utz A, et al.: Acromegaly: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2014;99:3933–3951.
5. Cazabat L, Bouligand J, Salenave S, Bernier M, Gaillard S, Parker F, et al.: Germline AIP mutations in apparently sporadic pituitary adenomas: prevalence in a prospective single-center cohort of 443 patients. J Clin Endocrinol Metab 2012 Apr;97:E663–70.
6. Giustina A, Chanson P, Bronstein MD, Klibanski A, Lamberts S, Casanueva FF, et al.: A consensus on criteria for cure of acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 2010 Jul;95:3141–8.
7. Giustina A, Chanson P, Kleinberg D, Bronstein MD, Clemmons DR, Klibanski A, et al.: Expert consensus document: A consensus on the medical treatment of acromegaly. Nat Rev Endocrinol 2014 Apr;10:243–8.
8. Melmed S, Casanueva FF, Klibanski a., Bronstein MD, Chanson P, Lamberts SW, et al.: A consensus on the diagnosis and treatment of acromegaly complications. Pituitary 2013;16:294–302.
9. Jenkins PJ: Cancers associated with acromegaly. Neuroendocrinology 2006 Jan;83:218–23.
10. Nomikos P, Buchfelder M, Fahlbusch R: The outcome of surgery in 668 patients with acromegaly using current criteria of biochemical “cure.” Eur J Endocrinol 2005;152:379–387.
11. Dekkers OM, Biermasz NR, Pereira a M, Romijn J a, Vandenbroucke JP: Mortality in acromegaly: a metaanalysis. J Clin Endocrinol Metab 2008 Jan;93:61–7.
12. Holdaway IM, Bolland MJ, Gamble GD: A meta-analysis of the effect of lowering serum levels of GH and IGF-I on mortality in acromegaly. Eur J Endocrinol 2008 Aug;159:89–95.

.

tiltoppen  


Boks 1 – genetiske årsager til akromegali

  Gen Arvegang Karakteristisk
Multipel endokrin neoplasi type 1 MENIN Aut.dom Primær hyperparathyroidisme, entero-pankreatiske tumorer, hypofyseadenomer m.fl. (se MEN-NBV)
Multipel endokrin neoplasi type 4 CDKN1B Aut.dom Primær hyperparathyroidisme og hypofyseadenomer (og andre tumorer)
Carney’s complex syndrom PRKAR1A Aut.dom Pigmentering (plettet), myxom, testikel-, binyre- og hypofyseadenomer  eller hyperplasi
McCune-Albright syndrome GNAS1 Nedarves ikke - sporadisk mutation Fibrøs dysplasi, cafe-au-lait pletter, endokrinopati
Familiære isolerede hypofyseadenomer AIP (udgør 20% af tilfældene) Aut.dom Hypofyseadenomer (hyppigst  med somatotropinomer eller prolaktinomer)

tiltoppen  


 

Tovholder: 
Lars Folkestad

Udarbejdelse: December 2015
Næste revision: December 2018

Hvad omfatter denne NBV:

Denne NBV omfatter udredning samt primær behandling af et forhøjet calciumniveau. Dette være sig tilfældigt fundet eller ved symptomer på hypercalcæmi.

tiltoppen  


Hvad omfatter denne NBV ikke

1) E210: Primær hyperparathyreoidisme (PHPT) (Se evt PHPT NBV eller DKMS's rapport) , E212A: Tertiær hyperparathyreoidisme eller E835A: Familiær hypokalkurisk hypercalcæmi.

2) Tilbundsgående udredning af grundliggende malign lidelse ved hypercalcæmi.

tiltoppen  


Diagnosekoder (ICD):

E835C Hyperkalkæmi UNS

tiltoppen  


Definition:

Plasma ioniseret og/eller total calcium over øvre normale grænse. Der kan måles ioniseret calcium eller albumin korrigeret calcium. Hvor ioniseret calcium påvirkes af pH, påvirkes total calcium af faktorer, som ikke har betydning for den frie (ioniserede) fraktion – f.eks. dehydrering og myelomatose som påvirker plasmaproteinkoncentrationen.

tiltoppen  


Forekomst:

Meget hyppig tilstand med flere tusinde episoder per år.

Tilstanden er formentlig underdiagnosticeret.

tiltoppen  


Ætiologi

En hyppig årsag til hypercalcæmi er malign sygdom (1) . En liste over ætiologi baseret på plasma PTH niveau følger nedenfor (Tabel 1).

 

Tabel 1: Hypercalcæmi, ætiologi og fysiologi

Type Årsag Fysiologi

Hypoparathyreoid Hypercalcæmi

(PTH supprimeret eller lavt i normalområdet)

Malign sygdom, humoral
  • Produktion af PTHrP+
  • Produktion af calcitriol (særligt ved lymfomer,

       dysgerminomer,

       seminomer ect)

Malign sygdom, knogledestruktion Osteolytiske metastaser
Myelomatose Kombination af ovenstående
Granulomatøs sygdom (fx sarcoidose) Overproduktion af calcitriol

Endokrin sygdomme

  1. Hyperthyreose
  2. Morbus Addison
  3. Fæokromocytom
  4. VIPom**
  1. Øget knogleturnover 
  2. Opregulering af vitamin D receptorer og overaktivt D-vitamin til følge
  3. Sjældent i sig selv, årsag kendes ikke i detalje
  4. Neuroendokrine tumorer, der giver osteoclast-aktiverende knogleresorption
Immobilisering Øget knogle-turnover
Lægemidler
  1. Vitamin D
  2. Vitamin A
  3. Thiazider
  4. PTH*** injektions behandling

1) Øger knogleresorption

2) Øger knogleresorption

3) Hæmmer den renale udskillelse

4) Farmakologisk effekt (OBS prøvetagnings-tidspunkt i forhold til seneste administration)

Hyperparathyreoid hypercalcæmi

(PTH forhøjet eller med manglende suppression)

Primær hyperparathyroidisme PTHP NBV
Tertiær hyperparathyreoidisme

Langvarig sekundær hyperparathyreoidisme

ved især kronisk nyresygdom PTHP NBV

Familiær hypocalcurisk hypercalcæmi PTHP NBV
Lithium Ændrer set-pointet for PTH sekretionen
Parathyroid Cancer PTHP NBV
Maligne tumores Kan være PTH producerende. Forekomsten er yderst sjælden

* PTHrP: parathyroidea-hormone-related protein

** VIPom: vasoactive intestinal peptid (VIP) producerende tumor udgået fra non-β-cellerne i

pankreas

*** PTH: parathyroidea-hormon

tiltoppen  


Symptomer og kliniske fund

Mange patienter med hypercalcæmi er asymptomatiske eller har uspecifikke symptomer, som de ikke umiddelbart rapporterer.

 

Tabel 2: Symptomer og fund ved hypercalcæmi (adapteret fra Goltzman et al(3)

Akutte symptomer og fund Kroniske symptomer/komplikationer
Gastrointestinalt Anorexi, kvalme og opkast Dyspepsi, forstoppelse og pancreatitis
Renalt Polyuri og polydipsia Nephrolithiasis, nephrocalcinose
Neuro-muskulært Depression, konfusion, stupor, coma Muskelsvaghed, -træthed og hukommelsesbesvær
Kardiovaskulært EKG-forandringer (4): fx Bradykardi, første grads AV-blok, forkortet-QTc-interval Hypertension, digitalis overfølsomhed

Symptomer er hyppigst ved ioniseret calcium over 1.46 mmol/L (albumin korrigeret calcium over 2.90). Nyre påvirkning og nefrocalcinose ses typisk først ved calcium niveauer over 1.58 mmol/L (albumin korrigeret calcium over 3.2 mmol/L). Dette skyldes, at calcium-fosfat produktet ved denne værdi stiger over præcipitationsgrænsen (især ved normal til højt fosfat – som det ses ved supprimeret PTH og øget creatinin) (5).

 

Hypercalcæmisk krise bør altid overvejes ved:

1) ioniseret calcium over 2.00mmol/L (Albumin korrigeret calcium over 4.00mmol/L)

2) ioniseret calcium over 1.80mmol/L (Albumin korrigeret calcium over 3,70 mmol/L) og samtidig nyopstået eller forværring af kendt nyreinsufficiens og/eller akutte symptomer med påvirket almentilstand.

tiltoppen  


Udredning

PTH-koncentration og samtidig værdi af ioniseret calcium og/eller total calcium og albumin.
Udredning bør endvidere bestå af en generel screening for systemisk sygdom som udløsende årsag til hypercalcæmien, samt vurdering af truende organskade.
Der anbefales hurtig bestemmelse af natrium, kalium, magnesium, fosfat, creatinin, carbamid, basisk fosfatase, thyroidea-variable, sænkningsreaktion (kan undlades, hvis man hurtigt får svar på PTH/M-komponent/immunoglobuliner), hæmatologi, D-vitamin (25(OH)D) samt EKG.

Videre udredning afhænger af PTH værdien.

Ved forhøjet eller manglende suppresion af PTH: se venligst NBV vedrørende primær hyperparathyroidisme (PTHP NBV) og DKMS vejledning om primær hyperparathyroidisme (link)

Ved supprimeret PTH-niveau eller PTH lavt i normalområdet:
Grundig anamnese med henblik på rationel udredning for cancersygdom er vigtig. Billeddiagnostik baseres på anamnese og objektive fund. Mamma- og prostatacancer metastaserer ofte til knogler, hvorfor palpation af mamma hos kvinder og rektaleksploration samt måling af PSA hos mænd anbefales. Overvej at supplere udredningen med M-komponent i plasma og urin (evt. kappa-/lambdakæder, IgA, IgG og IgM) og S-peptidyldipeptidase (undertiden betegnet S-ACE) og calcitriol. I udvalgte situationer kan PTHrP bestemmes , den kliniske anvendelighed afhænger af svartiden. Blodprøven analyseres aktuelt via Unilabs eller via Aker Sykehus, Oslo, Norge (link).

tiltoppen  


Prognose:

Afhænger af grundsygdommmen.

tiltoppen  


Behandling

Behandling afhænger af patientens kliniske tilstand og udløsende årsag sammenholdt med serum calcium niveau. Patienter med hypercalcæmi, der er klinisk upåvirkede, kan ofte følges ambulant. Der skal sikres sufficient væskeindtag (over 30 ml/kg/døgn). Ofte 3 liter pr døgn med hensynstagen til vægt, nyrefunktion og kardiel status.

Patienter med hypercalcæmi og klinisk påvirkning kræver i sig selv akut behandling uanset årsag. Behandlingen består primært af rehydrering, enten pr os eller iv.
Thiazider, lithium, A og D-vitaminer (inkl. aktiveret D-vitamin) samt kalktilskud skal pauseres (særlige overvejelser hvis der planlægges behandling med antiresorptiva i forløbet, se venligst afsnittet om behandling.
Digoxin bør pauseres pga. risiko for kardielle arytmier.

Behandling af hypercalcæmisk krise:
Før behandlings start sikres måling(er) af PTH og ioniseret calcium/albumin korrigeret calcium til videre diagnostik.

Primært sikres rehydrering med inf. NaCl isoton, ofte 3-6 liter det 1. døgn (NB væskemængden afhænger af hydreringsgraden og respons på væsketerapi). Derefter ca. 3 liter pr døgn. Ved tegn på væskeretention gives furosemid iv.

I den initiale fase, hos patienter med livstruende eller svær hypercalcæmi, kan overvejes inf. calcitonin (Miacalcic ®) 600 IE i 500 ml NaCl givet i.v. over 6 timer. Effekten af behandlingen indtræder hurtigt (6-24timer efter behandlingstart) men grundet risiko for tachyphylaxi er effekten relativt kortvarig, og behandlingen med calcitonin bør ikke fortsætte over 2 døgn (6).

På baggrund af almentilstand og evt. EKG-forandringer overvejes telemetri. Der kan være indikation for intensiv observation. Ved svær nyrepåvirkning og livstruende hypercalcæmi kan dialysebehandling overvejes.

Når dehydrering er ophævet og ved fortsat hypercalcæmi kan gives (dog ikke ved GFR under 35ml/min) bisfosfonat infusion i.v. zoledronsyre 4 mg i 100 ml solvens over 20 minutter. Virkning indtræder først efter 1-2 døgn. Hos patienter med kendt nyreinsufficiens eller vedvarende nyreinsufficiens efter rehydring, hvor zoledronsyre-behandling kan være kontraindiceret, kan ligeledes overvejes s.c. denosumab som primær behandling.

Man skal være opmærksom på, at antiresorptiv medicin hæmmer knogle-turnover markant, så ved sygdomme med højt knogle-turnover (fx PHPT og hyperthyreoidisme) kan der ved endelig behandling af disse tilstande ses ”hungry bones” og hypocalcæmi.
Lavt d-vitamin niveau kan øge risikoen for hypocalcæmi efter antiresorptiv behandling. D-vitamin mangel nedsætter absorptionen af calcium fra tarmen, opretholdelse af normalt serum-calcium bliver derfor afhængigt af PTH-medieret resorption fra knoglerne. Bremses denne knogle resorption af antiresorptiv behandling (herunder bisfosfonater og denosumab) øges risikoen for hypocalcæmi efter denne behandling. Kendt lavt d-vitamin niveau bør derfor føre til supplerende peroral vit-D3 substitutionsbehandling. Da svartiden for vit-D kan være lang, skal man ikke afvente svaret før akut behandling med antiresorptiv behandling hvis dette er indiceret, men kontrollere calcium niveauerne tættere efterfølgende.

Skyldes den hypercalcæmiske krise PHPT bør man overveje subakut operation fremfor antiresorptiv behandling. Se PHPT NBV (PTHP NBV).

Ved mistanke om D- eller A-vitaminforgiftning, granulomatøs sygdom, lymfom, myelomatose eller knoglemetastaser overvejes inj. Solucortef ® 50 mg x 4 i.v. dgl. eller tabl prednisolon 50mg prednisolon i første døgn og derefter tabl. prednisolon 25 mg x 1. Ved D-vitamin-afhængig hypercalcæmi eller mistanke herom (D-vitamin-forgiftning, granulomatøs sygdom, lymfom) anbefales herudover calciumfattig kost.

Myelomceller producerer RANKL og øger derved knogle turnover (7). Bisfosfonat kan være førstevalg til disse patienter. Dette gør sig også gældende for patienter med knoglemetastaser, hvor bisfosfonater ofte indgår i den specifikke terapi (8).

Tabel 3 opsummerer de farmakologiske behandlings muligheder.

 

Tabel 3 - farmakologisk behandling ved hypercalcæmi med baggrund i formodet årsag til hypercalcæmien.

Sygdom Præparatvalg
Bisfosfonat Calcitonin Glukokortikoid Cinacalcet Denosumab
Knoglemetastaser +++ + ++ - +++
Malign humoral hypercalcæmi + ++ +++ - ++
Primær hyperparatyroidisme* + ++ - +++ ++#
Sarcoidose - - +++ - -
D-vitamin-forgiftning - - +++ - -
A-vitamin-forgiftning +++ - ++ - (++)
Immobilisation +++ + - - (++)

*: Bør primært opereres.

#: Off-lable indikation

+, ++, +++: biokemisk effekt, fra mindst (+) til størst (+++)

(+): Kan anvendes, dokumentation foreligger ikke, men formodes at have effekt svarende til bisfosfonat,

(++) Kan anvendes, dokumentation foreligger ikke, formodes at have effekt svarende til bisfosfonat

tiltoppen  


Visitation: (hvis relevant)

  • Afhænger af forløb og diagnose. Eventuel kontakt til højtspecialiserede enheder ved behandlingsrefraktære tilfælde eller ved diagnostiske vanskeligheder.

tiltoppen  


Forfattere:

Lars Folkestad, Pernille Hermann, Charlotte Ejersted, Lis Stilgren, Christian Kruse, Peter Vestergaard, Malgorzata Pierzchlewska, Torben Harsløf, Siv Lajlev, Pia Eiken, Peter Lommer Kristensen

 

Referencer:

1. 2013 Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism. 8th ed.
2. Rejnmark L, Vestergaard P, Pedersen AR, Heickendorff L, Andreasen F, Mosekilde L 2003 Dose-effect relations of loop- and thiazide-diuretics on calcium homeostasis: a randomized, double-blinded Latin-square multiple cross-over study in postmenopausal osteopenic women. European journal of clinical investigation 33:41-50.
3. Goltzman D 2000 Approach to Hypercalcemia. In: De Groot LJ, Beck-Peccoz P, Chrousos G, Dungan K, Grossman A, Hershman JM, Koch C, McLachlan R, New M, Rebar R, Singer F, Vinik A, Weickert MO, (eds) Endotext. Vol., South Dartmouth (MA).
4. Diercks DB, Shumaik GM, Harrigan RA, Brady WJ, Chan TC 2004 Electrocardiographic manifestations: electrolyte abnormalities. The Journal of emergency medicine 27:153-160.
5. Longo DL, Harrison TR 2012 Harrison's principles of internal medicine. McGraw-Hill, New York.
6. Hu MI, Glezerman IG, Leboulleux S, Insogna K, Gucalp R, Misiorowski W, Yu B, Zorsky P, Tosi D, Bessudo A, Jaccard A, Tonini G, Ying W, Braun A, Jain RK 2014 Denosumab for treatment of hypercalcemia of malignancy. The Journal of clinical endocrinology and metabolism 99:3144-3152.
7. Roux S, Mariette X 2004 The high rate of bone resorption in multiple myeloma is due to RANK (receptor activator of nuclear factor-kappaB) and RANK Ligand expression. Leukemia & lymphoma 45:1111-1118.
8. Clement-Demange L, Clezardin P 2015 Emerging therapies in bone metastasis. Current opinion in pharmacology 22:79-86.

tiltoppen  


 

Tovholder: 
Anne Benedicte Juul

Udarbejdelse: Februar 2015
Næste revision: Februar 2018

Denne NBV vedrørende stofskiftesygdom og graviditet videreformidler som udgangspunkt GRADE baserede anbefalinger og evidens graderinger fra Endocrine Society Clinical Practice Guideline: Management of thyroid dysfunction during pregnancy and postpartum (2012) (1). Der, hvor vi har valgt at afvige fra denne guideline, vil det være underbygget af referencer. Endocrine Society har ikke afrapporteret begrundelserne for den styrke, som de har givet deres anbefalinger og ej heller, hvorfor de i visse tilfælde har opgraderet kvaliteten af evidensen. Vi har derfor formuleret en disclaimer, og i enkelte tilfælde har vi lavet en begrundet justering af styrken af anbefalingerne og/eller kvaliteten af evidensen. For en nærmere metodebeskrivelse vedr. graderinger i denne NBV, se (metodebeskrivelse).
Anbefalinger vedr. interventioner er markeret med pile for at angive styrke og retning samt med symboler for at angive kvaliteten af evidensen. For en nærmere beskrivelse af implikationerne af dette, se generel forklaring på DES’ NBV hjemmeside vedr. GRADE (Oversigt over anvendt graduering)

Hvad omfatter denne NBV:

  • Udredning og behandling af hypothyroidisme hos gravide
  • Udredning og behandling af thyrotoksikose hos gravide
  • Udredning og behandling af gestationel transient thyrotoksikose
  • Udredning og behandling af struma og knuder i glandula thyroidea hos gravide
  • Udredning og behandling af postpartum thyroiditis
  • Thyroideafunktionstest og antistoffer under graviditet
  • Thyroideasygdom og infertilitet

tiltoppen  


Hvad omfatter denne NBV ikke

  • Behandling af thyroideacancer hos gravide
  • Udredning og behandling af thyroideasygdom hos gravide som følge af sygdom i hypothalamus og/eller hypofysen
  • Infertilitet i forbindelse med graviditetstab efter 22 gestationsuge.
  • Infertilitet ved et enkelt graviditetstab.
  • Infertilitet i forbindelse med påvist thyroglobulin antistof..

tiltoppen  


Diagnosekoder (ICD):

  • O992C Thyrotoksikose som komplicerer graviditet, fødsel eller barselsperiode
  • O992B Hypothyroidisme som komplicerer graviditet, fødsel eller barselsperiode
  • O90.5 Thyroiditis efter fødsel i kombination med E03.9 (hypothyroidisme) eller E05.9 (thyrotoksikose)

tiltoppen  


Udredning og behandling af hypothyroidisme under graviditet

Definitioner:

Hypothyroidisme under graviditet:

  • T4/frit T4 estimat < laveste referenceværdi samt TSH > den trimesterspecifikke reference værdi (se afsnit vedr. thyroideafunktionstest), eller TSH > 10 mIU/L uafhængigt af T4/frit T42.
  • Subklinisk hypothyroidisme under graviditet:
    T4/frit T4 estimat inden for den estimerede trimesterspecifikke referenceværdi og TSH > den trimesterspecifikke referenceværdi, men <10 mIU/L (2) (se afsnit om thyroideafunktionstest).

Forekomst:

Prævalensen af fertile kvinder med hypothyreose i Danmark er ca. 2,8 % (2;3). Prævalensen af fertile kvinder med subklinisk hypothyreose er ca. 4 % (1;3;4).

Ætiologi:

I Danmark er kronisk autoimmun thyroiditis den almindeligste årsag til hypothyreose i graviditeten (3). TPO-antistoffer, thyroglobulin antistoffer og sjældnere TRAb, findes hos 5-15 % af alle kvinder i den fertile alder (4). Herefter følger iatrogent induceret hypothyreose (radiojod behandling/strumektomi), forbigående hypothyreose og medikamentelt udløst hypothyreose (antithyroid medicin, lithium, amiodaron samt excessiv jodoptagelse) (3).

Symptomer og kliniske fund:

Se NBV guideline og nyligt publicerede danske artikler (5;6).

Prognose:

Der er en kendt sammenhæng mellem hypothyreose og nedsat fertilitet, øget abortrisiko samt nedsat udvikling af den føtale hjerne.

Diagnose og udredning:

Vedvarende forhøjet TSH (to påfølgende målinger med 3-4 ugers interval) indikerer hypothyreose. T4/frit T4 estimat skelner mellem klinisk hypothyroidisme og subklinisk hypothyroidisme. Selektiv screening (se afsnit vedr. screening).

Kliniske rekommandationer:

Alle gravide med nedsat thyroideafunktion skal så tidligt i forløbet som muligt henvises til endokrinolog for at sikre en optimal opfølgning og behandling af den maternelle thyroideafunktion under og efter graviditeten.

Hypothyreose under graviditet behandles altid med levothyroxin.

  • Ved kendt hypothyroidisme før graviditet anbefales det at levothyroxin justeres til TSH < 2,5 mIU/L (↑↑,⊕).
  • Ved kendt subklinisk hypothyroidisme før graviditet anbefales det at behandle til TSH < 2,5 mIU/L (↑↑,⊕).
  • Anvendelse af liothyronin, kombinationspræparater eller ekstrakter fra dyre-skjoldbruskirtler kan ikke anbefales (↓↓, ⊕⊕). *

*Fodnote: anbefalingen er ikke graderet i kildeguideline. Vi har valgt stærkt at fraråde disse behandlingsformer, fordi behandling af klinisk hypothyroidisme med levothyroxin anses for at være så sikkert og effektivt, at det ville være uetisk at randomisere en kvinde med hypothyroidisme til nogen anden behandling. Dernæst tyder patofysiologiske dyrestudier på, at T3 ikke passerer placenta, medførende risiko for føtal hypothyrodisme ved kombinationsbehandling.

Behandlingsmål og kontrolhyppighed under graviditet:

Trimester-specifikke reference-intervaller anbefales benyttet. Såfremt disse ikke foreligger anbefales en grænse for TSH på < 3,7 mIU/L.

TSH og T4/frit T4 estimat måles hver 4. til 6. uge under graviditeten.

Behandling:

Ved nydiagnosticeret hypothyreose i graviditet startes behandling øjeblikkeligt (↑↑,⊕⊕⊕)

  • Der gives 100 mikrogram levothyroxin dagligt. Dosis titreres i løbet af 2 til 4 uger op til 2,0-2,4 mikrogram/kilogram legemsvægt/dag. Herefter justeres dosis i henhold til TSH og T4/frit T4 estimat. Ved TSH > 20 kan dosis øges til 200 mikrogram dagligt i løbet af få dage.
  • Ved nydiagnosticeret subklinisk hypothyreose i graviditet startes behandling straks. (↑,⊕⊕).
  • Der gives en startdosis på 1,2 mikrogram/kilogram legemsvægt/dag. Herefter justeres dosis i henhold til TSH og T4/frit T4 estimat.
  • Ved kendt hypothyreose/subklinisk hypothyreose anbefales det, at patientens vanlige dosis levothyroxin øges med 30-50 % straks graviditeten er konstateret, og herefter justeres i henhold til TSH og T4/frit T4 estimat (↑↑,⊕⊕⊕⊕).
  • Kvinder, der er euthyroide, men har fået påvist TPO-antistoffer i begyndelsen af graviditeten, bør følges med måling af TSH og T4/frit T4 estimat hver 4 til 6. uge og behandles hvis TSH > 2,5 mIU/L.
  • Patienter med hypothyreose efter total thyroidektomi/radio-jod behandling af Graves´ sygdom skal have målt TRAb så tidligt som muligt i graviditeten. Der er ikke indikation for rutine screening af TRAb hos patienter med hypothyreose.
  • Behandling post-partum:
  • Ved nydiagnosticeret hypothyreose under graviditet foreslås, at dosis reduceres til 50 - 100 mikrogram/dag umiddelbart postpartum, og at TSH og T4/frit T4 estimat kontrolleres hver 4 til 6. uge med henblik på eventuel justering af levothyroxin dosis.

Ved kendt hypothyreose reduceres levothyroxin dosis til den prækonceptionelle dosis umiddelbart postpartum.

Ved subklinisk hypothyroidisme seponeres/reduceres levothyroxin umiddelbart postpartum og TSH og T4/frit T4 estimat følges af endokrinolog.

tiltoppen  


Udredning og behandling af thyrotoksikose under graviditet

Definitioner:

Supprimeret TSH < 0,01 kombineret med forhøjet T4/frit T4 estimat (link til afsnit om graviditetsspecifikke referenceintervaller).

Forekomst:

Thyrotoksikose ses i op til 3 % af alle graviditeter.

Ætiologi:

Graves’ thyrotoksikose skyldes autoimmunitet med positiv TRAb i 95% af tilfældene. TRAb kan dog være negativ under graviditet. De nodulære thyroideasygdomme forårsager < 5 % af alle tilfælde. Gestationel transient thyrotoksikose forårsages af højt hCG-niveau i første trimester. hCG har TSH-lignende effekt. Gestationel transient thyrotoksikose ses hyppigt ved hyperemesis gravidarum (dehydratio, 5 % vægttab og ketonuri), og stofskiftefunktionen bør testes ved denne tilstand.

Symptomer og kliniske fund:

Se NBV guideline.

Udredning:

Differentiering mellem Graves’ thyrotoksikose og gestationel transient thyrotoksikose understøttes af positiv TRAb. Tilstedeværelse af øjensymptomer, struma eller svært forhøjet T3/T4 ratio bør give mistanke om Graves’ thyrotoksikose. Diagnosen stilles biokemisk.Thyroideaskintigrafi er relativt kontraindiceret under graviditet (7). Såfremt skintigrafi er udført under graviditet, anses strålerisikoen for minimal, og der er ikke indikation for at tilråde abort (7).

Prognose:

Gestationel transient thyrotoksikose vil per definition være forbigående. Vedvarende thyrotoksikose gennem 2. trimester taler for anden ætiologi. Graves’ thyrotoksikose har tendens til remission under graviditeten med stor risiko for recidiv postpartum. Der er en kendt sammenhæng mellem thyrotoksikose og øget abortrisiko, for tidlig fødsel, intrauterin væksthæmning, lav fødselsvægt samt føtal død. Derudover kan overbehandling med antithyroid medicin medføre føtal hypothyrodisme.

Behandlingsmål og kontrolhyppighed under graviditet:

• Kvinder med formodet gestationel transient thyrotoksikose følges klinisk og biokemisk, primært hos obstetriker. Såfremt der er tvivl om diagnosen eller udtalte symptomer, anbefales kontrol af TSH og T4/frit T4 estimat med få ugers mellemrum. Vedvarende thyrotoksikose gennem 2. trimester taler for anden ætiologi.

• Ved behandlingskrævende Graves’ thyrotoksikose anbefales initialt tæt biokemisk kontrol hver 2. til 4. uge, efterfølgende hver 4. til 6. uge.
• Patienten skal informeres om potentielle alvorlige bivirkninger ved den antithyroide behandling, herunder symptomer og forholdsregler ved eventuel agranulocytose og leversvigt (Se NBV guideline).
• Behandlingen sigter mod et T4/frit T4-estimat højt i eller lige over referenceområdet. (↑,⊕⊕) (se afsnit vedr. thyroideafunktionstest )
• Ofte vil den medicinske behandling kunne seponeres i løbet af graviditeten. TSH vil ofte være vedvarende supprimeret under graviditeten, hvilket er tilladeligt. Der er ingen evidens for at behandling af subklinisk thyrotoksikose forbedrer graviditetsudfald, og behandling kan potentielt have skadelige effekter på fosteret. (↓,⊕).

Kliniske rekommandationer:

Gestationel transient thyrotoksikose:
• De fleste kvinder med gestationel thyrotoksikose har ikke behov for antithyroid behandling.
• Kortvarig behandling med betablokker (propranolol i lavest mulig dosis, eks. 10-20 mg 3-4 gange i døgnet) kan være indiceret ved udtalte thyrotoksiske symptomer.

Graves’ thyrotoksikose
• Ved behandlingskrævende thyrotoksikose under graviditet gives antithyroid medicin i monoterapi.
• Block-replacement terapi er kontraindiceret.(↓↓,⊕).
• Der gives antithyroid medicin i den lavest mulige dosis, der holder thyroideafunktionen højt i normalområdet. (↑,⊕) (se afsnit vedr. thyroideafunktionstest)
• Der anbefales behandling med PTU i første trimester. Patient tolerance, compliance og lægeligt skøn bør inddrages i overvejelser omkring skift mellem behandlinger.(↑,⊕⊕)
• Der anbefales skift fra PTU til thiamazol efter første trimester. I forbindelse med skift af præparat anbefales tæt kontrol af thyroideafunktionen efter 2 til 4 uger. Virkningen af 5 mg thiamazol svarer til virkningen af 100 mg PTU. (↑,⊕).
• Patienter, som behandles med PTU, bør informeres om risiko for leverpåvirkning og symptomer herpå. (Se NBV guideline)
• Rutinemæssig måling af leverenzymer anbefales dog ikke. (↑⊕)
• Hos patienter med Graves i antithyroid behandling, kan man overveje at seponere antithyroid behandling, så snart graviditeten er konstateret og herefter monitorere thyroideafunktionen tæt og vurdere behovet for medicinsk behandling. (↑,⊕)
• Symptomatisk behandling med betablokade kan være indiceret ved thyrotoksikose.
• Thyroidektomi overvejes ved behandlingssvigt, ved behov for høje doser antithyroid medicin (thiamazol > 30 mg/dag og PTU > 600 mg/dag i en længere periode) eller intolerance over for antithyroid medicin. Total thyroidektomi anbefales, optimalt udført i andet trimester. (↑,⊕)
• Behandling og kontrol af thyrotoksikose med nodulær ætiologi vil være som ovenfor anført.
• Radioaktiv jodbehandling er kontraindiceret under graviditet.

Note: Mod thyrotoksikose hos ikke-gravide anbefales generelt thiamazol fremfor PTU på grund af risiko for hepatotoxicitet og andre alvorlige bivirkninger (f.eks. SLE lignende tilstand) ved PTU. Dog har flere studier fundet teratogene effekter associeret med behandling med thiamazol under organo-genesen i første trimester (9-11). Et nyere dansk registerstudie har ikke fundet forskel i forekomsten af embryopati ved behandling med PTU versus thiamazol, skønt alvorligheden af de observerede misdannelser taler for brug af PTU (12). Generelt anbefales Graves’ patienter at afvente med graviditet til euthyroidisme er opnået. Under et behandlingsforløb bør Graves’ patienter informeres om straks at henvende sig til behandlende læge, så snart graviditet er konstateret.

Visitation:

Alle gravide med thyrotoksikose skal konfereres med endokrinolog.

Planlægning af graviditet hos patienter med Graves´ thyrotoksikose:

• Patienter med Graves´ thyrotoksikose bør anbefales at afvente med graviditet til stofskiftet er normaliseret. Hvis graviditet planlægges, kan medicinen omlægges til PTU i lavest mulige dosis.
• Hos kvinder og mænd, der har fået radioaktiv jodbehandling, skal der gå > 4 måneder efterfølgende før graviditet planlægges, hvilket patienterne skal informeres om.
• Kvinder med stofskiftesygdom skal informeres om at søge læge med henblik på optimering af behandling forud for graviditet, eller så snart graviditeten er indtruffet.

Obstetrisk kontrol og føtale aspekter:

• Der anbefales måling af TRAb i 20. til 24. gestationsuge ved aktiv Graves’ thyrotoksikose eller tidligere Graves’ thyrotoksikose behandlet med radioaktivt jod eller thyroidektomi.

• Gravide med thyrotoksikose, herunder kvinder, der tidligere har haft thyrotoksikose, og som nu er eu- eller hypothyroide som følge af medicinsk eller kirurgisk behadnling, har øget risiko for væksthæmning og tilbydes obstetrisk kontrol med vægtskanning i uge 28 og 32.
• Dysregulerede gravide bør følges med 4 til 5 ugers interval fra uge 25. Ved forhøjede TRAb (2-3 gange øvre referenceinterval) suppleres med skanning for føtal struma ved føtalmediciner. Barnet bør efter fødslen følges med blodprøver til kontrol af stofskiftet f.eks. på navlesnor, 5, 10 og evt. 15 dage gammelt.
• Det anbefales at gentage måling af TRAb i 3. trimester, hvis positive tidligere i graviditeten.

Føtal thyrotoksikose:

Tegn på føtal thyrotoksikose kan være vækstretardering, takykardi, hydrops eller hjertesvigt. Sjældnere ses ultrasonisk tegn på føtal struma, der dog oftest er tilkommet grundet iatrogent induceret hypothyreose ved overbehandling af mødrene med antithyroid medicin (13). Ved tegn på føtal thyrotoksikose eller tvivl om diagnosen skal patienten henvises til en højt specialiseret enhed.

Neonatal thyrotoksikose:

Nyfødte af mødre med Graves’ thyrotoksikose og forhøjet TRAb > 2-3 gange øvre referenceinterval bør vurderes for mulig thyroideasygdom. TSH screening af hælblod er ikke tilstrækkeligt, idet der udelukkende vurderes forhøjet TSH.

Amning:

Brug af methimazol (op til 20-30 mg/dag) samt brug af PTU (op til 300 mg/dag) vurderes sikkert under amning.

tiltoppen  


Postpartum thyroiditis

Definition:

Postpartum thyroiditis defineres som debut af biokemisk thyroideadysfunktion inden for et år postpartum hos kvinder, som umiddelbart forud for graviditeten var euthyroide. Under det samlede kompleks af postpartum thyroideadysfunktion indgår også recidiv eller debut af Graves´ thyrotoksikose, andre subtyper af thyrotoksikose, der dog kun forekommer relativt sjældent i denne aldersgruppe (14) samt hypothyreose (3).

Forekomst:

Postpartum thyroiditis ses hos ca. 7% af alle graviditeter(15).

Ætiologi:

Postpartum inflammation af glandula thyroidea som led i rebound fænomen efter lang tids immun- suppression under graviditeten. Opdeling: Klassisk bifasisk forløb med destruktiv thyrotoksikose efterfulgt af hypothyreose ses hos 25%, isoleret thyrotoksikose hos 32%, isoleret hypothyreose hos 43% (15). Den thyrotoksiske fase ses typisk 2 til 6 måneder postpartum. Den hypothyroide fase ses hyppigst 3 til 12 måneder postpartum.

Symptomer og kliniske fund:

En stor del af tilfældene opdages formentlig ikke på grund af milde symptomer. Som for thyrotoksikose og hypothyreose generelt er træthed ofte et dominerende symptom (ses hos 93% med postpartum thyroiditis, upublicerede danske data (3;14)) men opleves af mange kvinder som forventelige umiddelbart efter en fødsel.

Udredning:

Udredning er relevant dels som led i risikostratificering før sygdommen opstår og dels i differentialdiagnostisk øjemed, når sygdommen er opstået. Ved postpartum thyrotoksikose er thyroiditis 20 gange hyppigere end Graves´ thyrotoksikose (4.1 vs. 0.2%) (15). Fravær af positiv TRAb tyder på postpartum thyroiditis. Derimod tyder positiv TRAb, øjensymptomer, høj T3/T4 ratio (16), vedvarende thyrotoksikose, og debut 6-12 måneder postpartum på Graves´ thyrotoksikose. Thyroideaskintigrafi kan overvejes ved tvivl (ammemælk kasseres første døgn).

Screening:

• Der anbefales ikke generel men derimod målrettet screening (↑,⊕)

• Hos kvinder med øget risikoprofil i form af tidligere postpartum thyroiditis (risiko for recidiv af postpartum thyroiditis er 70%) (1;17), kendt autoimmun sygdom, infertilitet eller tidligere spontane aborter samt familiær forekomst af autoimmun thyroideasygdom måles TSH 3 og 6 måneder postpartum (↑,⊕⊕)
• Kvinder kendt med påvist TPO-antistoffer skal have målt TSH 6-12 uger samt 6 måneder postpartum.(↑↑,⊕⊕⊕)
• Kvinder med tidligere postpartum thyroiditis har stor risiko for at udvikle hypothyreose i op til 10 år postpartum, og årlig TSH-måling anbefales. (↑↑,⊕⊕⊕)

Prognose:

Den thyrotoksiske fase er altid forbigående, men studier med lang opfølgning har fundet vedvarende behandlingskrævende hypothyreose i op til 30% af tilfældene (15).

Behandling:

• Under den thyrotoksiske fase gives ikke antithyroid behandling, men betablokker kan ved udtalte gener overvejes i mindst mulige dosering (10-20 mg Propranolol 3-4 i døgnet). (↑↑,⊕⊕) (15).
• Ved hypothyreose med udtalte gener eller ved vedvarende hypothyreose, samt ved graviditetsønske startes daglig substitutionsbehandling med levothyroxin i dosering 1,6 mikrogram/kilogram (18). Efter 6 til 12 måneder kan behandlingen forsøges seponeret, såfremt patienten ikke har ønske om graviditet.(↑↑,⊕⊕)

tiltoppen  


Struma og knuder i glandula thyroidea hos gravide

Forekomst og ætiologi:

I Danmark har der tidligere været moderat jodmangel. Fra år 2000 er iværksat jodberigelse af salt, og jodmangel er aftagende. Der er dog fortsat en let jodmangel, hvorfor det er almindeligt at finde mindre knuder og cyster i skjoldbruskkirtlen hos kvinder i fertil alder. En sjælden gang kan en sådan knude være en cancer (incidens 250/år i Danmark).
Da thyroideacancer generelt har en god prognose er det vigtig at finde de få patienter med maligne knuder; men samtidig ikke at overbehandle patienter i graviditeten med godartede, ikke symptomgivende knuder i gld. thyroidea.

Kliniske rekommandationer

• Ultralydsvejledt finnålsbiopsi bør udføres ved palpable knuder i gld. thyroidea større end en cm (Se NBV guideline).
• Såfremt der observeres knuder med suspekt cytologi eller hurtig vækst, er der ikke indikation for abort, men operation skal tilbydes i 2. trimester. Giver den cytologiske prøve mistanke om papillær cancer eller follikulær neoplasi, anbefales thyroidektomi. Er der ikke tegn på spredning, kan det kirurgiske indgreb, såfremt patienten ønsker det, udskydes til efter fødslen, idet veldifferentieret thyroideacancer er langsomt voksende, hvorfor afventen ikke skønnes at ville påvirke prognosen væsentligt.(↑,⊕⊕)
• Radioaktiv jodbehandling er kontraindiceret hos gravide og ammende.(↓↓,⊕⊕⊕⊕)
• Ved graviditetsønske efter radio-jodbehanding af thyroideacancer anbefales, at der ventes med graviditet til 6-12 mdr. efter sidste radiobehandling for at sikre remission af thyroideacanceren. (↑,⊕⊕)

tiltoppen  


Thyroideafunktionstests/referenceintervaller

Fysiologiske ændringer i thyroideafunktionen under graviditet:
Graviditetsbetingede ændringer i thyroideahormonproduktion og omsætning nødvendiggør trimesterspecifikke referenceintervaller (19). Graviditetshormonet hCG har en thyrotrop effekt, der i første trimester medfører en fysiologisk stigning i thyroideahormoner, og ved negativt feedback et tilsvarende fald i TSH. Denne effekt aftager i andet og tredje trimester. Det stigende østrogenniveau inducerer øgning af TBG, hvilket øger totalkoncentrationen af T3 og T4. Andre faktorer, der påvirker den maternelle thyroideafunktion, er øget renal jodclearance og placental dejodinering af thyroideahormoner.

Biokemiske mål for thyroideafunktion under graviditet samt tolkning af disse:

TSH udviser fysiologiske ændringer, som nødvendiggør trimester-specifikke referenceintervaller for hvert laboratorium, men selve målingen er ikke påvirket af graviditetsændringerne. Derimod er den hypothalamiske-pituitære-thyroidea-akse ikke stabil, hvilket har konsekvens for tolkningen af TSH, der er aksens vigtigste variabel (20).

Man bør således være forsigtig hermed, specielt i første trimester, samt under hele graviditeten ved behandling for hyper- eller hypothyreose, hvor TSH-ændringer oftest er betydeligt trægere end ændringer i de perifere hormoner.

Måling af de perifere thyroideahormoner under graviditet er samtidigt stærkt influeret af den øgede TBG-koncentration. Således stiger total T4 og T3 gennem graviditeten og bør vurderes ved metode- og trimesterspecifikke referenceintervaller. Alternativt kan anvendes 1,5 gange ikke-gravide referenceintervaller.

Ved forhøjet TSH og normale perifere thyroideahormoner (uden påviselig anti-TPO), bør principielt kontrolleres for fejlmåling af TSH som følge af heterofile antistoffer, typisk ved måling med andet assay på andet laboratorium. Dette er ikke muligt under graviditet, hvor tidsfaktoren er væsentlig for behandlingstiltag men f.eks. forud for fertilitetsbehandling.
Frit T4 og T3 målinger er i alle tilfælde estimater, både som såkaldte ’direkte’ målinger med automatiserede metoder, og som frit T4 og T3 indices. Sidstnævnte baseres på måling af totalhormonkoncentrationer og korrektion for bindingsproteiner, enten ved hjælp af T3 eller T4 optagelse-test eller direkte måling af TBG (T4/TBG ratio). Begge metoder lider ofte under fejlmåling ved ekstreme situationer såsom i tredje trimester, hvor TBG koncentrationen er højest. Total hormonkoncentrationer og frie indices er imidlertid mest robuste til vurdering af thyroideafunktionen, idet man kan adskille effekten fra gld. thyroidea fra effekten fra bindingsproteinerne, hvilket ikke er muligt med de automatiserede metoder.

Hvis man ikke har adgang til frie T4 og T3 indices, kan alternativt anvendes samtidig måling af total T4 og frit T4 estimat og tilsvarende for T3 med automatiseret metode, hvor kombinationen kan give en semikvantitativ vurdering af bindingsproteinerne. Alternativt kan anvendes 1,5 gange ikke-gravide referenceintervaller for total T3 og total T4.

Referenceintervaller for danske kvinders thyroideafunktion under graviditet:

Der foreligger flere studier af thyroideafunktion hos raske gravide danske kvinder (2;21-23). Danske kvinders TSH ligger højere end kvinder fra jodsufficiente områder, herunder USA, hvorfor referenceintervaller herfra ikke ukritisk kan benyttes i Danmark. I et nyere studie med etablering af referenceintervaller fra gravide uden kendt thyroidea sygdom fra København havde 18% TSH i første trimester uden for de amerikanske guidelines’ universelle referenceintervaller (0,1-2,5 mU/l i 1. trimester og 0,2-3,0 mU/l i de følgende) (1;24;25).
Hos patienter i antithyroid medicinsk behandling for thyrotoksikose skal overbehandling undgås, og da TSH er trægt reagerende skal frit T4 og T3 estimater altid holdes højt i det trimesterspecifikke referenceinterval; også selvom TSH kan være supprimeret (13).

Kliniske rekommendationer:

• Trimesterspecifikke og metodespecifikke referenceintervaller bør anvendes for at sikre korrekt diagnose og behandling af thyroideadysfunktion under graviditet.
• Såfremt det ikke er muligt at etablere egne referenceintervaller for gravide, og der ikke foreligger tidligere målinger hos den enkelte gravide til sammenligning, kan der stiles mod TSH inden for 0,1-3,6 i 1. trimester og 0,3-3,6 i 2. og 3. trimester (27).
• Total T4 og total T3 kan ved mangel på laboratoriespecifikke referenceintervaller fortolkes ud fra ikke-gravides referenceinterval gange 1.5 i 2. og 3. trimester.
• Frit T4 og frit T3 estimater ved automatiserede metoder varierer betydeligt mellem laboratorier og bør derfor altid måles på samme laboratorium ved monitorering af gravide.

Tolkning af mål for thyroideaautoantistoffer og screening for thyroideasygdom under graviditet

Fysiologiske ændringer i thyroideaautoantistoffer under graviditet:

Den graviditetsbetingede immunsuppression bevirker, at mængden af samtlige thyroidea-autoantistoffer (TRAb, TPO-antistoffer og thyroglobulin antistoffer) falder under graviditet. Afhængigt af prægravide koncentrationer kan antistofniveauerne blive umålelige i 3. semester for atter at stige postpartum.
Kvinder med TPO-antistoffer har en øget risiko for at udvikle hypothyreose under graviditet.
TPO-antistoffer er ikke immunogene i sig selv, men er et epifenomen for underliggende autoimmun thyroiditis. De har derfor ingen betydning for fosteret eller det nyfødte barns thyroideafunktion (28). Det er endnu uafklaret, hvorvidt forekomst af thyroglobulin antistoffer kan have relevans for graviditetens forløb og udfald. For nuværende bør disse antistoffer kun måles i tilfælde, hvor TPO-antistoffer ikke kan påvises, og autoimmun thyroideasygdom mistænkes, fx hos gravide med subklinisk hypothyreose. Dette gælder både under graviditet og postpartum (29;30).

Screening for thyroideasygdom under graviditet:

• Der er ikke evidens for at indføre screening af alle gravide kvinder for thyroideaantistoffer. (↑↑,⊕⊕⊕)

• Det er relevant at screene patienter med risiko for thyroideadysfunktion, idet dette kan medføre risiko for misdannelser, abort og for tidlig fødsel samt postpartum thyroiditis hos moderen. Endvidere kan det medføre thyroideadysfunktion samt nedsat IQ hos barnet.
• Alle kvinder bør ved udtrykt graviditetsønske og senest ved første graviditetsundersøgelse udspørges om tidligere eller nuværende kendt thyroideasygdom.
• Screening ved måling af TSH og evt. thyroideaantistoffer hos gravide og kvinder med graviditetsønske anbefales ved nedenstående risikofaktorer. (↑,⊕) (se note 1 + 2 )
o Kvinder med thyrotoksikose eller hypothyreose, postpartum thyroiditis eller thyroidektomi i anamnesen
o Kvinder med en familieanamnese med thyroideasygdom
o Kvinder med struma
o Kvinder med kendte thyroideaantistoffer
o Kvinder med symptomer eller kliniske tegn på thyroideadysfunktion
o Kvinder med type 1 diabetes
o Kvinder med andre autoimmune sygdomme
o Som led i udredningen hos kvinder med infertilitet (inkl. recidiverende spontan abort)
o Kvinder, der tidligere er bestrålet i hoved- eller halsregionen
o Kvinder, der tidligere har født for tidligt

Note1: I kildeguideline anføres endvidere punktet: alder > 30 år. Dette er ikke medtaget , idet det i gruppen er vurderet, at hvis dette punkt skulle inddrages, så var det samme som, at ALLE gravide skulle screenes, idet denne aldersgruppe udgør langt størstedelen af gravide.
Note: 2 Målingerne bør foretages inden graviditet eller ved første graviditetsbesøg. Der bør anvendes trimester-specifikke referenceværdier (se afsnit vedr. trimesterspecifikke referenceintervaller). Ved TSH uden for referenceinterval skal øvrige thyroideaparametre altid måles

tiltoppen  


Thyroideasygdom og infertilitet

Definition:

Personer med kendt thyroideasygdom og/eller autoantistoffer rettet mod glandula thyroidea har øget risiko for infertilitet og graviditetskomplikationer i form af bl.a. gentagne aborter.

Forekomst:

I en meta-analyse fra 2011 fremgår, at 6-20% af raske kvinder i fertil alder har forhøjede TPO-antistoffer, mens de er forhøjede hos 17-33% af kvinder med gentagen abort og for 10-31 % af kvinder med subfertilitet (31).

Thyroidea dysfunktion og infertilitet:

Kvinder med thyroideadysfunktion og/eller isoleret forhøjede TPO-antistoffer har nedsat fertilitet (32-36). De har hyppigere menstruationsforstyrrelser (32). Hyperprolactinæmi, der ses hos patienter med hypothyreose, kan også forårsage amenorré og galactoré (33).

Thyroidea sygdom og graviditetstab:

Hos kvinder med gentagne aborter har ca. 50 % fået identificeret forklarende faktorer i form af endokrine forstyrrelser og autoimmun sygdom (1). Sammenhængen mellem thyroidea autoimmunitet og aborter blev første gang påvist i 1990. Siden hen er sammenhængen mellem TPO-antistoffer og aborter blev gentaget i forskellige populationer af gravide kvinder.

Både klinisk og subklinisk hypothyroidisme er associeret med tidlige aborter (1;36;37).

Kliniske rekommandationer:

Udredning:

Blandt kvinder med infertilitet og gentagen abort, anbefales screening med måling af TSH. Hvis TSH er > 2,5 i 2 målinger med minimum 1 måneds interval anbefales måling af T4/frit T4 og TPO-antistoffer (se afsnit vedr. thyroideafunktionstest).

Behandling:

• Alle patienter med infertilitet og kendt thyroideadysfunktion bør have behandlingen optimeret (TSH < 2,5 mlU/L) før fertilitetsbehandling startes.(↑↑,⊕⊕)
• Kvinder med subklinisk hypothyreose og forhøjede TPO-antistoffer har høj risiko for infertilitet, spontan abort og andre gestationelle komplikationer, hvorfor start af behandling med levothyroxin før start af fertilitetsbehandling anbefales (39). (↑↑,⊕⊕)
• Infertile kvinder med TSH mellem 2.5 mlU/L og øvre normal reference uden påvisning af TPO-antistoffer, anbefales ikke behandling med levothyroxin (40). (↓↓,⊕⊕).
• Ved indikation for behandling anbefales levothyroxin og behandlingsmål er ligesom for gravide generelt (se afsnit om hypothyreose i graviditet).

Visitation:

Infertile kvinder med thyroideasygdom eller subklinisk hypothyroidisme bør vurderes af endokrinolog med henblik på udredning og evt. behandling før fertilitetsbehandling.

tiltoppen  


Referencer

1. De Groot L, Abalovich M, Alexander EK, Amino N, Barbour L, Cobin RH, Eastman CJ, Lazarus JH, Luton D, Mandel SJ, Mestman J, Rovet J & Sullivan S. Management of thyroid dysfunction during pregnancy and postpartum: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2012 97 2543-2565.
2. Bliddal S, Feldt-Rasmussen U, Boas M, Faber J, Juul A, Larsen T & Precht DH. Gestational age-specific reference ranges from different laboratories misclassify pregnant women's thyroid status: comparison of two longitudinal prospective cohort studies. Eur J Endocrinol 2014 170 329-339.
3. Carle A, Laurberg P, Pedersen IB, Knudsen N, Perrild H, Ovesen L, Rasmussen LB & Jorgensen T. Epidemiology of subtypes of hypothyroidism in Denmark. Eur J Endocrinol 2006 154 21-28.
4. Pedersen IB, Knudsen N, Jorgensen T, Perrild H, Ovesen L & Laurberg P. Thyroid peroxidase and thyroglobulin autoantibodies in a large survey of populations with mild and moderate iodine deficiency. Clin Endocrinol 2003 58 36-42.
5. Carle A, Pedersen IB, Knudsen N, Perrild H, Ovesen L & Laurberg P. Hypothyroid symptoms and the likelihood of overt thyroid failure: a population-based case-control study. Eur J Endocrinol 2014 171 593-602.
6. Carle A, Bulow P, I, Knudsen N, Perrild H, Ovesen L & Laurberg P. Gender differences in symptoms of hypothyroidism: a population-based DanThyr study. Clin Endocrinol (Oxf) 2015
7. Pregnanc and radiation protection in nuclear medicine. Available at: https://rpop.iaea.org/RPOP/RPoP/Content/SpecialGroups/1_PregnantWomen/PregnancyNuclearMedicine.htm . 2015. Ref Type: Electronic Citation
8. Laurberg P, Wallin G, Tallstedt L, Abraham-Nordling M, Lundell G & Torring O. TSH-receptor autoimmunity in Graves' disease after therapy with anti-thyroid drugs, surgery, or radioiodine: a 5-year prospective randomized study. Eur J Endocrinol 2008 158 69-75.
9. Cassina M, Dona M, Di Gianantonio E & Clementi M. Pharmacologic treatment of hyperthyroidism during pregnancy. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2012 94 612-619.
10. Bowman P, Osborne NJ, Sturley R & Vaidya B. Carbimazole embryopathy: implications for the choice of antithyroid drugs in pregnancy. QJM 2012 105 189-193.
11. Taylor PN, Vaidya B. Side effects of anti-thyroid drugs and their impact on the choice of treatment for thyrotoxicosis in pregnancy. Eur Thyroid J 2012 1 176-185.
12. Andersen SL, Olsen J, Wu CS & Laurberg P. Birth defects after early pregnancy use of antithyroid drugs: a Danish nationwide study. J Clin Endocrinol Metab 2013 98 4373-4381.
13. Bliddal S, Rasmussen AK, Sundberg K, Brocks V & Feldt-Rasmussen U. Antithyroid drug-induced fetal goitrous hypothyroidism. Nat Rev Endocrinol 2011 7 396-406.
14. Carle A, Pedersen IB, Knudsen N, Perrild H, Ovesen L, Rasmussen LB & Laurberg P. Epidemiology of subtypes of hyperthyroidism in Denmark: a population-based study. Eur J Endocrinol 2011 164 801-809.
15. Stagnaro-Green A. Clinical review 152: Postpartum thyroiditis. J Clin Endocrinol Metab 2002 87 4042-4047.
16. Carle A, Knudsen N, Pedersen IB, Perrild H, Ovesen L, Rasmussen LB & Laurberg P. Determinants of serum T4 and T3 at the time of diagnosis in nosological types of thyrotoxicosis: a population-based study. Eur J Endocrinol 2013 169 537-545.
17. Lazarus JH, Ammari F, Oretti R, Parkes AB, Richards CJ & Harris B. Clinical aspects of recurrent postpartum thyroiditis. Br J Gen Pract 1997 47 305-308.
18. Mandel SJ, Brent GA & Larsen PR. Levothyroxine therapy in patients with thyroid disease. Ann Intern Med 1993 119 492-502.
19. Feldt-Rasmussen U, Bliddal Mortensen AS, Rasmussen AK, Boas M, Hilsted L & Main K. Challenges in interpretation of thyroid function tests in pregnant women with autoimmune thyroid disease. J Thyroid Res 2011 2011 598712.
20. Baloch Z, Carayon P, Conte-Devolx B, Demers LM, Feldt-Rasmussen U, Henry JF, LiVosli VA, Niccoli-Sire P, John R, Ruf J, Smyth PP, Spencer CA & Stockigt JR. Laboratory medicine practice guidelines. Laboratory support for the diagnosis and monitoring of thyroid disease. Thyroid 2003 13 3-126.
21. Klajnbard A, Szecsi PB, Colov NP, Andersen MR, Jorgensen M, Bjorngaard B, Barfoed A, Haahr K & Stender S. Laboratory reference intervals during pregnancy, delivery and the early postpartum period. Clin Chem Lab Med 2010 48 237-248.
22. Boas M, Forman JL, Juul A, Feldt-Rasmussen U, Skakkebaek NE, Hilsted L, Chellakooty M, Larsen T, Larsen JF, Petersen JH & Main KM. Narrow intra-individual variation of maternal thyroid function in pregnancy based on a longitudinal study on 132 women. Eur J Endocrinol 2009 161 903-910.
23. Bliddal S, Boas M, Hilsted L, Friis-Hansen L, Tabor A & Feldt-Rasmussen U. Thyroid function and autoimmunity in Danish pregnant women after an iodine fortification program and associations with obstetric outcomes (EJ PUBLICERET !!!!!!!). Eur J Endocrinol 2015 173 425-434.
24. Bliddal S, Boas M, Hilsted L, Friis-Hansen L, Tabor A & Feldt-Rasmussen U. Thyroid function and autoimmunity in Danish pregnant women after an iodine fortification program and associations with obstetric outcomes (EJ PUBLICERET !!!!!!!). Eur J Endocrinol 2015 173 425-434.
25. Stagnaro-Green A, Abalovich M, Alexander E, Azizi F, Mestman J, Negro R, Nixon A, Pearce EN, Soldin OP, Sullivan S & Wiersinga W. Guidelines of the American Thyroid Association for the diagnosis and management of thyroid disease during pregnancy and postpartum. Thyroid 2011 21 1081-1125.
26. Chan S, Boelaert K. Optimal management of hypothyroidism, hypothyroxinaemia and euthyroid TPO antibody positivity preconception and in pregnancy. Clin Endocrinol (Oxf) 2015 82 313-326.
27. Bliddal S, Boas M, Hilsted L, Friis-Hansen L, Tabor A & Feldt-Rasmussen U. Thyroid function and autoimmunity in Danish pregnant women after an iodine fortification program and associations with obstetric outcomes (EJ PUBLICERET !!!!!!!). Eur J Endocrinol 2015 173 425-434.
28. Bliddal S, Feldt-Rasmussen U. TPOAbs as a risk factor in pregnancy. Thyroid International 2014 1-21.
29. Nygaard B, Brix TH, Rasmussen AK, Hartoft-Nielsen ML, Andersen LTT, Hansen D, Boas M. Kompendium om thyroidea og graviditet. Dansk Thyroidea Selskab, Dansk Selskab for Obstetrik og Gynækologi, Dansk Pædiatrisk Selskab. 1-9. 1900.
Ref Type: Report
30. Pedersen IB, Knudsen N, Carle A, Vejbjerg P, Jorgensen T, Perrild H, Ovesen L, Rasmussen LB & Laurberg P. A cautious iodization programme bringing iodine intake to a low recommended level is associated with an increase in the prevalence of thyroid autoantibodies in the population. Clin Endocrinol (Oxf) 2011 75 120-126.
31. Thangaratinam S, Tan A, Knox E, Kilby MD, Franklyn J & Coomarasamy A. Association between thyroid autoantibodies and miscarriage and preterm birth: meta-analysis of evidence. BMJ 2011 342 d2616.
32. Krassas GE, Pontikides N, Kaltsas T, Papadopoulou P, Paunkovic J, Paunkovic N & Duntas LH. Disturbances of menstruation in hypothyroidism. Clin Endocrinol (Oxf) 1999 50 655-659.
33. Honbo KS, Van Herle AJ & Kellett KA. Serum prolactin levels in untreated primary hypothyroidism. Am J Med 1978 64 782-787.
34. Poppe K, Velkeniers B & Glinoer D. The role of thyroid autoimmunity in fertility and pregnancy. Nat Clin Pract Endocrinol Metab 2008 4 394-405.
35. Unuane D, Velkeniers B, Anckaert E, Schiettecatte J, Tournaye H, Haentjens P & Poppe K. Thyroglobulin autoantibodies: is there any added value in the detection of thyroid autoimmunity in women consulting for fertility treatment? Thyroid 2013 23 1022-1028.
36. Krassas GE, Poppe K & Glinoer D. Thyroid function and human reproductive health. Endocr Rev 2010 31 702-755.
37. Liu H, Shan Z, Li C, Mao J, Xie X, Wang W, Fan C, Wang H, Zhang H, Han C, Wang X, Liu X, Fan Y, Bao S & Teng W. Maternal subclinical hypothyroidism, thyroid autoimmunity, and the risk of miscarriage: a prospective cohort study. Thyroid 2014 24 1642-1649.
38. Velkeniers B, Van Meerhaeghe A, Poppe K, Unuane D, Tournaye H & Haentjens P. Levothyroxine treatment and pregnancy outcome in women with subclinical hypothyroidism undergoing assisted reproduction technologies: systematic review and meta-analysis of RCTs. Hum Reprod Update 2013 19 251-258.
39. Lazarus J, Brown RS, Daumerie C, Hubalewska-Dydejczyk A, Negro R & Vaidya B. 2014 European thyroid association guidelines for the management of subclinical hypothyroidism in pregnancy and in children. Eur Thyroid J 2014 3 76-94.
40. Brabant G, Peeters RP, Chan SY, Bernal J, Bouchard P, Salvatore D, Boelaert K & Laurberg P. Management of subclinical hypothyroidism in pregnancy: are we too simplistic? Eur J Endocrinol 2015 173 1-11.

tiltoppen  


Tovholder: 
Jørgen Hangaard

Udarbejdelse: Februar 2016
Næste revision: Februar 2018

Hvad omfatter denne NBV:

  • • Primær binyrebarkinsufficiens
    • Sekundær binyrebarkinsufficiens
    I den kliniske hverdag er der så mange fælles problemstillinger vedrørende primær og sekundær binyrebarkinsufficiens, hvorfor begge disse områder inddrages i samme NBV. Specifikt omtales nedenstående facetter:
    - Primær binyrebarkinsufficiens: inklusiv Autoimmun Polyendokrin Syndrom (APS), adrenogenital syndrom (AGS) og adrenoleukodystrofi (ALD).
    - Sekundær binyrebarkinsufficiens: pga. hypofyse- og hypothalamiske sygdomme eller som følge af systemisk behandling med glukokortikoide lægemidler.
    - Graviditet: særlige forhold under graviditet.
    - Lægemiddel interaktion
    - Assay problemer

tiltoppen  


Hvad omfatter denne NBV ikke

  • • Binyrebarkinsufficiens hos børn.
    • Relativ binyrebarkinsufficiens hos patienter med svær somatisk sygdom.
    • Hypofyseinsufficiens: Kun glukokortikoid insufficiens; øvrige akser undlades

tiltoppen  


Diagnosekoder (ICD):

  • • Primær: DE271, DE271A.
    • Sekundær: DE230, DE230B, DE233, DE236.
    • Anden og UNS: DE274, DE274A / B / C.
    • Addison krise DE272
    • Lægemiddelinduceret: DE273.
    • Autoimmun Polyendokrin Syndrom: DE310, DE310A.
    • Adrenoleukodystrofi: DE713A.
    • Adrenogenital syndrom: DE250, DE250A/B/C/D, DE258, DE258A, DE259

tiltoppen  


Forkortelser

ACTH: Adreno-kortikotropt hormon
AGS: Adrenogenital syndrom
ALD: Adrenoleukodystrofi
APS: Autoimmunt polyendokrint syndrom
BMD: Bone mineral density
CBG: Cortisol-bindende globulin
CRH: Corticotropin-releasing hormon
DHEA: Dehydroepiandrosterone
DHEAS: Dehydroepiandrosteron-sulfat
DXA: Dual-energy X-ray absorptiometry
HPA: Hypothalamus-hypofyse-binyreaksen
SMR: Standardiseret mortalitetsrate
TSH: Thyroidea stimulerende hormon
VLCFA: Very long chain fatty acids (meget langkædede fedtsyrer).

tiltoppen  


Definition

Binyrebarkinsufficiens defineres som en tilstand hvor binyrernes produktion af binyrebark hormoner- kortisol, aldosteron og adrenale androgener - ikke dækker kroppens behov for disse.
Tilstanden opdeles i:
• Primær binyrebarkinsufficiens
- Relativ eller fuldstændig destruktion af de hormonproducerende celler i binyrebarken - eller behandling med medikamenter som blokerer syntese af kortisol.
• Sekundær binyrebarkinsufficiens (af nogen kaldet central binyrebarkinsufficiens)
- Binyrebarkinsufficiens forårsaget af nedsat produktion eller virkning af ACTH fra hypofysen og/eller CRH og vasopressin fra hypothalamus (af nogen kaldet tertiær binyrebarkinsufficiens).
- Glukokortikoid-induceret binyrebarkinsufficiens er binyrebarkinsufficiens udløst af behandling med glukokortikoid-holdige lægemidler og deraf suppression af hele hypothalamus-hypofyse-binyre aksen.

tiltoppen  


Forekomst

• Primær binyrebarkinsufficiens:
o Incidensen blandt kaukasere anslås til 4,4 – 6,0 pr million indbyggere1,2,3,4
o Prævalensen anslås til 93 -144 tilfælde pr million indbyggere1, 2, 3,4.
• Sekundær binyrebarkinsufficiens:
o Hypofysært/hypothalamisk betinget:
Der foreligger ikke tal om incidens, men prævalensen er skønnet til 120 - 280 pr. million3
o Glukokortikoid-induceret:
Hyppigt forekommende og formentligt stærkt underdiagnosticeret. I 2013 fik 174.000 danskere recept på systemisk glukokortikoid. Den sande prævalens kendes ikke, men over halvdelen af patienterne kan være binyrebarkinsufficiente initialt efter seponering af glukokortikoid-behandling, og nogle patienter forbliver supprimerede flere år efter ophør af glukokortikoid behandling5, 6.
Klinisk betydende binyrebarkinsufficiens kan også opstå under pågående behandling, især ved langvarig, lavdosis glukokortikoid behandling, hvis der er mismatch mellem glukokortikoid produktion/indtag og behov5, 6. Klinisk betydende binyrebarkinsufficiens er beskrevet sekundært til behandling med alle lokalt administrerede glukokortikoider, men forekomsten er mindre klar6, 7.

tiltoppen  


Ætiologi

Primær binyrebarkinsufficiens:
• Mekanisme:
o Primær binyrebarkinsufficiens skyldes relativ eller fuldstændig destruktion af de hormonproducerende celler i binyrebarken - eller behandling med medikamenter som blokerer syntese af kortisol (Tabel 1). 

Tabel 1: 

Autoimmun

Isoleret autoimmun adrenalitis (ca. 39 %)

APS Type I (ca. 14 %), II (ca. 44 %) og IV (ca. 3 %)

Infektiøs

Tuberkulose

HIV

Svampeinfektioner

Syphilis

Trypanosomiasis

Blødning

DIC ved sepsis (ex meningokokker)

Primært antiphospholipid syndrome

Metastaser Især fra C. pulm, C ventriculi, C mammae og C. coli
Infiltrative

Primært adrenalt lymfom

Amyloidose

Haemochromatose

Kirurgi

Bilateral adrenalektomi  ved

- intraktabel Cushing 

- bilaterale phaeocromocytomer

- andre bilaterale tumorer

Medicin

Antikoagulantia (blødning)

Aminogluthethimid

Trilostan

Ketoconazole, Fluconazol, Etomidate

Phenobarbital

Phenytoin, Rifampicin, Metyrapon, Mitotane

Genetiske

Adrenoleukodystrofi /adrenomyeloneuropati

Adrenogenital syndrom (AGS)


Specielle former af primær binyrebarkinsufficiens:
• Se Appendiks.

Sekundær binyrebarkinsufficiens:
o Mekanisme:
• Normalt stimulerer CRH og vasopressin hypofysens produktion og frigivelse af ACTH, som stimulerer binyrerne til at producere kortisol.
• Sekundær binyrebarkinsufficiens skyldes ACTH mangel som følge af sygdom i hypofysen eller som følge af nedsat produktion eller virkning af CRH og/eller vasopressin fra hypothalamus (Tabel 2).
• Behandling med glukokortikoidholdige lægemidler hæmmer den endogene produktion af CRH, vasopressin og ACTH. Det kan føre til binyrebark hypoplasi og atrofi.
• Der kan ikke med sikkerhed fastsættes en nedre grænse for dosis eller varighed af behandling med glukokortikoidholdige lægemidler, hvor binyrebarkinsufficiens ikke kan opstå5.

Tabel 2.

Hypofyse tumorer

Hypothalamus tumorer

Adenomer

Cyster

Craniopharyngeomer

Ependymomer

Meningeomer

Carcinomer (sjældent)

Metastaser

Kirurgi

Hypofyse kirurgi

Hypothalamisk kirurgi

Nasopharynx cancerkirurgi

Infektioner og

infiltrative sygdomme

Lymphocytær hypophysitis

Haemocromatose

Tuberculose

Meningitis

Sarcoidose

Actinomycose

Histiocytosis X

Wegeners granulomatose

Traumer Basis cranii frakturer (hypofyse stilklæsion)
Pituitær apopleksi  
Sheehans syndrome  
Strålebehandling  
Genetiske  
Medicin

Glukokortikoid behandling: systemisk eller lokalt

Interaktion med lægemidler, der inhiberer CYP P4503A4 forlænger glukokortikoiders halveringstid og fører derved til øget binyresupression. Ex antivirale protease hæmmere og itraconazol.

Mifepriston

Antipsykotika

tiltoppen  


Symptomer og kliniske fund – kronisk binyrebarkinsufficiens

Mange af symptomerne på primær binyrebarkinsufficiens1,2,3,4 er uspecifikke og medvirkende til forsinkelse af diagnose og behandling. Symptomer og fund afhænger af hastigheden og graden af tab af binyrebarkfunktionen og afspejler mangel på kortisol, mineralokortikoider og binyreandrogener. Først ved mere end 90 % destruktion af binyrebarken bliver symptomerne udtalte (Tabel 3). Svigtet sker oftest langsomt (over måneder og år) og uerkendt indtil anden akut sygdom eller stress udløser Addison krise. Ca. 50% af patienter med primær binyrebarkinsufficiens har symptomer relaterede til en anden autoimmunlidelse (f.eks. autoimmun thyroiditis, type 1 DM, perniciøs anæmi, præmatur menopause o. a.).
Sekundær binyrebarkinsufficiens adskiller sig fra primær binyrebarkinsufficiens ved normal mineralokortikoid funktion, hvorfor der oftest ses færre elektrolytforstyrrelser og mindre grad af dehydrering. Gastrointestinale symptomer er sjældnere end ved primær binyrebarkinsufficiens. Mangel på kortisol svækker den renale udskillelse af frit vand og kan herved sløre symptomer på evt. diabetes insipidus.  

Tabel 3:Oversigt over symptomer og fund ved primær/sekundær binyrebarkinsufficiens, ordnet efter forekomsten: + + + høj, + + moderat, + lav, +/- sjældent, - ingen. Modificeret efter Williams textbook of Endocrinology, 12th ed. 

Binyrebarkinsufficiens

Primær Sekundær

Symptomer

Træthed/manglende energi/asteni

Nedsat appetit/anorexi

Kvalme/opkastninger

Mavesmerter

Obstipation/diarré

Salthunger

Ortostatisk svimmelhed

Muskel- og ledsmerter

Nedsat libido

Amenorré

Depression

Personlighedsforstyrrelser

 

+ + +

+ + +

+ + +

+ +

+ + / +

+

+

+

+

+

+

+

 

+ + +

+ +

+ +

+

+

-

-

+

+

+ +

+

+

Kliniske fund

Vægttab

Hyperpigmentering (hud, slimhinder)

Hypotension

Dehydrering

Vitiligo

Tab af axil- og pubesbehåring (kvinder)

 

+ + +

+ + +

+ + +

+ +

+

+

 

+ +

-

+

-

-

+

Biokemiske fund

Hyponatræmi

Hyperkaliæmi

Forhøjet ACTH

Forhøjet se-kreatinin/karbamid

Forhøjet TSH (mild)

Anæmi

Neutropeni, relativ lymfocytose

Eosinofili

Hyperkalkæmi (mild)

Hypoglycæmi

 

+ + +

+ +

+++

+ +

+ +

+ +

+ +

+

+ / -

+ (især hos børn)

 

+ +

-

-

-

-

+ +

+ +

+

+ / -

+ + (ved GH mangel)

tiltoppen  


Diagnostik – primær binyrebarkinsufficiens:

Resume:

 Glukokortikoid insufficiens diagnosticeres med Synacthen® test (ACTH-test)
 Mineralokortikoid insufficiens diagnosticeres ved P-renin og elektrolytter.
 Se Figur 1 - 4.
Basal kortisol målinger:
Morgen P-kortisol < 100 nmol/l tyder på binyrebarkinsufficiens, mens et tilfældigt målt P-kortisol på > 500nmol/l normalt er forenelig med normal binyrebarkfunktion, forudsat samme prøvetagningsomstændigheder, som beskrevet under Synacthen® testen. Evidensen for anvendelse af basal kortisol målinger er dog lav. Diagnosen skal derfor oftest bekræftes med en stimulationstest.

Stimulations-test:
Der findes 4 stimulationstests, hvoraf insulin tolerans testen (ITT), CRH testen, og metyrapon testen undersøger hypothalamus-hypofyse-binyre aksens respons centralt, mens Synacthen® testen tester aksens funktion direkte på binyre niveau, dvs funktionen af den samlede akse.
• Synacthen® test (ACTH-test): Den hyppigst anvendte test, da den er simpel og sikker og korrelerer godt til guld standarden ITT. Testen anvender syntetisk fremstillet ACTH, der stimulerer binyrernes kortisol respons. Kan være falsk negativ initialt efter debut af sekundær binyrebarkinsufficiens (hurtig indsættende ACTH mangel), primært de første måneder efter hypofysekirurgi, pituitær apopleksi, Sheehans syndrom, hvor binyrerne endnu ikke er blevet atrofiske. Ved kort symptomvarighed eller inden for ca. 3 måneder efter hypofyseoperation udelukker en normal Synacthen® test ikke sekundær binyrebarkinsufficiens. I så fald må ITT udføres. Lavdosis Synacthen® test, hvor der anvendes 1 µg frem for 250 µg Synacthen®, anbefales ikke i daglig klinisk praksis.
• Insulin tolerance testen (ITT) er guld standarden, der udnytter, at en sænkning af blodsukkeret med insulin resulterer i et kraftigt stressrespons med stigning i kortisol. Sjældent førstevalgs test grundet større patientubehag og risici end Synacthen® testen. ITT kan være hensigtsmæssigt at anvende såfremt mulig væksthormonmangel også skal undersøges samt inden for de første 1-3 mdr. efter hypofysekirurgi eller debut af mulig sekundær binyrebarkinsufficiens, hvor Synacthen®- testen ikke kan anvendes.

Synacthen® test-procedure:
Kontraindikation og forsigtighedsregler:
• Kendt overfølsomhed i forbindelse med tidligere Synacthen® test.
Astma, andre IgE-medierede hyperimmune tilstande med øget risiko for hypersensitivitets reaktioner udgør ikke kontraindikation, men vanligt anafylaksi-beredskab skal være tilgængeligt.
• Synacthen® testen kan foretages under både graviditet og på ammende kvinder.

Forberedelse:
• Hydrokortison skal være pauseret mindst 12 timer før testen, prednisolon helst ca. 48 timer før, anden steroidbehandling afhængig af præparatets halveringstid og krydsreaktivitet i anvendte kortisol assay. Ved manglende pausering af hydrokortison/prednisolon risikeres falsk forhøjede P-kortisol målinger, pga. stor krydsreaktivitet i mange kortisol-assays.
• Østrogen-holdige præparater skal være pauseret 2-3 måneder før testen. Udføres testen uden forudgående østrogenpause er kun insufficient test respons sikkert diagnostisk, jf. nedenstående.

Udførelse:
• Blodprøve til bestemmelse af P-kortisol (og ACTH) udtages til tiden 0 min, hvorefter der gives 250µg Synacthen® i.v., over ca. 1 min, og der skylles med ca. 5 ml isoton NaCl. Blodprøve til bestemmelse af P-kortisol udtages igen efter 30 min.

Tolkning af test:
• 30 min P-kortisol > lokale cut-off grænse udelukker binyrebarkinsufficiens.
• Cut-off grænsen for normal funktion er pragmatisk, og helt afhængig af analysemetoden8. Ideelt må hvert enkelt laboratorium bestemme bias ved deres assay og definere cut-off for normal binyrebarkfunktion lokalt. Tidligere har cut-off omkring de 500 nmol/l ofte været anvendt, men med indførelsen af nye, mere præcise immunoassays/massespektrometri vil cut-off falde.
• Værdier omkring cut-off grænsen (tidligere mellem 400 og 500 nmol/l) udgør en gråzone og her vil stillingtagen til evt. substitutionsbehandling afhænge af klinik. Gentagelse af undersøgelsen vil ofte være af værdi.
• 0 min værdien anvendes ikke diagnostisk, men høje værdier kan antyde, at patienten ikke har pauseret glukokortikoid- eller østrogenbehandling forud for test.
• Østrogen øger kortisol bindende globulin, (CBG) hvorfor østrogenbehandling, antikonception og graviditet medfører forhøjede kortisol-værdier. Det har ikke været muligt at etablere cut-offs for normal binyrebarkfunktion ved Synacthen® testen for kvinder i østrogen behandling, inkl. oral antikonception8. Det anbefales derfor at behandling med østrogen og antikonception pauseres 2-3 måneder før testen. Man kan dog vælge, at udføre testen uden forudgående østrogenpause, men da er kun kortisol respons, der er insufficient ift. vanlig anvendte cut-off diagnostisk. P-kortisol værdier over cut-off grænsen efter 30 min kan ikke entydigt tolkes som udtryk for en normal binyrebarkfunktion og Synacthen® testen skal gentages efter 2-3 måneders østrogenpause. Hvis insufficiens mistænkes må man behandle patienten akut, pausere østrogen og udføre testen efter 2-3 mdr.  
*OBS:

Akut diagnostik:
• Hvis Synacthen® test ikke kan udføres og den kliniske mistanke påkræver akut intervention, bør der sikres blodprøver til måling af P-kortisol og P-ACTH inden behandling påbegyndes.

tiltoppen  


Diagnostik - sekundær binyrebarkinsufficiens:

• Insufficient kortisol respons under en stimulationstest kombineret med lavt eller ikke relevant forhøjet P-ACTH.
• Synacthen® test kan være falsk negativ initialt efter debut af sekundær binyrebarkinsufficiens (se ovenfor). Her kan anvendes en central stimulationstest som fx Insulin hypoglykæmi test (ITT).

tiltoppen  


Udredning – primær binyrebarkinsufficiens

ALTID
• Synacthen® test
• P-renin og P-aldosteron (målt i hvile), væsketal, blodglukose, Ca-ion, TSH, blodtryk.
• Binyrebark antistof (kan være negative ved autoimmun adrenalitis og udelukker ikke autoimmun ætiologi),

OVERVEJ
• CT-scanning af binyrer bør udføres hvis negativ binyrebark autoantistofafklare ætiologi (metastaserende neoplasi (lunge, bryst, ventrikel, colon og lymfom), tuberkulose, hæmorhagi, o.a.).
• Very Long Chain Fatty Acids (VLCFA) og/eller ABCD 1 genanalyse hos mænd uden pos. Antistoffer (se afsnittet X-ALD).
• 17-OH progesteron hvis partiel 21-hydroxylase defekt /late-onset AGS mistænkes.
• Deoxycorticosteron (DOC) hvis 11-hydroxylase defekt mistænkes (oftest hypertension, lav/normal kalium, lav/normal renin pga. DOC’s minekortikoid effekt)
• Iatrogen årsag (ketoconazol, rifampicin, fenytoin, barbiturater, etomidat, metyrapon, mitotane).
• HIV / AIDS.
• Fokus på anden autoimmunitet hvis autoimmun binyrebarkinsufficiens er fastslået.

RARITETER
• Kongenit adrenal hypoplasi (DAX og SF-1 mutationer).
• Familiær glukokortikoid mangel (ACTH receptor mutationer inkl. Allgrove / Triple A Syndrome: Adrenal insufficiency, Achalasi, og Alacrimi)..
• Familiær glukokortikoid resistens (glukokortikoid receptor defekter).
• StAR mutation (lipoid kongenit adrenal hyperplasi: defekt mitokondriel kolesterol transfer). Gonader også afficerede.

ÆNDRET CORTISOL BINDENDE GLOBULIN (CBG)
• Øget: P-piller og oralt indtaget estradiol, graviditet
• Reduceret: Nefrotisk syndrom, lever cirrhose, malnutrition, postmenopausalt.

tiltoppen  


Udredning - sekundær binyrebarkinsufficiens:

• MR-scanning af hypothalamus-hypofyse regionen:
o Rumopfyldende proces (hypothalamus- eller hypofyse tumor)
o Stilklæsion
o Empty cella
o Indtag af glukokortikoid-holdige lægemidler
o Hypofysekirurgi
o Tidligere kraniel/nasofaryngeal strålebehandling.

tiltoppen  


Glukokortikoid-induceret binyrebarkinsufficiens:

Mange symptomer på binyrebarkinsufficiens er uspecifikke og kan være meget svære at skelne fra symptomer på aktivitet i grundsygdom. Undersøgelse af binyrebarkfunktionen hos patienter i glukokortikoid-behandling kan afhængig af den kliniske situation arrangeres på to måder:
• Patienten nedtrappes til en dosis svt. 5 mg prednisolon dagligt. Ved mistanke om binyrebarkinsufficiens kan en Synacthen® test udføres efter ca. 48 timers prednisolonpause. Har patienten sufficient binyrebarkfunktion kan prednisolon umiddelbart udtrappes alene efter hensyn til grundsygdom.
• Patienten skiftes fra fx prednisolon til hydrokortison og behandles med hydrokortison efter forskrifterne for erstatningsbehandling i 2 mdr, hvorefter der udføres Synacthen® test. Argumentet for denne metode er at mange patienter vil have genvundet normal binyrebarkfunktion efter 2 mdr. på hydrokortison. Ulempen er, at man ved denne metode ikke fanger de patienter, der har normal binyrebarkfunktion umiddelbart efter endt prednisolonbehandling, for hvem 2 mdr. hydrokortison beh. er overflødig.

tiltoppen  


Behandling generelt 2,3,4

Behandlingsmål:

• Behandlingsmålet for substitutionsbehandlingen er optimal livskvalitet og funktionsniveau, med lavest mulig dosis af hydrokortison under basale omstændigheder.
• Lavest mulig risiko for uheldige metaboliske effekter, og andre bivirkninger til den glukokortikoide og mineralokortikoide behandling.
• Forhindre komplikation, specielt Addison kriser.

Generelt om behandlingen

• Substituering af binyrebarkens hormonproduktion er en livslang behandling
• Trods forsøg på optimal substitutionsbehandling oplever mange addisonpatienter nedsat funktionsniveau, forringet helbred og manglende overskud til fritidsinteresser og erhvervsarbejde på normale betingelser. Nogle patienter har behov for deltidsbeskæftigelse, fleksjob eller helbredsbetinget førtidspension.
• Personer med normal binyrebarkfunktion producerer mellem 5 og 10 mg kortisol pr. m2 svarende til en oral substitutionsdosis på 10 – 25 mg hydrokortison pr. dag.

Stressberedskab:

• Patienten informeres om behov for øget dosis af hydrokortison i forbindelse med enhver større belastning, såvel psykisk som fysisk stress.
• Tillæg af 5-10 mg hydrokortison til den normale dosis forud for større anstrengende aktiviteter (travlhed på job, fodbold, spinning, havearbejde o.l.).
• Dosis af hydrokortison øges ved febrile tilstande:
o Ved temp. over 38°C: dobbelt dosis.
o Ved temp. over 39°C: 3-dobbelt dosis.
o Ved temp. over 40°C: 4-dobbelt dosis.
• I forbindelse med operationer, invasive undersøgelser: og andre stress belastninger øges døgndosis af hydrokortison, evt. givet intravenøs (se afsnittet om kirurgi).
• Kritisk sygdom (sepsis mv.): 300 mg hydrokortison (se Addison krise)
• Ved gentagne opkastninger eller diarré bør patienten indlægges mhp. intravenøs indgift af hydrokortison ( Solu-cortef®)
• Når interkurrent sygdom er overstået, nedtrappes til normal dosis over få dage.

Patient involvering /mestring:

• Patienterne udstyres med et ”krisekort” som oplyser om at de har en sygdom som kræver øjeblikkelig behandling, i tilfælde af alvorlig sygdom.
• Patienter med kronisk binyrebark insufficiens sikres praktisk instruktion og oplæring i selvinjektion af Solu-cortef® , som kan medbringes ved udenlandsrejser.
• Patienter eller pårørende informeres om at give 100 mg Solu-cortef® (hydrokortison) intramuskulært, i de situationer hvor de er ude af stand til at fortsætte peroral behandling, f.eks. grundet opkastninger, diarre eller af andre årsager.
• Med henblik på forebyggelse af addisonkriser, skal patienter og pårørende sikres regelmæssig undervisning og information, så de forstår årsagssammenhænge til de problemer der optræder ved sygdom og andre stress belastninger.

tiltoppen  


Medicinsk behandling - kronisk binyrebarkinsufficiens 2,3,4

 

Glukokortikoid:

• Hydrokortison®
o det anbefalede glukokortikoid, idet det erstatter den fysiologiske kortisol produktion. Enkelte foretrækker prednisolon i en meget lav dosis (længerevarende virkning om dagen og natten), men flere studier tyder på en øget forekomst af osteoporose ved anvendelse af syntetiske glukokortikoider.
o Tabl. Hydrokortison findes i styrker på 20 mg (indregistreret) og 5 mg (magistrelt fremstillet og der skal ansøges om tilskud).
o Vedligeholdelsesdosis af hydrokortison hos voksne er 10 – 30 mg per døgn.
o Dosis justeres ved behov, og målet er den lavest mulige dosis, som giver symptomfrihed, og som ikke medfører vægtøgning og andre bivirkninger.
o Vigtigt, at den daglige substitutionsdosis og fordeling er individuel.
o Hydrokortison har en halveringstid på ca. 2 timer og skal doseres 2 - 4 gange dagligt.
o Glukokortikoider doseres således at den normale døgnvariationen af kortisol forsøges efterlignet, dvs. højeste dosis om morgenen (første dosis tages så snart man vågner), lavere dosis til frokost og mindste dosis sidst på eftermiddagen.
o Eksempelvis
 20 mg/dag: 10+5+5 mg eller 12½+5+2½ mg
 25 mg/dag: 10+10+5 mg eller 15+7½+2½ mg

• Kortisonacetat
o Enkelte patienter foretrækker det magistrelle præparat kortisonacetat, hvor 25 mg kortisonacetat svarer til ca. 20 mg hydrokortison.
o Tabl. Kortisonacetat findes i 2 styrker på henholdsvis 5 mg og 25 mg (der skal ansøges om tilskud til begge styrker)

• Plenadren ®

o Tabletter indeholdende hydrokortison med modificeret udløsning
o Findes i 2 styrker på henholdsvis 5 mg og 20 mg (der skal ansøges om individuel tilskud)
o Indtages en gang dagligt om morgenen, mindst 30 min før morgenmåltid.
o Dosis til voksne vanligvis 10 - 20 (30) mg. Behandlingen indledes med en høj dosis. Når tilfredsstillende virkning er opnået, kan dosis evt. nedsættes.
o Plenadren er meget dyrere end hydrokortison, og det er endnu ikke dokumenteret at have en signifikant bedre effekt end hydrokortison

 

Mineralokortikoid

• Kun relevant ved primær binyrebarkinsufficiens.
• Tabl. Florinef® (Fludrokortison) findes i én styrke på 0,1 mg
• Doseres én gang dagligt om morgenen.
• Vanlig voksendosis er 0,05 - 0,2 mg (oftest 0,1 mg).
• Behovet for mineralokortikoid er nøje relateret til indtag og tab af elektrolytter.
• Enkelte patienter har et minimalt behov og kan nøjes med en meget lille dosis på 0,05 – 0,1 mg få dage om ugen – evt. blot tilskud af bordsalt.
• Dosis af Fludrokortison bedømmes klinisk ud fra blodtryk, hydreringsgrad, ødemtendens samt oplysninger om salthunger, svimmelhed og tendens til ortostatisk hypotension.
• Paraklinisk evalueres dosis ved måling af plasmaniveau af natrium, kalium og renin.
• P-renin koncentrationen bør ligge i øvre del af referenceområdet eller lidt over for at undgå overdosering (hovedpine, forhøjet BT, ødemtendens mv.).
• Lakrids og specielt grapefrugt øger effekten af hydrokortison og kortison acetat, og bør undgås.
• Diuretika og andre medikamenter som påvirker blodtryk og elektrolytter kræver justering af specielt mineralokortikoid dosis.

Binyreandrogener

• Binyreandrogener (DHEA og DHEAS) er ikke indregistreret i Danmark.
• Evidensen for substitution med DHEA eller DHEAS er meget begrænset, og har aktuelt ingen dokumenteret plads i behandlingen i Danmark.
• Mangel på binyreandrogener har måske betydning for livskvalitet og knogle-mineralisering, men større studier har givet divergerende resultater.
• Flere steder i udlandet forsøges eksperimentel behandling med DHEA 10 – 50 mg/dag, under kontrol af serum DHEA, velbefindende, livskvalitet og bivirkninger.
• Bivirkninger af androgen karakter kan ses med øget svedlugt og hirsutisme.

Interaktion

• Nogle medikamenter øger metabolismen af kortisol, f.eks. Fenytoin, Barbiturater og Rifampicin. Undertiden er en fordobling af glukokortikoiddosis nødvendig.

Specielle terapeutiske situationer:
• Thyroideasygdomme:
o Hypertyreose øger kortisol omsætningen og hydrokortisondosis bør øges, undertiden til dobbelt dosis indtil patienten er euthyroid.
o Ved samtidig hypotyreose, skal patienten substitueres fuldt ud med hydrokortison inden opstart af thyroxin behandling, som kan accelerere metabolisering af kortisol.
• Operative indgreb:
o Se dette afsnit
• Graviditet og peripartum
o Se dette afsnit.

 

Autoimmun Polyendokrin Syndrom
• Se afsnittet Autoimmun polyglandulært syndrom (APS)
• Behandlingen af binyrebarkinsufficiens følger de generelle anbefalinger.

Adrenoleucodystrofi.
• Se afsnittet Adrenoleucodystrofi (X-ALD)
• Behandlingen af binyrebarkinsufficiens følger de generelle anbefalinger.

Adrenogenital syndrom (AGS):
• Se afsnittet Adrenogenital syndrom (AGS) vedrørende udredning og behandling

tiltoppen  


Medicinsk behandling - sekundær binyrebarkinsufficiens:

Behandlingen følger generelt retningslinjer for behandlingen af primær binyrebark-insufficiens med den undtagelse, at patienter med sekundær binyrebarkinsufficiens ikke har behov for behandling med mineralokortikoid.
Ved nogen rest af hypofysefunktion kan det være nødvendigt at reducere substitutionsdosis og nogle patienter kan endda nøjes med supplerende hydrokortison ved stress.
Glukokortikoid-induceret binyrebarkinsufficiens:
• Alle patienter i behandling med glukokortikod-holdige lægemidler bør informeres om risikoen for udvikling af binyrebarkinsufficiens, mulige symptomer og forholdregler herved.
For nuværende findes ikke evidens for den gavnlige effekt af rutinemæssig substitutions behandling af denne patientgruppe. Som for andre patienter med sekundær binyrebarkinsufficiens med rest hypofysefunktion (partiel suppression) skal det overvejes, om patienten har brug for daglig substitution, kan nøjes med supplerende doser ved minor stress eller måske kun ved major stress. Man skal være opmærksom på, at uspecifikke symptomer og symptomoverlap med grundsygdom komplicere den kliniske vurdering af behandlingsbehov.
Forslag til patienthåndtering kan opdeles i 2 kliniske situationer:
Ved seponering af glukokortikoid behandling:
• Aftrapningen garanterer ikke genvindelse af normal binyrebarkfunktion, idet, der er stor individuel variation i varigheden af binyresuppression efter seponering af glukokortikoid behandling (dage til år).
• Ved mistanke om binyrebarkinsufficiens, bør en endokrinologisk afdeling kontaktes mhp. udførelse af Synacthen® test og ved insufficiens overtagelse af aftrapning og evt. substitutionsbehandling.
• Hvis den insufficiente patient, efter passende udtrapning, ikke længere har brug for den antiinflammatoriske effekt i fx. prednisolon anbefales det at skifte til det mere fysiologiske hydrokortison og trappe patienten ud herfra vejledt af gentagne Synacthen® tests. Hydrokortison giver med sin kortere halveringstid binyrerne bedre chance for at restituere end syntetiske glukokortikoider som fx. prednisolon.

Under fortsat glukokortikoid behandling:
• Afhængig af aktuelle glukokortikoid dosis kan patienten have brug for supplerende doser ved stress. Jo lavere dosis, fx. prednisolon, pt er i behandling med, jo mindre grad af stres skal der til, før den insufficiente patienten kan have brug for at øge dosis.
• Ved binyrebarkinsufficiente patienter, der behandles med lokalt administrerede glukokortikoid holdige lægemidler, kan det i nogle tilfælde overvejes om pt har brug for daglig substitutionsbehandling sideløbende.
• Ved enhver alvorlig sygdom, større legemsbeskadigelse eller operation samt ved opkastning eller diarre skal patienten håndteres som enhver anden patient med Addison krise.
• Ved mindre stress, som fx en selvhåndteret infektion, kan patient og behandler i samråd med en endokrinolog vurdere behov for øgning af glukokortikoid indtag og om dette skal foretages ved at øge fx. prednisolon dosis eller ved at supplere med hydrokortison.
• Tæt samarbejde mellem den afdeling, der styrer fx. prednisolon behandlingen, og en endokrinologisk afdeling er essentiel.

tiltoppen  


Akut binyrebarkinsufficiens - Addison krise 2, 3, 4, 9, 10

Akut binyrebarkinsufficiens er en akut livstruende tilstand, som forekommer hos patienter med kronisk binyrebarkinsufficiens, og kræver omgående behandling. Dette indebærer, at behandlingen undertiden må påbegyndes alene på den kliniske mistanke. Manglende eller forsinket behandling af akut binyrebarkinsufficiens kan resultere i dødeligt udfald.

Forekomst:

I et stort kohorte studie af patienter med primær og sekundær binyrebarkinsufficiens er der fundet en incidens rate på henholdsvis 6,3 og 5,8 kriser pr. 100 patienttår. Over 40 % af patienter har reporteret mindst et tilfælde af Addison krise. Forekommer specielt hos personer med høj komorbiditet.

Ætiologi:

Den vigtigste udløsende faktor er gastroenterit og anden infektion med feber (45% af tilfælde), men akut binyrebarkinsufficiens kan også udløses af andre stresssituationer, såsom kirurgisk indgreb, psykisk belastning, hård fysisk aktivitet, og ophør af substitutionsbehandling. Derudover kan krisen opstå på baggrund af manglende dosisøgning af hydrokortison i stresssituationer (se: stressberedskab), ved seponering eller aftrapning af glukokortikoid behandling (se: sekundær binyrebakinsufficiens), og under behandling med medicin, som hæmmer produktion eller øger omsætning af kortisol (se: interaktion) hos patienter med nedsat binyrebarkreserve.
Akut blødning i binyrerne som årsag til Addison krise forekommer hos patienter med sepsis forårsaget af meningokokker eller Pseudomonas (Waterhouse-Friderichsens syndrom), men kan også udløses af antikoagulationsbehandling eller hos pateinter med koagulationssygdom. Tilstanden er også beskrevet som komplikation til graviditet, antifosfolipid syndrom, idiopatisk binyrevenetrombose. CT-scanning af abdomen vil afsløre bilateralt forstørrede binyrer med tegn til blødning.

Symptomer og kliniske fund

Det kliniske billede er domineret af en svært påvirket almentilstand med hypotension (systolisk BT < 100 mmHg), dehydrering, diffuse mavesmerter, kvalme og opkastninger, diarré, feber, udmattelse, konfusion, sløret sensorium og coma. Hypovolæmisk shock forekommer især hos patienter med primær binyrebarkinsufficiens, og responderer ikke på væskebehandling alene, ej heller på inotropisk støtte.
Akut binyrebarkinsufficiens bør mistænkes i følgende kliniske situationer:
• akut sygdom hos en patient kendt med kronisk binyrebarkinsufficiens,
• akut sygdom hos en patient i behandling med glukokortikoider, herunder inhalations-steroider og steroider til udvortes brug,
• uafklaret hypotension, eventuelt i kombination med elektrolytforstyrrelser,
• sepsis og cirkulationssvigt, som ikke responderer på standard behandling,
• patienter med svært påvirket almen tistand eller langtrukket forløb, som ikke står i forhold til den formodede udløsende sygdoms natur.
Kraftige mavesmerter (pseudoperitonitis) hos en akut dårlig patient kan vanskeliggøre diagnosticering og føre til diagnosen akut abdomen.
Typiske biokemiske fund er hyponatræmi, hyperkaliæmi, hypoglykæmi, og metabolisk acidose.

Behandling:

• Addison krise er en livstruende tilstand, som kræver AKUT behandling.
• Ved mistanke om akut binyrebarkinsufficiens skal patienten omgående have tilført 100 mg hydrokortison i.v./i.m., gerne præhospitalt og INDLÆGGES AKUT.
• Kredsløbstabilisering og retablering af væskebalance og elektrolytstatus ved intravenøs tilførsel af hydrokortison (Solu-cortef®) samt isoton NaCl. Isoton glukose kan evt. gives, idet patienterne kan være hypoglykæmiske (øget insulinfølsomhed).
• Væskebehov det første døgn er oftest 3 - 5 liter:
o 3000 – 4000 ml isoton NaCl
o 1000 ml isoton Glukose
• Solu-cortef® (Hydrokortison)
o 100 mg gives i.v. straks over 1 - 2 minutter.
o Yderligere 200 mg hydrokortison som kontinuerlig intravenøs infusion over de første 24 t.; alternativt som refrakte injektioner hver 6. time (50 mg x 4 IV).
o Solu-cortef® kan blandes i isoton glukose eller saltvand
• Parenteral hydrokortison kan oftest nedtrappes over 1-3 dage til vanlig substitutionsdosis, dog afhængig af udløsende årsag.
• Så længe patienten har gastrointestinale symptomer, gives Solu-cortef® i.v.
• Herefter ændres behandlingen til peroral behandling.
• Tillæg af mineralokortikoider er unødvendig så længe hydrokortisondosis er over 50 mg pr. døgn (får oftest også intravenøs NaCl).
• Vedligeholdsbehandling gives som ved kronisk binyrebarkinsufficiens.
• OBS: SØG EFTER UDLØSENDE ÅRSAG TIL ADDISON KRISE.

tiltoppen  


Kirurgi hos patienter med binyrebarkinsufficiens 3, 4, 11, 12, 13

Kirurgisk stress er en potent aktivator af HPA aksen. Ved major kirurgi stiger kortisol sekretionen hos ikke-binyrebarkinsufficiente fra det normale niveau på omkring 10 mg/dag, til 75-150 mg/dag i det første postoperative døgn. Kortisolniveauet normaliseres 48-72 timer postoperativt, såfremt forløbet er ukompliceret.
Patienter med binyrebarkinsufficiens, uafhængigt af ætiologi, er derfor afhængige af øget tilførsel af glukokortikoid i forbindelse med operative indgreb. Forslag til supplerende glukokortikoidbehandling i forbindelse med operative indgreb hos patienter med binyrebarkinsufficiens er angivet i Tabel 4. Doser er vejledende og kan være utilstrækkelige ved komplikationer, herunder infektion. Glukokortikoidbehandling nedsætter sårheling og øger risiko for hyperglykæmi og infektion, hvorfor dosisøgning i ukomplicerede tilfælde ikke fortsættes længere end skitseret.

Tabel 4: Forslag til supplerende glukokortikoidbehandling i forbindelse med operative indgreb hos patienter med binyrebarkinsufficiens uafhængigt af ætiologi. Doser er vejledende og kan være utilstrækkelige ved komplikationer, herunder infektion. Modificeret efter12, 13. 

Kirurgisk stress Præoperativt Operationsdøgnet Postoperativt

Minimal

Fx hudbiopsi, rutine tandarbejde, phacoemulsifikation

Vanlig dosis Vanlig dosis Vanlig dosis

Minor

Fx artroskopi, coloskopi, laparoskopi, multiple tandekstraktioner

Vanlig dosis, peroralt eller i.v. (ved faste)

25 mg Hydrokortison i.v. ved anæstæsiinduktion, herefter dobbelt vanlig dosis, peroralt eller i.v.

1.døgn: Dobbelt vanlig dosis, peroralt

Herefter vanlig dosis

Moderat

Fx abdominal hysterektomi, knæ- eller hoftealloplastik, åben cholecystektomi

Vanlig dosis, peroralt eller i.v. (ved faste) 25 mg Hydrokortison i.v. ved anæstæsiinduktion, herefter 75 mg Hydrokortison i.v./døgn (25 mg x 3)

1. døgn: 75 mg Hydrokortison i.v./døgn (25 mg x 3)

2.. døgn: Dobbelt vanlig dosis, peroralt, eller i.v.

Herefter vanlig dosis

Major

Fx thoraxkirurgi, Whipples operation, leverresektion

Vanlig dosis, peroralt eller i.v. (ved faste)

50 mg Hydrokortison i.v. ved anæstæsiinduktion, herefter 150 mg Hydrokortison i.v./døgn (50 mg x 3)

1.døgn: 150 mg Hydrokortison i.v./døgn (50 mg x 3)

2. døgn: 75 mg Hydrokortison i.v./døgn (25 mg x 3)

3. døgn: Dobbelt vanlig dosis, peroralt, eller i.v.

Herefter vanlig dosis

tiltoppen  


Kirurgi hos patienter i behandling med glukokortikoider

Disse patienter vil være i risiko for at have sekundær binyrebarkinsufficiens. Sikre grænser kan ikke fastsættes, men særlig årvågenhed anbefales ved:
• patienter i fast behandling med ≥ 2,5 mg prednisolon/døgn eller
• hvor en tidligere fast behandling er seponeret indenfor de seneste 3 måneder,
Ved verificeret binyrebarkinsufficiens eller ved tvivl, i situationer, hvor forholdene ikke tillader Synacthen® test efter forskrifterne, håndteres patienterne jf. Tabel 113.
Man bør være opmærksom på, at ovenstående anbefalinger dækker behovet for kortisol under kirurgi, men tager ikke højde for evt. større behov for at undgå aktivering af grundsygdom. Såfremt man ønsker at fastholde den antiinflammatoriske effekt, bør det øgede behov dækkes ved tillæg af syntetiske glukokortikoider (ex prednisolon/Solu-Medrol®) frem for øget hydrokortisondosis for at minimere uhensigtsmæssig mineralokortikoid effekt.

tiltoppen  


Graviditet hos patienter med binyrebarkinsufficiens 14, 15, 16

Patienter med binyrebarkinsufficiens, uafhængigt af ætiologi, bør ved graviditet følges i et specialiseret samarbejde mellem gynækolog, obstetriker og endokrinolog.
Diagnostik af binyrebarkinsufficiens under graviditet
o Graviditet fører til en gradvis fysiologisk stigning i mængden af kortisolbindende globulin (CBG) og i sidste trimester også i mængden af frit kortisol.
o Serum progesteron øges under graviditet, og progesteron binder sig kompetitivt til mineralkortikoid receptoren (anti-mineralokortikoid effekt), hvorfor behov for gradvis dosisøgning af Florinef.
o Tolkning af Synacthen® test bør ske i samråd med endokrinolog grundet den østrogenmedierede fysiologiske stigning i CBG og total kortisol. Foreslåede minimumsværdier for 30 minutters stimuleret P-kortisol er 700, 800 og 900 nmol/L i henholdsvis 1. og 2. og 3. trimester.
o Morgen basal P-kortisol < 83 nmol/L taler stærkt for binyrebarkinsufficiens uafhængig af ætiologi og trimester.
o Relativt lave trimesterafhængige kortisol-værdier (Tabel 5) indikerer yderligere opfølgning.
o Insulin-hypoglykæmi test er kontraindiceret under graviditet.
Tabel 5. Foreslåede minimumsværdier for morgen P-kortisol. Niveauer under de angivne bestyrker mistanken om binyrebarkinsufficiens uafhængigt af ætiologi. Efter Lebbe et al.14 

Basal P-kortisol P-kortisol
1. trimester 300 nmol/L
2. trimester 450 nmol/L
3. trimester

600 nmol/L

 

 

Behandling:

Behandling med fysiologiske doser af hydrokortison og mineralocorticoid er ikke forbundet med teratogenicitet eller føtale komplikationer.

Glukokortikoid:
• Vanlig dosis Hydrokortison bibeholdes i starten af graviditeten.
• I 3. trimester vil nogle patienter have behov for 20-40 % øgning i Hydrokortison. Justeringen foretages på baggrund af klinik. Løbende bestemmelse af P-kortisol og ACTH er ikke relevant for monitorering.
• Øget opmærksomhed på gestationel diabetes mellitus tilrådes.
• I forbindelse med fødsel gives ved start af uddrivelsesfasen 50 mg hydrokortison. Derefter følges princippet for major-kirurgi med 50 mg hydrokortison hver 8. time, enten peroralt eller i.v.

Mineralokortikoid (kun relevant ved primær binyrebarkinsufficiens)
• Oftest øget behov for fludrokortison (Florinef®) i sidste halvdel af graviditeten
• Justeres ud fra BT og s-kalium. P-renin kan under graviditeten ikke bruges til monitorering, grundet fysiologisk stigning.

Outcome:
Kvinder med velbehandlet primær binyrebarkinsufficiens gennemgår generelt ukomplicerede graviditeter, dog har en svensk undersøgelse påvist forøget risiko for præ-term fødsel (OR, 2.61; 95% CI, 1.69-4.05).

tiltoppen  


Prognose 17, 18

Litteraturen vedrørende prognosen for patienter med primær binyrebark insufficiens. er sparsom og består af to skandinaviske studier.
Et norsk studie af 811 patienter med diagnosen Mb Addison/Primær binyrebarkinsufficiens identificeret via et landsdækkende diagnoseregister patienter rapporterer at standard-mortalitetsraten (SMR) for hele gruppen ikke er signifikant forhøjet, men blandt patienter, hvor diagnosen er stillet inden 40 års alderen, er der en signifikant forhøjet SMR (kvinder/mænd) = 1,5 / 2,0. Et svensk studie baseret på i alt 3299 personer med Mb. Addison eller binyrebark insufficiens som led i et polyglandulært syndrom, finder en SMR for hele gruppen på (kvinder/mænd) = 2,9 / 2,5. I lighed med det norske studie er risikoen højst hos yngre, men også signifikant for øget i de ældre aldersgrupper18.
Mht årsag til den øgede mortalitet tyder begge studier på at akut binyrebark insufficiens /Addisons krise er en væsentlig forklaring på den øgede dødelighed i de yngre aldersgrupper. Det svenske studie finder endvidere en øget både incidens og dødelighed af cancer (SMR = 1,1), opdelt på organ var risiko øget i relation til mundhule, non-melanom hudcancer og cancer i de mandlige kønsorganer.
Trods sparsom viden konkluderes at patienter med Mb Addison har en øget mortalitet. Mhp at nedbringe denne taler de foreliggende studier for en fokuseret indsats mhp forebyggelse og hurtig behandling af særligt yngre patienter i relation til Addisons krise og general agtpågivenhed overfor mulig cancersygdom hos alle patienter med Addisons sygdom.

tiltoppen  


Opfølgning

Ambulant forløb:
Opfølgning af patienter med binyrebarkinsufficiens varetages af speciallæger i endokrinologi. Patienter med nyopdaget binyrebarkinsufficiens ses hver 3.-6. måned til klinisk vurdering, suppleret med kontrol af biokemiske parametre. Velsubstituerede patienter har ofte kun behov for planlagt kontrol 1 x årligt.

Ved kontrolbesøgene foretages blodprøver, objektiv undersøgelse, samt fokus på:
• Subjektiv velbefindende og livskvalitet
• Symptomer relateret til over- og underdosering (se Tabel 6)
• Symptomer/kliniske tegn på andre autoimmune sygdomme.
• Vægt og blodtryk
• Perifere ødemer
• Optimering af substitutionsbehandlingen.
• Vurdering af medicin compliance.
• Patientuddannelse.

Standard blodprøver omfatter:
• Hgb, hæmatokrit, albumin, natrium, kalium, kreatinin, carbamid, calcium-ion
• P-renin er vejledende for justering af Florinef® dosis, dog ikke hos gravide.
• HbA1c, TSH og cobalamin (x 1/år ved autoimmun binyrebarkinsufficiens).
• Enkelt måling af P-kortisol og P-ACTH kan ikke anvendes til justering af dosis af hydrokortison, men kan med et vist forbehold være brugbar til vurdering af hypofyse-binyre aksens funktion ved aftrapning af syntetiske glukokortikoider (ved glukokortikoid-induceret binyrebarkinsufficiens).

Tabel 6: Kliniske og parakliniske indikatorer tydende på en inadækvat substitutionsbehandling. 

Substitutionspræparat Overdosering Underdosering
Hydrokortison

Cushingoid udseende

Vægtstigning

Forhøjet blodtryk

Metabolisk syndrom

Osteoporose

Træthed, manglende energi

Vægttab, nedsat appetit

Vedvarende hyperpigmentering

Myalgia, artralgia

Hypotension

Hyponatriæmi

Florinef®

Forhøjet blodtryk

Væskeophobning - ødemtendens

Hypokaliæmi

Muskelsvaghed

Hypotension,

Ortostatisk svimmelhed

Salthunger

Hyponatriæmi, hyperkaliæmi

Øget plasma renin

 

Screening for andre autoimmune sygdomme
Hos patienter med autoimmun primær binyrebarkinsufficiens ses en øget forekomst af andre autoimmune sygdomme. Patienterne udspørges om relevante kliniske symptomer og på klinisk begrundet mistanke om anden autoimmun sygdom bestemmes der supplerende biokemiske parametre (Tabel 7).
Patienter med hyppige episoder af diarre bør screenes for cøliaki.
Patienter med ikke intenderet vægttab bør undersøges for thyrotoksikose, cøliaki eller diabetes. Alternativt skal underdosering med hydrokortison overvejes.

Tabel 7: Udvidet blodprøvepanel ved klinisk mistanke om associeret autoimmun sygdom.

Autoimmun sygdom Blodprøver
Type 1 diabetes GAD65-antistof, fastende c-peptid
Hypo- eller hyperthyroidisme

TPO-antistoffer,

TSH-receptor antistoffer (TRAB)

Hypoparathyroidisme PTH, Ca-ion
Perniciøs anæmi

Methylmalonat (MMA), Parietalcelleantistoffer,

Intrinsic factor-antistoffer

Præmatur menopause FSH, LH, østradiol
Cøliaki Transglutaminase antistoffer, IgA

 

Tab af knoglemassen 19, 20, 21:
Der er ikke evidens for en øget risiko for osteoporose eller øget forekomst af frakturer hos patienter med binyrebarkinsufficiens i forhold til baggrundsbefolkningen, hvis syntetiske steroider undgås og substitutionsdosis af hydrokortison holdes under 25 – 30 mg/dag (12 mg/m2 eller 0,3 mg/kg).
Hos de fleste patienter med primær binyrebarkinsufficiens er der således ikke grundlag for rutinemæssig kontrol af BMD. Enkelte studier har vist en negativ påvirkning på BMD i columna og i hoften under standard substitutionsbehandlingen. Det anbefales derfor, at patienterne får lavet en DXA-skanning hvert 3.-5. år.
I fravær af oversubstituering eller associerede endokrinopatier gælder der i øvrigt samme retningslinier for udredning og behandling af osteoporose som for befolkningen i almindelighed (se NBV om osteoporose hos kvinder og NBV om mandlig osteoporose).
Se behandlingen under NBV for osteoporose.

 

Patientuddannelse 3:
Patientuddannelse er forudsætningen for forebyggelse af Addison krise og skal bl.a. omfatte vejledning om:
• Øgning af peroral Hydrokortison dosis i stresssituationer, f.eks. febrilia eller tandekstraktion
• Behov for AKUT lægehjælp i tilfælde af akut sygdom, hvor i.v. tilførsel af Solu-cortef® er nødvendig, f.eks. akut gastroenteritis.
• Selvadministration af SoluCortef i.m. i tilfælde af akut sygdom.
o Patienter sikres praktisk instruktion og oplæring i selvinjektion af Solu-cortef® som medbringes ved udenlandsrejser (husk medicinattest ved flyrejser).
o Patienter eller pårørende informeres om at give 100 mg SoluCortef intramuskulært, i de situationer hvor de er ude af stand til at fortsætte peroral behandling, f.eks. grundet opkastninger, diarre eller af andre årsager.
• Patienterne udstyres med et standardiseret krisekort, som altid skal medbringes ved kontakt til læge, tandlæge, hospital eller udenlandsrejser.
• Krisekortet kan bestilles ved henvendelse til sekretær i Addison Foreningen, Kirsten Tolstrup, mail: kirsten@addison.dk, med oplysning om modtager navn og fulde adresse, reference (helst personreference), afdelingens EAN nr. Kirsten Tolstrup sender herefter kortene til afdelingen og udsteder en elektronisk faktura. Pris på kortene inkl. Porto: 25 stk. 100 kr., 50 stk. 200 kr. og 100 stk. 350 kr.
• Patienterne opfordres til medlemskab af Addison Foreningen i Danmark.

 

medical info

 

Livskvalitet – nye behandlingsmodaliteter 2, 3, 4:

Serumprofilen af kortisol opnået ved standard substitutionsbehandling efterligner ikke den fysiologiske døgnvariation af kortisol, hvilket sandsynligvis kan forklare påvirkningen af livskvaliteten hos patienter med primær og sekundær binyrebarkinsufficiens observeret i flere studier. De hyppigste klager er træthed, nedsat energi, depression og angst. Herudover ses nedsat libido hos kvinderne. Den nedsatte livskvalitet kan medføre øget sygefravær samt tilkendelse af førtidspension grundet væsentligt nedsat arbejdsevne.
Misforholdet mellem kortisol niveauet i blodet og det fysiologiske behov, med jævnlig overeksponering for kortisol om eftermiddagen og om natten, kan resultere i udvikling af metabolisk syndrom, øge den kardiovaskulære risiko og medføre tab af knoglemassen. Nye Hydrokortison-præparater med modificeret udløsning, f.eks. Plenadren, har forbedret farmakokinetikken og har potentiale til at mindske bivirkningerne ved substitutionsbehandlingen.

 

tiltoppen  


Appendiks

Specielle former
• Autoimmun Polyglandulært Syndrom (APS)
Autoimmun primær binyrebarkinsufficiens optræder isoleret i ca. 40 % af tilfældene - Isoleret autoimmun adrenalitis - og i ca. 60 % af tilfældene associeret med andre autoimmune sygdomme. Autoimmun polyglandulært syndrom (APS) optræder i 4 former 21, APS type I – APS type IV.
o APS type I
 Hovedkomponenter er autoimmun primær binyrebarkinsufficiens (Morbus Addison), hypoparathyroidisme samt kronisk mucocutan candidiasis. Andre endokrine og ikke endokrine manifestationer kan forekomme (autoimmun type 1 diabetes, autoimmun thyroideasygdom, allopeci, emalie dysplasi af tænder mv.)
 Prævalensen rapporteres til meget varierende fra 12 pr. million i Norge til 40 pr million i Findland. Debut tidligt i barnealderen, men stor fænotypisk variation.
 Ætiologien er autosomal resseciv mutationer i AIRE (autoimmun regulator) genet.
 Diagnostik og behandling af den primære binyrebarkinsufficiens følger de anførte retningslinjer ved isoleret binyrebarkinsufficiens.

o APS type II
 Definitorisk en kombination af autoimmun primær binyrebarkinsufficiens (100 %) med mindst én af følgende autoimmune sygdomme; autoimmun thyroideasygdom (70-80%) og/eller autoimmun type 1 diabetes mellitus (30-50%). Herudover kan en række andre autoimmune sygdomme optræde; f.eks. vitiligo, perniciøs anæmi, præmatur gonadeatrofi.
 Prævalensen er estimeret til ca.15 pr. million. Forekomme i alle aldre, hyppigst i 20–50 års alderen, ca. 3 gange hyppigere hos kvinder end mænd.
 Diagnostik og behandling af den primære binyrebarkinsufficiens følger samme retningslinjer som ved isoleret binyrebarkinsufficiens. Ved samtidig tilstedeværelse af hypothyroidisme, er det vigtigt at substitutionsbehandlingen af binyrebarkinsufficiens påbegyndes før opstart af behandling for hypothyroidisme, idet behandling med thyroideahormoner hos en patient med ubehandlet binyrebarkinsufficiens kan udløse en Addison krise.

o APS type III
 Involverer de samme lidelser som APS type 2 fraset binyrebark-insufficiens. Består oftest af en kombination af autoimmun thyroideasygdom og autoimmun type 1 diabetes, samt evt. vitiligo eller autoimmun gastrit og perniciøs anæmi.
o APS type IV:
 Autoimmun binyrebarkinsufficiens, autoimmun gastritis, vitiligo, coeliaki, alopeci (men ikke thyroidea eller T1DM)

• Adrenoleukodystrofi (X-ALD)22:
o Den X-bundne form for adrenoleukodystrofi (X-ALD) er en monogen sygdom forårsaget af mutationer i ABCD1 genet, som koder for peroxisomal ABC transporter, medførende en defekt degradering af de meget langkædede fede syrer (VLCFA) i peroxisomer - og som følge heraf akkumulering af VLCFA i forskellige væv og kropsvæsker.
o X-ALD er en neurodegenerativ lidelse, som presenter sig fænotypisk med et heterogent klinisk billede varierende fra adrenomyeloneuropati til den progressive cerebrale ALD.
o Mindst 6 forskellige fænotyper er beskrevet, som adskiller sig med hensyn til debut alder og sværhedsgrad af den kliniske præsentation. Den molekylære basis for dette heterogene kliniske billede er endnu ikke fuld klarlagt, og der er ingen korrelation mellem genotype og fænotype.
o Incidens rate for X-ALD hos mænd er ca. 1:20.000 - 1:30.000.
o Alle mandlige patienter med primær binyrebarkinsufficiens og negativ binyrebark autoantistof bør screenes for X-ALD, enten ved analyse for ABCD1 genet eller ved måling af de meget langkædede fedtsyrer i en serumprøve (VLCFA). VLCFA er forhøjet i plasma hos alle mænd med X-ALD, uafhængig af alder, sygdomsvarighed, metabolisk status og kliniske symptomer, men detekterer kun 85 % af kvindelige heterozygote bærere. Undersøgelse for mutationer i ABCD1 genet udføres på de klinisk genetiske afdelinger som de højt specialiserede afdelinger samarbejder med.
o Aktuelt findes ingen tilfredsstillende behandling som kan forebygge udvikling og progression af den kroniske myelopati ved X-ALD. Peroral indtagelse af en blanding af glyceryl trioleat og glyceryl trierucat - kaldet “Lorenzo's Oil” -kan dog undertiden forebygge sygdomsprogression hos asymptomatiske patienter. Stamcelletransplantation synes at være successfuld hos personer med de tidlige stadier af den cerebrale form for X-ALD.
o Diagnostik og behandling af den primære binyrebarkinsufficiens følger de anførte retningslinjer ved isoleret binyrebarkinsufficiens.
o Behandlingen er centraliseret på højtspecialisret endokrinologisk afdeling.

• Adrenogenital syndrom (AGS)
o Adrenogenital syndrom (AGS) 23, også kaldet kongenit adrenal hyperplasi, er en gruppe af autosomal recessive sygdomme medførende defekt steroid syntese i binyrerne. AGS på baggrund af 21- hydroxylase defekt er den hyppigste form, og udgør ca. 90 % af alle tilfælde. Incidensen varierer i forskellige etniske grupper fra 1:5.000 til 1:20.000 fødsler (I DK er der 50 – 60.000 fødsler pr år).
o Sværhedsgraden af det kliniske billede er et kontinuum, som afspejler graden og typen af enzymdefekt. Behandlingsmæssigt opdeles AGS i den klassiske og den non-klassiske form, og den klassiske opdeles i subtyperne ”salttabende” (SW) (ca.80%) og ”simpel viriliserende” (SV) (ca. 20%). De salttabende former debuterer perinatalt med svær binyrebarkinsufficiens.
o Den klassiske form for AGS er karakteriseret ved glukokortikoid insufficiens og overproduktion af adrenal androgen, med (SW) eller uden (SV) mineralokortikoid insufficiens. Det kliniske billede afspejler dels genotypen, og dels kvaliteten af den langvarige hormonbehandling og kontrol.
o De milde former for AGS, kaldet non-klassisk AGS eller late-onset AGS, er hyppigere; 0,1 – 0,2 % i den kaukasiske befolkning. Debuterer oftest omkring puberteten eller senere i voksenalderen. Det kliniske billede afspejler varierende grader af androgen overproduktion, og nogle patienter er asymptomatiske. Den milde og subkliniske mangel på kortisol syntese medfører ikke Addison kriser.
o Diagnostisk foretages ACTH-test med måling af kortisol, androgener samt 17-hydroxyprogesteron i plasma til tiderne 0 min, 30 min og 60 minutter. Diagnostiske kriterier for binyrebarkinsufficiens følger den vanlige udredning.
o Behandlingsmålet er at reducere androgen overproduktion ved at substituere de manglende hormoner. Behandling af AGS er en vanskelig balance mellem hyperandrogenisme og hyperkortisolisme. Underbehandling medfører risiko for Addison krise og medfører øget adrenal androgen produktion. Overbehandling kan medføre nedsat vækst, forhøjet blodtryk og iatrogen Cushing’s syndrom.
Behandlingen er centraliseret på højtspecialisret endokrinologisk afdeling, og kræver involvering af både endokrinologer, gynækologer, plastikkirurger samt genetisk rådgivning og undertiden psykologisk hjælp. Guidelines for evidence-based behandling er publiceret af Endocrine Society i 2010 23

 

Specielle analyser:

• VLCFA: Alifatisk carboxylat (C22:0) / Alifatisk carboxylat(C26:0) ratio. Udføres på Metabolisk laboratorium, Klinisk Genetisk Klinik RH 4062, Rigshospitalet, Blegdamsvej 9, 2100 København Ø.

• ABCD1 genmutationer: Sekventering af alle kodende DNA regioner. Udføres på Rigshospitalet, Klinisk genetisk Klinik, Molekylærgenetisk Laboratorium 4062.

• Binyrebark antistof (IgG): Antistoffer rettet mod mikrosomale antigener i binyrebarkceller, først og fremmest enzymet 21-hydroxylase. Indirekte immunfluorescens med snit af binyre fra abe som antigen. Udføres på Statens Serum Institut, Afd. for autoimmunologi, Artillerivej 5, 2300 København S.

tiltoppen  


Forfattere

Jørgen Hangaard, Medicinsk afdeling, OUH, Svendborg Sygehus (tovholder).
Simone B. Sneppen, Medicinsk afdeling F, Gentofte Hospital.
Maciej G. Robaczyk, Medicinsk Endokrinologisk afd., Ålborg Universitetshospital.
Jacob Frølich, Medicinsk endokrinologisk afd. M, Odense Universitetshospital.
Ellen Grodum, Medicinsk afdeling, Fredericia Sygehus.
Line Bisgaard Jørgensen, Med. endokrinologisk afd. M, Odense Universitetshospital.
Torben Leo Nielsen, Med. endokrinologisk afd. M, Odense Universitetshospital.
Stina Willemoes Borresen, Medicinsk Endokrinologisk Klinik, Rigshospitalet.
Thomas Peter Almdal,. Medicinsk Endokrinologisk Klinik, Rigshospitalet
Ebbe Eldrup, Endokrinologisk Afsnit, Medicinsk afdeling O, Herlev Sygehus.

tiltoppen  


Referencer

1. Løvås K, Husebye ES. High prevalence and increasing incidence of Addisons disease in western Norway. Clin Endocrinol 787 – 92; 56: 2002.
2. Charmandari E, Nicolaides NC, Chrousos GP. Adrenal insufficiency. Lancet 2014; 383: 2152 – 67.
3. Husebye ES, Allolio B, Arlt W, Badenhoop K, Bensing S, Betterle C, Falorni A, Gan EH, Hulting AL, Kasperlik-Zaluska A, Kämpe O, Løvås K, Meyer G, Pearce SH. Consensus statement on the diagnosis, treatment and follow-up of patients with primary adrenal insufficiency. J Intern Med. 2014; 275, 104-115. Review
4. Grossman A, Johannsson G, Quinkler M, Zelissen P. Therapy of endocrine disease: Perspectives on the management of adrenal insufficiency: clinical insights from across Europe. Eur J Endocrinol. 2013;169: R165-75. Review.
5. Dinsen S, Baslund B, Klose M, Rasmussen AK, Friis-Hansen L, Hilsted L, Feldt-Rasmussen U. Why glucocorticoid withdrawal may sometimes be as dangerous as the treatment itself. Eur J Intern Med 2013; 24:714-20
6. Broersen LH, Pereira AM, Jørgensen JO, Dekkers OM. Adrenal insufficiency in corticosteroids use: systematic review and meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab. 2015; 100, 2171-2180
7. Borresen SW, Klose M, Rasmussen AK, Feldt-Rasmussen U. Adrenal Insufficiency Caused by Locally Applied Glucocorticoids-Myth or Fact? Curr Med Chem. 2015;22:2801-9.
8. Klose M, Lange M, Rasmussen AK, Skakkebaek NE, Hilsted L, Haug E, Andersen M, Feldt-Rasmussen U: Factors influencing the adrenocorticotropin test: role of contemporary cortisol assays, body composition, and oral contraceptive agents. J Clin Endocrinol Metab 2007, 92(4):1326-1333.
9. Allolio B. Extensive expertise in endocrinology. Adrenal crisis. Eur J Endocrinol. 2015; 172, R115-24. Review.
10. Smans LC, Van der Valk ES, Hermus AR, Zelissen PM. Incidence of adrenal crisis in patients with adrenal insufficiency. Clin Endocrinol (Oxf). 2015, Jul 24. Epub. ahead of print.
11. Salem M, Tainsh RE, Jr., Bromberg J, Loriaux DL, Chernow B. Perioperative glucocorticoid coverage. A reassessment 42 years after emergence of a problem. Ann Surg 1994;219:416-425.
12. Jung C, Inder WJ. Management of adrenal insufficiency during the stress of medical illness and surgery. Med J Aust 2008;188:409-413.
13. Hannig KE, Poulsen PL, Tonnesen EK, Grove EL. [Recommendations for supplementary intravenous glucocorticosteroids in patients on long-term steroid therapy--a systematic review]. Ugeskr Laeger 2012;174:3155-3159
14. Jung C, Ho JT, Torpy DJ, Rogers A, Doogue M, Lewis JG, et al. A longitudinal study of plasma and urinary cortisol in pregnancy and postpartum. J Clin Endocrinol Metab 2011;96:1533-1540.
15. Lebbe M, Arlt W. What is the best diagnostic and therapeutic management strategy for an Addison patient during pregnancy? Clin Endocrinol (Oxf) 2013;78:497-502.
16. Bjornsdottir S, Cnattingius S, Brandt L, Nordenstrom A, Ekbom A, Kampe O, et al. Addison's disease in women is a risk factor for an adverse pregnancy outcome. J Clin Endocrinol Metab 2010;95:5249-5257.
17. Erichsen MM, Løvås K, Fougner KJ, Svartberg J, Hauge ER, Bollerslev J, Berg J, Mellea B, Husebye ES. Normal overall mortality rate in Addison’s disease, but young patinets are at risk of prematur death. Eur J Endocrin 2009; 160: 233 – 27
18. Bensing S, Bradt L, Tabaroj F, Sjøberg O, Nilsson B, Ekbom A. Blomqvist P, Kämpe O. Increased death risk and altered cancer incidence pattern in patients with isolated or combined autoimmune primary adrenocortical insufficincy 2014; 383: 2152 – 67
19. Koetz KR et al.: Bone mineral density is not significantly reduced in adult patients on low-dose glucocorticoid replacement therapy. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97(1): 85-92.
20. Lee P., Greenfield JR: What is the optimal bone-preserving strategy for patients eith Addison’s disease? Clin Endocrinol 2015; 0: 1-5.
21. Løvås K. et al.: Glucocorticoid replacement therapy and pharmacogenetics in Addison’s disease: effects on bone. Eur J Endocrinol 2009; 160: 993-1002.
22. Kahaly GJ. Polyglandular autoimmune syndromes. Eur J Endocrinol 2009; 161: 11-20.
23. Wiesinger C, Eichler FS, Berger J. The genetic landscape of X-linked adrenoleukodystrophy: inheritance, mutations, modifier genes, and diagnosis. Appl Clin Genet. 2015 May 2; 8:109-21.
24. Speiser PW, Azziz R, Baskin LS, et al. Congenital adrenal hyperplasia due to steroid 21-hydroxylase defi ciency: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95: 4133–60.

tiltoppen  


Tovholder: 
NN

Udarbejdelse: Oktober 2016
Næste revision: Oktober 2019

ARDS - Acute respiratory distress syndrome
BG - Blod glukose
DKA - Diabetisk ketoacidose
FFA - Free fatty acids (= frie fede syrer)
GI-drop - Glukose-insulin-drop
GIK-drop - Glukose-insulin-kalium-drop
HH - Hyperosmolær hyperglykæmi
KAD - Kateter á demeure

Definition

Retningslinjen omfatter tilstandene diabetisk ketoacidose (DKA) [diagnosekode: DE10.0] og hyperosmolær hyperglykæmi (HH) [diagnosekode: DE11.0].

Definition diabetisk ketoacidose

  1. Blodketon/3-hydroxybutyrat ≥ 3 mmol/l eller urinketon ≥ +2
  2. Metabolisk acidose (standard bikarbonat eller total CO2 < 18 mmol/l og/eller pH < 7.30)
  3. Hyperglykæmi (oftest BG > 15 mmol/l, ved kendt diabetes evt. lavere BG)

Definition hyperosmolær hyperglykæmi

Andre betegnelser, som har været brugt, er nonketotisk hypertonicitet, hyperosmolær nonketose, og hyperosmolær hyperglykæmisk nonketotisk koma (HONK)
Kendetegnene for HH er:

  1. Dehydrering
  2. Svær hyperglykæmi (BG > 33 mmol/l)
  3. Ofte cerebral påvirkning og i svære tilfælde koma
  4. Serum osmolalitet > 320 (beregnes som: 2 x p-natrium + p-glukose)
  5. Mild eller ingen ketose

Selv om DKA og HH beskrives som to distinkte tilstande, vil ca. 1/3 af patienterne have fund forenelige med begge tilstande.

Diabetisk ketoacidose

Forekomst

Incidensen af DKA i Danmark er ca. 13/1.000 diabetespatienter per år svarende til ca. 700 indlæggelser årligt.
DKA er et resultat af svær insulinmangel og ses derfor som hovedregel hos patienter med type 1 diabetes. Tilstanden ses dog også ved type 2 diabetes i forbindelse med stress, katabol sygdom eller betacellesvigt. Insulinmangel kan opstå pga. manglende insulinindgift eller ved tilstande med et udækket øget insulinbehov.

Manglende insulinindgift:

  1. Ved diabetesdebut
  2. Ved accidentiel eller intenderet underbehandling

Øget insulinbehov:

  1. Infektion og sepsis
  2. Akut kardiovaskulær sygdom f.eks. akut koronart syndrom eller apopleksia cerebri
  3. Akut pankreatitis specielt ved sekundær diabetes

Det er vigtigt at afklare årsagen således at behandling af en evt. udløsende tilstand kan iværksættes og fremtidige tilfælde kan forebygges.

Ætiologi

Ketoacidose skyldes at to centrale biokemiske processer løber løbsk: Lipolysen i fedtvæv og ketogenesen i leveren. Disse to reaktioner er normalt gavnlige, kontrollerede metaboliske processer, der medfører at organismen, specielt i stresssituationer, sikres fornødne mængder energi i form af frie fede syrer (FFA) og ketonstoffer. Insulin er en potent hæmmer af lipolysen og insulinmangel resulterer i lipolyse. Insulinmangel resulterer ydermere i hyperglykæmi pga. reduceret perifer glukoseoptagelse og øget glukoseproduktion i lever og nyrer. Samlet set medfører disse processer metabolisk derangement med acidose og hyperosmolalitet.
DKA skyldes ofte en kombination af insulinmangel og interkurrent sygdom. Disse stresstilstande medfører afgivelse af glukagon, adrenalin, væksthormon og kortisol. Herved stimuleres lipolysen og den endogene glukose produktion yderligere. De høje niveauer af FFA stimulerer i sig selv ketogenesen i leveren. FFA metaboliseres til acetoacetat, videre til 3-hydroxybutyrat og i beskedent omfang til acetone. Disse processer accelereres af et lavt insulinniveau og et højt glukagonniveau i vena porta og medfører ukontrolleret dannelse af ketosyrer/ketonstoffer.

Patienter med uerkendt type 1 diabetes udgør et særligt problem da hverken patient eller behandler a priori er bevidst om risikoen for DKA, og patienten vil ofte kontakte sundhedsvæsenet på et fremskredent tidspunkt i sygdomsforløbet.

Symptomer, klinisk og biokemi

Symptomer

  1. Tørst, polyuri, vægttab pga. dehydrering og træthed
  2. Kvalme, opkastninger, mavesmerter
  3. Dyspnø

Kliniske fund

  1. Dehydrering med tørre slimhinder og nedsat hudturgor
  2. Kussmaul respiration (dyb, frekvent respiration)
  3. Acetone føtor
  4. Varierende grader af abdominalia (cave akut abdomen som differentialdiagnose eller udløsende årsag)
  5. Hypotermi (infektion er en hyppigt udløsende faktor til DKA, men selv ved svære infektioner kan patienterne være normoterme eller hypoterme)
  6. Kredsløbsinsufficiens/chok med hypotension, takycardi og oliguri kan forekomme
  7. Bevidsthedsændring stigende fra let døsighed til koma

Biokemiske fund

  1. Blodketoner > 3mmol/l (alternativt påvisning af urinketoner)
  2. pH < 7,30
  3. Standard bikarbonat/ total CO2 < 18 mmol/l
  4. Hyperglykæmi (BG oftest ≥ 15 mmol/l)
  5. Forhøjet P-kreatinin
  6. Leukocytose (ses hos næsten alle også uden tilstedeværende infektion)

Udredning

Anamnese

Årsager til insulinmangel:

  1. Nyopdaget diabetes
  2. Undladt insulin (forglemmelse, psykiatrisk lidelse, spiseforstyrrelse, samtidig alkohol eller rusmidler, økonomiske årsager)
  3. Insulinpumpesvigt (utæt infusionssæt, tilstoppet, knækket eller luftfyldt slange, aflæs alarmlog)
  4. Interkurrent sygdom
    1. Infektionssygdom (ca. 50 %)
    2. Inflammatoriske lidelser
    3. Cerebrovaskulær lidelse
    4. Akut koronart syndrom
    5. Traumer eller nylig chirurgia major

Rutinemæssige undersøgelser

  1. A-punktur inkl. laktat, blod- eller urinketoner, CRP, leukocytter/differentialtælling, hæmoglobin, p-natrium, p-kalium, p-kreatinin, urin-stiks

Yderligere undersøgelser afhængig af anamnese/klinisk vurdering

  1. Infektion: Leukocytose med venstreforskydning er næsten obligat og indikerer ikke nødvendigvis infektion. Ved temperaturforhøjelse og/eller samtidig CRP-forhøjelse eller anden klinisk mistanke om infektion suppleres afhængigt af anamnese og fund med:
    1. Bloddyrkning
    2. Urindyrkning
    3. ALAT, BASP, bilirubin, GGT, pancreasamylase
    4. Røntgen af thorax
    5. Podning fra evt. sår
    6. Lumbalpunktur
    7. Otoskopi
    8. Gynækologisk undersøgelse
    9. CT panoramic/tandundersøgelse
  2. Anden sygdom
    1. EKG
    2. Ved brystsmerter eller abnormt EKG: koronarmarkører (Troponin-T eller Troponin-I, CK-MB), evt. kardiologisk vurdering
    3. Ved bevidstløshed eller vedvarende bevidsthedssvækkelse overvejes CT-scanning af cerebrum (obs. apoplexia cerebri) og/eller lumbalpunktur (obs. neuroinfektion) og urin/blod screening (obs. forgiftninger)
    4. Ved vedvarende mavesmerter overvejes CT-scanning af abdomen
    5. Større traumer
  3. Ukendt årsag

Prognose

Selvom der er tale om en alvorlig og livstruende tilstand er prognosen oftest god. Mortaliteten i nye opgørelser er < 1 %. Dårlige prognostika er høj alder, samtidig akut eller kronisk kardiovaskulær sygdom og alvorlig infektionssygdom.

Behandling

Behandlingen retter sig mod korrektion af acidosen, og det kan være nødvendigt at opretholde relativt højt BG med indgift af glukose for at tillade sufficient insulintilførsel. Behandlingen falder i tre faser:

  1. Fra diagnose til ophør af acidose (standard bikarbonat/total CO2 > 18 mmol/l)
  2. Fra ophør af acidose og blod-keton < 0,6 til patienten spiser som habituelt
  3. Fra patienten er begyndt at spise som habituelt

Det anbefales at registrere biokemiske fund, insulin og væskebehandling i særskilt skema for at sikre et umiddelbart og enkelt overblik, se [registreringsskema].

1. Fase

Fra diagnose til ophør af acidose.

  1. To perifere venekatetre anlægges til infusion af insulin og væske
  2. Blodglukose og blodketoner (eller urinketoner) måles
  3. Når diagnosen er stillet opstartes insulin- og væskebehandling efter nedenstående skema:
    fase1
  4. Blodglukose, blodketoner eller urinketoner, vitale værdier og Glasgow Coma Scale (GCS) vurderes hyppigt, ofte f.eks. hver time
  5. Standard bikarbonat/total CO2, p-kalium, p-natrium og p-kreatinin og evt. pH vurderes hver 2 - 4. time
  6. Væskebalance vurderes hver 8. time
  7. Hos medtagne patienter anlægges KAD og timediureser monitoreres
  8. Ved respirationsinsufficiens eller truende kredsløbschok, udtalt acidose (pH < 7.0) eller vigende bevidsthed, evalueret ved faldende GCS, kontaktes intensivafdeling
  9. Ved kendt diabetes bør patienten fortsætte med vanlige basal insulin.
  10. Hos insulinpumpebehandlede patienten fjernes insulinpumpen
  11. Sideløbende screenes for infektion og udløsende årsag, og antibiotika kan gives på vid indikation
  12. Bikarbonatinfusion er sædvanligvis ikke indiceret, men kan anvendes ved livstruende acidose, dvs. pH < 6,9 og livstruende pulmonal eller kardial tilstand. 100-200 ml Natriumbikarbonat (1mmol/ml) gives over ½ - 1 time. Kontrol af pH/standard bikarbonat efter 1 time.

Individuelle hensyn:

Der bør tages hensyn til patientens vanlige insulinbehov. Personer med høj vægt, f.eks. over 100 kg, svært inficerede, steroidbehandlede og gravide har forventeligt et større insulinbehov, mens personer med vægt under 60 kg har et mindre behov. Insulindosis justeres hvis blodketoner (urinketoner) og bikarbonat ikke retter sig.
Monitorering:
Behandlingsmål er et jævnt fald i ketoner og en stigning i standard bikarbonat/total CO2 til normale værdier indenfor et døgn.
Ved meget høje blodglukoseværdier (> 33 mol/l) udregnes plasma osmolalitet. Plasma osmolalitet over 320 mOsmol/kg indikerer hyperosmolært syndrom.

2. Fase

Fra ophør af acidose (pH > 7,30, blodketoner < 0,6 mmol/l eller standard bikarbonat/total CO2 > 18 mmol/l til patienten er begyndt at spise som habituelt).

Målet med fase 2 behandlingen er at sikre fortsat sufficient insulintilførsel, idet insulinbehovet stadig vil være højere end patientens vanlige behov.

I henhold til lokale præferencer vælges mellem Glucose-insulin-kalium drop eller insulin i refrakte doser

Glukose-insulin-kalium drop:

Der opsættes Glukose-insulin-kalium (GIK) eller Glukose-insulin (GI) drop 50 ml/time sv.t. 2 IE/time (48 ie/døgn)

  1. BG måles 6-8 gange/døgn, målet er BG 10-15 mmol/l. Elektrolytter og blod- (eller urin-) ketoner og standard bikarbonat/total CO2 i veneprøve måles hver 8. time
  2. Ved behov for supplerede væske gives NaCl eller KNaCl efter individuel vurdering
  3. Ved BG < 10 mmol/l opsættes glukose 10 % i sidedrop, indløbshastigheden justeres så BG er 10-15 mmol/l
  4. Ved BG vedvarende > 15 mmol/l gives supplerende insulin sc, im eller iv

GIK-drop: Glukose 10 %, 500 ml tilsat 20 mmol kalium og 20 IE hurtigtvirkende insulin
GI-drop: Glukose 10 % 500 ml tilsat 20 IE hurtigtvirkende insulin. Anvendes ved p-kreatinin over øverste normalgrænse og/eller p-kalium over 4,5 mmol/l.
Når GIK-droppet eller GI-droppet er løbet ind blandes et nyt, hvor det ud fra behovet for supplering med glukose 10 % i den foregående periode vurderes, om der skal tilsættes det samme antal IE hurtigtvirkende insulin. Er patientens vanlige insulindosis højere end dette, bør insulindosis i droppet og/eller indløbshastigheden øges. GIK/GI drop fortsættes til en time efter opstart af subkutant insulin i 3. fase.

Insulin i refrakte doser

  1. Der opsættes glukose 10%, 50 ml/time
  2. Insulin 2 IE/time gives sc, im eller iv
  3. BG måles 6-8 gange/døgn, målet er BG 10-15 mmol/l. Elektrolytter og blod- (eller urin-) ketoner og standard bikarbonat/total CO2 i veneprøve måles hver 8. time
  4. Ved behov for supplerede væske gives NaCl eller KNaCl efter individuel vurdering
  5. Ved BG < 10 mmol/l øges indløbshastigheden af glukosedrop således at BG er 10-15 mmol/l
  6. Ved BG vedvarende > 15 mmol/l gives supplerende insulin

Gravide med præ-eksisterende diabetes behandles efter særskilt instruks, hvor glukoseinfusion og insulinbehandling gives separat.
Hvis kriterierne for overgang til fase 3 er opfyldt ved afslutning af fase 1, kan man gå direkte fra fase 1 til 3.

3. Fase

  1. Fase 3 starter i forbindelse med et måltid, når patienten er begyndt at spise som habituelt.
  2. Plasma-glukose måles 6-8 gange dagligt, insulin gives subkutant og der stiles mod blodglukose 5-10 mmol/l
  3. Ved kendt diabetes genoptages vanlig insulin, evt. med suppleringsdosis (se lokal retningslinje), dette gælder også insulinpumpebehandlede patienter
  4. Ved nykonstateret diabetes opstartes fast insulinbehandling, evt. suppleret med suppleringsdosis (efter lokal retningslinje) (se i øvrigt [Type 1 Diabetes Mellitus] på www.endocrinology.dk)
  5. Elektrolytter og standard bikarbonat/total CO2 måles dagligt.
  6. Blod-/urinketonstoffer måles hver 12 time.
  7. Peroralt kaliumtilskud ved behov til ikke nyreinsufficiente.

Særlige forhold ved specielle patientkategorier

Særlige forhold ved nyreinsufficiens

Diagnose: Det kan være vanskeligt at stille diagnosen DKA hos patienter med nyreinsufficiens, der qua deres nyresygdom kan have lavt standard bikarbonat/total CO2 og ikke nødvendigvis har højt BG. Måling af blod- eller urinketoner og laktat bidrager. Visse blodglukosemålere medmåler icodextrin fra peritonealdialysevæske, hvilket vil lede til falsk forhøjet BG.

Insulin/glukosebehandling: Insulin gives efter angivne retningslinjer. Glukose 20 % eller 50 % kan være nødvendigt for at undgå overhydrering.

Væskebehandling: Anlæggelse af KAD og måling af timediurese anbefales hos patienter med egendiurese. Ved lille/ingen egendiurese ses ingen osmotisk diurese, og der er som udgangspunkt ikke behov for rehydrering. Ved mistanke om dehydrering kan der med stor forsigtighed rehydreres med isoton NaCl op til patientens tørvægt. Måling af elektrolytter og klinisk og beregnet skøn af væskebalancen udføres hyppigt, f.eks. hver anden time. Begyndende lungeødem kan afværges ved at give insulin som bolus i stedet for som infusion og hvis patienten har egendiurese kan behandles med furosemid iv. i refrakte doser.

Kalium: Initialt har patienten ofte svær hyperkaliæmi. Insulinbehandling bevirker hurtigt fald i s-kalium. Kaliumholdige væsker gives efterfølgende med stor forsigtighed på grund af risiko for hyperkaliæmi.

Hæmodialyse: Hæmodialyse kan være indiceret ved lungeødem eller svær hyperkaliæmi med EKG-forandringer, men bør om muligt undgås i den akutte fase pga. risiko for et for hurtigt fald i BG og tonicitet.

Det anbefales at konferere med nyremedicinsk ekspertise.

Særlige forhold ved hjerteinsufficiens

Væskebehandling: Læg altid KAD. Ved ankomst og efter de første 1-2 timer vurdering af hydreringsgrad og evt. behov for reduceret væskeregime. Overhydrering behandles med iv furosemid, evt. hæmodialyse. Se i øvrigt principperne angivet for behandling af DKA ved nyreinsufficiens.

Særlige forhold under graviditet

Diagnose: DKA kan ses ved normoglykæmi og hos patienter med både type 1 og type 2 diabetes og oftest i anden halvdel af graviditeten. Ved graviditet hos raske ses lavere standard bikarbonat/total CO2 og måling af blodketoner, pH og laktat indgår i diagnosen. DKA udgør en potentiel livsfare for fosteret, men det bør i de fleste tilfælde ikke føre til forløsning.

Insulinbehandling: Der er behov for betydelig mere insulin pga. udtalt insulinresistens, ofte dobbelt eller tredobbelt dosering efter graviditetsuge 24.

Væskebehandling: Dehydreringen er ofte mindre udtalt og behandlingen med NaCl bør derfor være mindre intensiv eller eventuelt udelades. Kontrol af væskebalance, elektrolytter og klinisk skøn anbefales hver anden time i den initiale fase.

Glukosebehandling: Døgnbehovet for glukose er stort og glukose 10 % anbefales i den initiale fase.

Lands-/landsdelsafdelinger for behandling af gravide med diabetes (Rigshospitalet, Århus Universitetshospital, Odense Universitetshospital og Aalborg Universitetshospital) bør i alle tilfælde konsulteres.

Komplikationer til behandlingen

Cerebralt ødem

Cerebralt ødem er en sjælden men livstruende komplikation til DKA (mortalitet > 20 %). Forekomsten er 0,5-1 % af børn indlagt med DKA, mens tilstanden er yderst sjælden blandt voksne.
Symptomerne omfatter hovedpine, svækket bevidsthed, kramper, pupilforandringer, neurologiske udfald og ultimativt bradykardi og hypertension. Tilstanden udløses formentlig af en kombination af hyperosmolalitet og acidose per se muligvis relateret til en hastig normalisering af disse parametre. Diagnosen konfirmeres ved CT-scanning.
Behandlingen består i reduktion af væske- og insulintilførsel og i svære tilfælde administration af mannitol eller hypertont NaCl i intensivt regi efter konference med neurokirurgisk afdeling.

Lungeødem og acute respiratory distress syndrome (ARDS)

Lungeødem og ARDS er sjældne men livstruende komplikationer til behandling af HH og DKA. For aggressiv væskebehandling, høj alder, nedsat EF og nyresvigt øger risikoen.

Hyperkaliæmi og hypokaliæmi

Initialt præsenterer de fleste patienter sig med normalt eller højt p-kalium. Insulin medierer, at kalium pumpes intracellulært, og patientens initiale p-kalium afspejler ikke kroppens reelle kaliumniveau. Hyperkaliæmi kan forværres ved prærenal nyresvigt pga. dehydrering.

Hyperkloræmisk acidose

DKA kan kompliceres af en nonanion gap hyperkloræmisk acidose, der skyldes renalt tab af basiske anion salte (hydroxybutyrat og acetoacetat). Tilstanden er normalt selvlimiterende og kræver ikke specifik behandling udover restriktiv tilførsel af NaCl ved udtalt hyperkloræmi.

Hypoglykæmi

Iatrogen hypoglykæmi skal undgås, da det medfører en aktivering af de modregulatoriske hormoner og dermed risiko for rebound ketose. En initial klinisk vurdering af patientens insulinfølsomhed er nyttig.

Tromboembolisme
Patienter med DKA har øget risiko for tromboembolisme, herunder dyb venetrombose, cerebral venøs trombose og apopleksia cerebri. Der er ingen evidensbaserede retningslinjer, men ved udtalt hyperosmolalitet (s-Osm > 320mOsm/kg), dehydrering og/eller immobilisation overvejes profylaktisk lavmolekylært heparin som ved HH, indtil patienten er rehydreret og mobiliseret. Tromboemboliske tilfælde behandles efter gældende retningslinjer.

Hyperosmolær hyperglykæmi

Forekomst
Incidensen af HH i Danmark er ikke kendt, men ligger formentligt omkring nogle hundrede indlæggelser per år.
HH er resultatet af metabolisk dekompensering hos diabetespatienter, som har tilstrækkelig egenproduktion til at undgå udvikling af ketose. Tilstanden ses derfor især hos ældre patienter med type 2 diabetes uanset arten af antidiabetisk behandling samt ved steroid-induceret diabetes. Tilstanden kan opstå pga. utilstrækkelig antidiabetisk behandling eller ved tilstande med et udækket øget insulinbehov.

Utilstrækkelig antidiabetisk behandling:

  1. Ved debut af type 2 diabetes
  2. Ved accidentiel underbehandling

Øget insulinbehov:

  1. Infektion og sepsis – oftest pneumoni
  2. Akut kardiovaskulær sygdom, f.eks. akut koronart syndrom eller apopleksia cerebri
  3. Behandling med glukokortikoider

Også ved HH er det vigtigt at afklare årsagen, således at behandling af en evt. udløsende tilstand kan iværksættes og at fremtidige tilfælde kan forebygges.

Ætiologi

HH er resultatet af fulminant, ubehandlet type 2 diabetes, og som navnet antyder, er det primære kliniske problem hyperosmolalitet. Der vil være hyperglykæmi (> 33 mmol/l) og den effektive serum osmolalitet vil være over 320 mmol/kg. Til forskel fra DKA er der tilstrækkeligt insulin i blodet til at lipolysen og ketogenesen holdes i ave, således at der ikke optræder betydende ketose.
Symptomer, klinisk og biokemi

Symptomer

  1. Tørst, polyuri og efterhånden oliguri svarende til svær dehydrering
  2. Symptomer svarende til den udløsende årsag

Kliniske fund

  1. Den hyppigst kliniske præsentation er ændret bevidsthedsniveau og der er en lineær sammenhæng mellem osmolalitet og bevidsthedsniveau
  2. Dehydrering med nedsat hudturgor, tørre slimhinder, hypotension og takykardi
  3. Bevidsthedsændring fra døsighed til koma.

Biokemiske fund

  1. Højt BG (> 33 mmol/l)
  2. Høj s-osmolalitet, ofte > 320 mosmol/kg
  3. Høj s-natrium
  4. Ingen acidose, dvs. normalt pH og standard bikarbonat /total CO2
  5. Ingen eller let forhøjet keton i blod eller urin

Udredning
Udredningen adskiller sig ikke fra DKA.

Prognose
Da der oftest er tale om ældre patienter med betydelig co-morbiditet, er prognosen generelt dårligere end for DKA. Mortaliteten anføres varierende til 10-20 %.

Behandling
Retningslinjerne for behandling følger retningslinjerne for DKA. Man skal dog være opmærksom på, at patienterne oftest er ældre, har flere co-morbiditeter og først og fremmest er præget af udtalt dehydrering. Behandling med lavmolekylært heparin er derfor oftere indiceret. Insulinfølsomheden varierer, men er ofte relativt høj, og blodglukose falder ofte på rehydrering alene.
Vedrørende særlige forhold og komplikationer til behandlingen, se under DKA. Komplikationerne er principielt de samme som for DKA, men forekomsten er formentlig hyppigere.

Registreringsskema

Registreringsskema

Referencer
1. Cooke DW et al, Management of diabetic ketoacidosis in children and adolescents. Pediatrics Review 2008;29:431-435
2. Bak JF et al, Diabetisk ketoacidose. Ugeskr Læger 2006;168:268-70
3. Glaser N, Risk N Engl J Med 2001;344:264-9
4. Edge JA et al, The UK case control study of cerebral oedema complicating diabetic ketoacidosis in children. Diabetologia 2006;49:2002-9
5. Henriksen OM et al, Diabetic ketoacidosis in Denmark: Incidende and mortality estimated from public health registries. Diabetes Res Clin Pract 2007;76:51-6
6. Snorgaard O et al, Diabetic ketoacidosis in Denmark: epidemiology, incidence rates, precipitation factors and mortality rates. J Intern Med 1989;226:223-8
7. Pasquel FJ et al, Hyperosmolar hyperglycemic state: a history review of the clinical presentation, diagnosis, and treatment. Diabetes Care 2014;37:3124-31
8. Joint British Diabetes Societies Inpatient Care Group: The management of the hyperosmolar hyperglycaemic state (HHS) in adults with diabetes. www.diabetes.org.uk
9. Kitabchi AE et al, Hyperglycemic Crises in Adult Patients With Diabetes. Diabetes Care 2009;32:1335-43


Tovholder: 
Tanja Sikjær

Udarbejdelse: Oktober 2016
Næste revision: Oktober 2019

Hvad omfatter denne NBV: Udredning og behandling af hypoparathyreoidisme (HypoPT) inkl. Autosomal Dominant Hypocalcæmi (ADH) og pseudoHypoPT (Ps-HypoPT) hos voksne.

Vejledningen er udarbejdet på baggrund af europæiske guidelines European Society of Endocrinology Clinical Guideline: Treatment of chronic hypoparathyroidism in adults(1).

Hvad omfatter denne NBV ikke: Udredning og behandling af HypoPT hos børn samt Vitamin D-Afhængig Rakitis. For behandling af akut hypocalcæmi henvises til NBV desangående.

Diagnosekoder (ICD):

E20.0 Idiopatisk hypoparathyreoidisme

E20.1 Pseudohypoparathyreoidisme

E20.8 Anden hypoparathyreoidisme

E20.9 Hypoparathyreoidisme uden specifikation

E89.2 Hypoparathyreoidisme efter operation (eller efter strålebehandling)

E.31.0 Autoimmun betinget polyglandulær svigt

E31.8 Anden polyglandulær funktionssygdom

E31.9 Polyglandulær funktionssygdom uden specifikation

E83.5 Sygdomme i calciumstofskiftet

Definition:

Hypoparathyreoidisme (HypoPT) defineres som plasma calcium under nedre referenceinterval (hypocalcæmi/hypokalkæmi) med samtidig uforholdsmæssig lav plasma parathyreoideahormon (PTH) på baggrund af manglende eller insufficient produktion af PTH (lav p-PTH og lav p-calcium)(1;2).

Postoperativ HypoPT betragtes som kronisk efter 6 måneder, såfremt der fortsat er behandlingsbehov(2). Ved behandling kan plasma calcium normaliseres, men PTH vil fortsat være lav.

Ps-HypoPT: Nedsat vævsfølsomhed (perifer receptorresistens) for PTH (lav p-calcium og høj p-PTH)

Autosomal dominant hypocalcæmi: Øget følsomhed for calcium (lav p-calcium og lav eller nær-normal p-PTH).

Forekomst:

I Danmark er prævalensen af HypoPT 24/100.000(3). Prævalensen af non-kirurgisk HypoPT og Ps-HypoPT er henholdsvis 2/100.000 og 1/100.000(4).

Ætiologi:

HypoPT er en sjælden sygdom. Kronisk HypoPT opstår oftest som en følgevirkning til operationer på halsen, men kan også være forårsaget af genetiske varianter, infiltrativ sygdom m.fl. For information om ætiologien til HypoPT, se Tabel 1.

Tabel 1. Årsager til HypoPT (1;5)

Iatrogen

Langt hyppigst

Postoperativ (thyreoidea- og parathyroideakirurgi). Risikoen stiger ved ekstensiv kirurgi og re-operationer.                                              
Funktionel Hypomagnesiæmi.

Genetisk

Flere monogenetiske former, herunder Autosomal Dominant Hypocalcæmi (ADH), Familiær Isoleret Hypoparathyroidisme m.fl. Øvrige arvelige former: Se OMIM (link[1] ).

Kan tillige være en del af et syndrom som f.eks. DiGeorges (22q11) syndrom.

Autoimmun Alene eller i kombination med andre autoimmune endokrine tilstande (herunder Autoimmunt polyglandulært syndrom (APS) bl.a. Type 1)

Infiltrativ/destruktiv

Yderst sjældent

Sarkoidose

Metastaser

Aflejringssygdomme (hæmokromatose, Wilsons sygdom)

Thalassæmier samt transfusionsbetinget hæmosiderose

Symptomer og kliniske fund:

Symptomer og kliniske fund varierer betydeligt. Patienter med nyopstået eller ubehandlet HypoPT kan have symptomer på hypocalcæmi (se NBV om hypocalcæmi[2] ). Patienter som er i behandling således at p-ioniseret calcium (p-Ca2+) ligger lige omkring nedre reference område er ofte uden symptomer der relaterer sig til hypocalcæmi, men kan have mere uspecifikke klager og senkomplikationer som beskrevet i tabel 2. Patienter med HypoPT kan få akutte symptomer på hypocalcæmi (kan fremprovokeres af manglende compliance, kirurgi, infektion, fysisk belastning) der forsvinder hvis dette korrigeres. Kongenit HypoPT er oftest symptomfattig, hvorfor symptomerne ved HypoPT og pseudo-HypoPT som regel er betinget af senkomplikationer. Ved akut udviklet HypoPT kan ses udtalte symptomer, herunder særligt neuromuskulære og kardiovaskulære se NBV om hypocalcæmi [3]  (1;2;6). For symptomer og kliniske fund ved HypoPT, se Tabel 2.

Tabel 2. Symptomer og kliniske fund ved HypoPT(1;7;8).

Bemærk: Ved akut opstået HypoPT ses typisk symptomer som beskrevet under NBV for hypocalcæmi[4] .

hypoparasymp

Pseudohypoparathyreoidisme (Ps-HypoPT):

Ætiologi: Enten arvelig eller spontan mutation. Skyldes mutationer i GNAS 1 genet. Inddeles i forskellige undertyper: Type 1A (Albrights hereditære osteodystrofi (AHO)) og 1b og 2 (begge fænotypisk normale).

Type 1A er karakteriseret ved lav højdevækst, korte ekstremiteter, rundt ansigt, tøndeformet thorax, korte fingre/tæer, overvægt, ektopiske kalcifikationer. Kan have hypertension og høretab. Der kan forekomme yderligere hormonresistens overfor gonadotropiner, TSH og GHRH.

Udredning:

Anamnese:

  1. Familiær disposition
  2. Andre endokrinologiske lidelser
  3. Tidligere halskirurgi, herunder vigtigt om parathyreoideavæv er bevaret (tilstanden kan da være forbigående – se operationsbeskrivelse og patologisvar)
  4. Anamnese med symptomer eller fund som tyder på komplikationer som anført i Tabel 2

Biokemisk udredning:

p-Ca2+ og p-PTH. Desuden: p-25OHD, p-kreatinin, eGFR, samt p-fosfat og p-magnesium (se forklaring senere under behandling). Ved postoperativ HypoPT måles også p-TSH.

Døgnurinopsamling til kvantificering af calciumudskillelsen (calcium, kreatinin, fosfat, natrium, magnesium, kreatinin clearance og calcium/kreatinin clearance ratio)

Ved Ps-HypoPT supplerende hormonudredning som anført ovenfor

Anden udredning

EKG

DEXA scanning anbefales på diagnosetidspunktet med henblik BMD status. Hvis der her er osteoporose, kan scanningen gentages efter 1-2 år i forventning om, at BMD er øget som følge af den betydeligt nedsatte knogleomsætning. Der anbefales ikke regelmæssig DEXA-kontrol som del af opfølgningen. Antiresorptiv behandling er som udgangspunkt relativ kontraindiceret, se under behandlingsafsnittet.

Ved mistanke om non-kirurgisk HypoPT og Ps-HypoPT

Henvises til afdeling med højtspecialiseret funktion for sjældne kalksygdomme til supplerende undersøgelser herunder evt. genetisk udredning:

-        Lav p-calcium og høj p-PTH: Gentest for GNAS (mistanke om Ps-HypoPT)

-      Lav p-calcium og lav p-PTH uden andre oplagte årsager → gentest:

        Autosomal dominant hypocalcæmi: Ofte mild hypocalcæmi, hvor PTH er målbart men uforholdsmæssigt lavt (Test for CaSR mutation, hvis negativ kan man overveje GNA11).

        DiGeorge syndrom: Især ved hjertemisdannelser, ansigtsdysmorfi, mental retardering, immundefekt (Test: 22q11)

        Autoimmun polyendokrin syndrom: Især ved mukokutan candidiasis, primær binyrebarkinsufficiens og andre autoimmune tilstande (Test: AIRE)

        For andre se OMIM

Yderligere undersøgelser der kan overvejes:

-         CT nyrer og urinveje (tomskanning) mhp. nyresten og nefrocalcinose (evt. udviklingsanomalier) kan foretages ved udredning af kongenit HypoPT. Ved postoperativ HypoPT kun ved mistanke om nyresten eller nyrepåvirkning. Ved unge patienter anbefales UL af nyre og urinveje.

-         CT cerebrum mhp. forkalkninger i basalganglier er ikke en rutineundersøgelse, men kan overvejes, hvis der er begrundet mistanke om cerebral påvirkning (eksempelvis motoriske forstyrrelser, hukommelsesproblemer, kramper etc.)

-         Ekkokardiografi er kun nødvendig hvis der er mistanke om hjertemisdannelser og ved mistanke om hjerteinsufficiens ved svær hypocalcæmi (se NBV om hypocalcæmi[5] )

-         Oftalmologisk vurdering kan overvejs ved kongenit HypoPT eller ved mistanke om katarakt

-         Patienter med Ps-HypoPT skal opfordres til tandlægebesøg og evt. vurdering ved Videnscenter for Odontologi (Aarhus/København).

Differentialdiagnoser:

Hypocalcæmi og forhøjet p-PTH

-        D vitamin mangel (nutritionel, malabsorption, nefropati og manglende soleksposition)

-        D-vitamin afhængig rachitis type 1 og 2

-        Behandling med antiresorptiva herunder Zoledronsyre (Aclasta®, Zometa®), og denosumab (Prolia®, Xgeva®)

-        Hyperfosfatæmi (nefropati, cancersygdom med stort cellehenfald, rhabdomyolyse)

-        Øget knogleformation (osteoblastiske metastaser, f.eks c. prostatae, c. mammae eller c. pulmonis)

Hypocalcæmi og normal eller let forhøjet p-PTH

-        Akut hypocalcæmi ved sepsis eller akut pankreatitis

Hypocalcæmi og lav p-PTH

-        Magnesiummangel, da svær mangel på magnesium hæmmer sekretionen af PTH fra gll. Parathyroidea og dermed medfører funktionel hypoparathyreoidisme

Behandling

Behandling af HypoPT omfatter som hovedregel en kombination af calciumholdigt præparat og aktiveret vitamin D men kan i sjældne tilfælde tillige inkludere substitution med PTH(1).  Se flowchart[6] 

Målet med behandlingen af HypoPT er[1]:

  1. Lav-normal p-Ca2+ (evt. let hypocalcæmi)
  2. Fravær af hypocalcæmi/hypercalcæmi-relaterede symptomer
  3. Ingen hypercalciuri (døgnurinudskillelse af calcium inden for kønsspecifikke referencer)
  4. Normal serum fosfat
  5. Normalt calcium-fosfat produkt (Ved anvendelse af total albuminkorrigeret p-calcium < 4,4 mmol2/l2, ved anvendelse af p-Ca2+ < 2.20 mmol2/l2)
  6. Normalt p-magnesium (udelukkelse af funktionel HypoPT)
  7. Ingen nyrepåvirkning
  8. Ingen D-vitamin mangel

Kronisk HypoPT

Behandling startes hos alle med symptomgivende hypocalcæmi eller p-Ca2+ under 1,0 mmol/L. Ved højere niveau af calcium-ion kan forsøges behandling for afklaring af, om denne har nogen effekt på almentilstanden.

Når man opstarter behandling er det vigtigt at forklare patienterne at der kan komme udsving i deres kalkniveau og informere dem om symptomer på hypo- og hypercalcæmi (se flowchart) så de kan reagere og søge lægehjælp i tide.

Calcium

Der behandles som udgangspunkt med calciumcarbonat. Ved achlorhydri, betydelige problemer med forstoppelse eller samtidig behandling med PPI kan anvendes calciumcitrat. Dosis af calciumcarbonat vil variere fra patient til patient. Der anbefales at holde kalktilskuddet på et stabilt lavt niveau (800-1000 mg/dag) og titrere patienten i niveau for P-calcium ved at ændre på dosis af aktivt D-vitamin.

Der stiles mod behandling med:

                           à Tablet Calciumcarbonat 400-500 mg x 2 dagligt.

Brusetablet Calcium Sandoz 500 mg anbefales efter behov ved symptomer på hypocalcæmi, da de har en hurtigere virkning end calciumcarbonat. Calcium Sandoz er tilskudsberettiget medicin, mens øvrige kalk/d-vitamin præparater af lægemiddelstyrelsen opfattes som kosttilskud, som man ikke kan opnå tilskud til.

Vitamin D

Ovenstående suppleres med aktiveret vitamin D. Eksempelvis kan startes med

                           à Kapsel Alfacalcidol (Etalpha®) 1 mikrogram dagligt

(ved højere doser kan det gives gange 2. Ved nyopstået postoperativ HypoPT er der ofte initialt brug for højere doser – se NBV om akut hypocalcæmi[7] )

Perifert væv kan omdanne 25-hydroxyvitamin D til aktiv vitamin D, og der gives derfor i reglen også tilskud med 25-hydroxyvitamin D. Eksempelvis

à Tablet Cholecalciferol 20-40 mikrogram dagligt (som oftest i kombipræparat med calciumcarbonat)

                          

Der skal søges enkelttilskud til behandling med aktiveret vitamin D ved Sundhedsstyrelsen. Ved manglende tolerance kan forsøges med kaps. Rocaltrol (calcitriol) (kræver udleveringstilladelse), det skal dog bemærkes at Rocaltrol er ca. dobbelt så potent som alfacalcidol og der skal derfor justeres i dosis.

Diuretika

Ved stor udskillelse af calcium i urinen (Pt(U)-Ca over det kønsspecifikke referenceområde) og forudsat der ikke foreligger væsentlig hyponatriæmi eller andet, der kontraindicere behandlingen, kan tillægges thiaziddiuretikum, f.eks.

                           à Tablet Centyl m KCl x 2 dagligt

Hvis effekten er utilstrækkelig, anbefales Indapamid (Natrilix), der ofte er at foretrække til reduktion af hypercalciuri.

Ved hypomagnesiæmi efter substitution med magnesium kan eventuelt i tillæg bruges

                           à Tablet Sparkal x 2 dagligt

Behandlingen med diuretika anbefales opstartet med et Mite præparat, og hvis behandlingen tåles, øges der efter 2 uger til standardpræparat som beskrevet ovenover. Under pågående diuretikabehandling skal væsketallene kontrolleres.

PTH

HypoPT behandles ikke rutinemæssigt med erstatning med det manglende hormon i Danmark. Behandlingen kan overvejes hos dem, der ikke opnår tilstrækkelig effekt af ovenstående(1;2;12).

Kontraindikationer omfatter bl.a. maligne lidelser i skelettet, herunder knoglemetastaser eller tidligere bestråling af skelettet. Behandlingen bør alene varetages af endokrinolog med erfaring i behandling af HypoPT.

Magnesium

Ved magnesiummangel bør under hensyntagen til nyrefunktionen gives tilskud,

                           à Magnesium 1g dagligt fordelt på 2-3 doser

Antiresorptiv behandling:

Ved behandling med antiresorptiva ved patienter med osteoporose, skal der være OBS på risiko for adynamisk knogle og nyrepåvirkning. Behandlingen er relativt kontraindiceret, da den ligeledes kan forværre hypocalcæmien.

Øvrig behandling:

Ved hyperfosfatæmi tilrådes reduktion i indtag af fosfatrig kost såsom æggeblommer, mejeriprodukter i form af mælk og ost, samt fuldkornsprodukter. Enkelte fødevarer som cola, nødder, chokolade med flere er også fosfatrige. Hvis dette ikke er tilstrækkeligt, kan dosis af calciumtilskud øges marginalt (binder fosfat i tarmen) og aktiveret vitamin D reduceres (sidstnævnte øger optag af fosfat fra tarmen).

Justering af behandling

Dosisøgning af aktivt vitamin D i form af alfacalcidol vil ofte give mulighed for reduktion i calciumtilskuddet og mindske risikoen for hypercalciuri. Oftest øges med 0,5 mikrogram alfacalcidol ad gangen (ved akut HypoPT eventuelt mere, se nedenfor). Ved ændring i dosis af alfacalcidol vil steady state opnås efter 3 døgn.

Ved postoperativ hypoPT bør man løbende være opmærksom på, om gll. parathyroideae kan genvinde deres funktion, og om det derfor er muligt at trappe ud af behandlingen igen – dette særligt i de første 6 måneder efter en operation. Det anbefales at måle PTH månedligt de første 6 mdr. efter operationen, derefter 1 gang årligt. Ved stigende PTH kan der forsøges udtrapning af kalk og aktivt D vitamin med henblik på, om patienten er ved at genvinde sin parathyreoidea funktion.

Hvis patienterne udsættes for stor soleksponering (rejse sydpå), bør man være opmærksom på om patienten udvikler hypercalcæmi efterfølgende og reduceres i medicin.

Opfølgning:

HypoPT er i EU og USA klassificeret som en sjælden sygdom, og derfor bør diagnostik, behandling og opfølgning foregå på specialistniveau. Patienter bør ikke afsluttes til opfølgning hos egen læge.

Initialt tilrådes kontrol af p-Ca2+ ugentligt, om end hyppigere ved svær hypocalcæmi (se NBV om akut hypocalcæmi). Efter dosisjusteringer bør calcium ligeledes måles hyppigt (med 1-2 ugers interval) til stabilt niveau er opnået.

Ved opnået stabilt calciumniveau foreslås:

Hver 3. måned: Der anbefales kontakt til behandlingsstedet ca. hver 3 mdr., og der må efter individuelle behov vurderes kontaktform. Der måles p-Ca2+, p-kreatinin (med eGFR), p-magnesium og p-fosfat måles. Der spørges ind til symptomer på hypo- og hypercalcæmi (se flowchart). Ved brevsvar skal patienten opfordres til at kontakte afdelingen ved symptomer på hypo- eller hypercalcæmi.

Årskontrol: Blodprøver som ovenfor plus p-PTH og 25OHD. Symptomer på hypo- og hypercalcæmi, symptomer på øjne- og hjertekarsygdomme, infektionshyppighed samt psykisk og mentalt velbefindende.

Ved første årskontrol medtages udskillelse af calcium i urinen med døgnurinopsamling(2), og derefter hvert andet år eller hvis det skønnes relevant.

Man kan overveje undersøgelse af nyre og urinveje hvert 5. år eller ved mistanke om nyresten eller nyrepåvirkning. Der anbefales UL hos yngre og CT (tomscanning) hos ældre patienter. CT-C anbefales ikke rutinemæssigt, men bør inkluderes ved udredning for uafklaret cerebral påvirkning eller mistanke om kalcifikationer.

Flowchart:

Specielt for pseudohypoparathyreoidisme

Behandlingen tilrettelægges som anført ovenfor. Som behandlingsmål sigtes tillige mod en (nær-) normalisering af p-PTH.

Pt. følges med DEXA scanning hvert 2.-3. (-5.) år som hos osteoporose patienter. Der bestilles DEXA-scanning inkl. underarm. Kan behandles med antiresorptiva, der her ikke er relativ kontraindiceret. Det kan dog medføre hypocalcæmi og kræve justering af kalk og aktivt D vitamin dosis.

Hvis døgnurin viser calciumudskillelse indenfor referenceområdet, er det ikke nødvendigt at gentage denne ved ”status-kontroller”, da pt. som ofte ikke har tendens til hypercalciuri.

Graviditet

Skal henvises til afdeling med højt specialiceret funktion inden for sjældne kalksygdomme.

Ved graviditet skal patienterne følges tættere, eksempelvis hver 3.-4. uge, da der kan komme store udsving i serum-calcium. P-Ca2+ bør kontrolleres 3-7 dage efter fødsel og dernæst ugentligt den første måned postpartum efterfulgt af månedlig kontrol indtil ophør med amning. Promedicin.dk anfører, at alfacalcidol (Etalpha®) ikke bør anvendes under graviditet. Hos patienter med HypoPT er behandlingen livsvigtig, hvorfor man må se bort fra dette. Vær opmærksom på, at et nyfødt barn kan udvikle kortvarig hyperparathyreoid hypercalcæmi hvis det i føtalstadiet har været udsat for hypocalcæmi.

Prognose

Behandlede såvel som ubehandlede har øget risiko for tetaniske kramper, katarakt, nedsat nyrefunktion, kardiovaskulær sygdom, intrakraniale forkalkninger, cerebrale /kognitive forstyrrelser og generel nedsat livskvalitet. Desuden øget risiko for psykiatrisk sygdom og indlæggelser med infektion(8). Mortalitet synes ikke forøget ved HypoPT(3-5;13).

Visitation

Akut udviklet HypoPT forekommer oftest i relation til halsoperationer. Lokal aftale mellem opererende afdelinger og endokrinologisk afdeling om vurdering og behandling anbefales.

Patienter med non-kirurgisk HypoPT eller kronisk postoperativ HypoPT bør henvises til endokrinologisk ambulatorium.

Referencer

1. Bollerslev J, Rejnmark L, Marcocci C, Shoback DM, Sitges-Serra A, van Biesen W, Dekkers OM 8/1/2015 European Society of Endocrinology Clinical Guideline: Treatment of chronic hypoparathyroidism in adults. Eur J Endocrinol 173:G1-G20.

2. Brandi ML, Bilezikian JP, Shoback D, Bouillon R, Clarke BL, Thakker RV, Khan AA, Potts JT 3/4/2016 Management of Hypoparathyroidism: Summary Statement and Guidelines. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 101:2273-2283.

3. Underbjerg L, Sikjaer T, Mosekilde L, Rejnmark L 5/1/2013 Cardiovascular and renal complications to postsurgical hypoparathyroidism: a Danish nationwide controlled historic follow-up study. J Bone Miner Res 28:2277-2285.

4. Underbjerg L, Sikjaer T, Mosekilde L, Rejnmark L 3/7/2015 The Epidemiology of Nonsurgical Hypoparathyroidism in Denmark: A Nationwide Case Finding Study. J Bone Miner Res 30:1738-1744.

5. Clarke BL, Brown EM, Collins MT, J++ppner H, Lakatos P, Levine MA, Mannstadt MM, Bilezikian JP, Romanischen AF, Thakker RV 3/4/2016 Epidemiology and Diagnosis of Hypoparathyroidism. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 101:2284-2299.

6. Hannan FM, Thakker RV 5/9/2013 Investigating hypocalcaemia. BMJ 346.

7. Bilezikian JP, Khan A, Potts JT, Brandi ML, Clarke BL, Shoback D, J++ppner H, D'Amour P, Fox J, Rejnmark L, Mosekilde L, Rubin MR, Dempster D, Gafni R, Collins MT, Sliney J, Sanders J 10/1/2011 Hypoparathyroidism in the adult: Epidemiology, diagnosis, pathophysiology, target-organ involvement, treatment, and challenges for future research. J Bone Miner Res 26:2317-2337.

8. Shoback DM, Bilezikian JP, Costa AG, Dempster D, Dralle H, Khan AA, Peacock M, Raffaelli M, Silva BC, Thakker RV, Vokes T, Bouillon R 3/4/2016 Presentation of Hypoparathyroidism: Etiologies and Clinical Features. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 101:2300-2312.

9. Sikjaer T, Moser E, Rolighed L, Underbjerg L, Bislev LS, Mosekilde L, Rejnmark L 7/1/2016 Concurrent Hypoparathyroidism Is Associated With Impaired Physical Function and Quality of Life in Hypothyroidism. J Bone Miner Res 31:1440-1448.

10. Underbjerg L, Sikjaer T, Mosekilde L, Rejnmark L 11/1/2014 Postsurgical Hypoparathyroidism − Risk of Fractures, Psychiatric Diseases, Cancer, Cataract, and Infections. J Bone Miner Res 29:2504-2510.

11. Rubin MR, Dempster DW, Zhou H, Shane E, Nickolas T, Sliney J, Jr., Silverberg SJ, Bilezikian JP 12/2008 Dynamic and structural properties of the skeleton in hypoparathyroidism. J Bone Miner Res 23:2018-2024.

12. Rejnmark L, Underbjerg L, Sikjaer T 12/2015 Hypoparathyroidism: Replacement Therapy with Parathyroid Hormone. Endocrinol Metab 30:436-442.

13. Underbjerg L, Sikjaer T, Mosekilde L, Rejnmark L 6/1/2016 Pseudohypoparathyroidism − epidemiology, mortality and risk of complications. Clin Endocrinol 84:904-911.

Forfattere

Tanja Sikjær, Finn Noe Bennedbæk, Bo Abrahamsen, Simone Sneppen, Baiba Hansen, Maciej Robaczyk, Morten Frost, Line Underbjerg, Siv Lajlev, Lars Rejnmark.


Tovholder: 
Tanja Sikjær

Udarbejdelse: Oktober 2016
Næste revision: Oktober 2019

Hvad omfatter denne NBV

Denne NBV omfatter udredning samt primær behandling af akut hypocalcæmi. For kronisk hypocalcæmi henvises til NBV omhandlende hypoparathyreoidisme.

Hvad omfatter denne NBV ikke

Langsigtet behandling af patienter med hypocalcæmi 

Diagnosekoder (ICD):

E835D Hypocalcæmi UNS

E20 Hypoparathyreoidisme

E20.9 Hypoparathyreoidisme

E89.2 Hypoparathyreoidisme efter operation

Definition:

Hypocalcæmi defineres som plasma calciumkoncentration under nedre grænse af referenceintervallet.

Måling af ioniseret (frit) calcium er mest retvisende, hvor nedre grænse typisk er på 1,18 mmol/l.

(Ved bestemmelse af albuminkorrigeret total calcium er nedre grænse typisk 2,20 mmol/l.)

Der findes ingen præcis tidsgrænse som adskiller akut fra kronisk hypocalcæmi, men i almindelighed anses akut hypocalcæmi for en tilstand som formodes at være opstået i løbet af timer til nogle dage. 

Forekomst:

Ukendt.

Ætiologi:

På baggrund af samtidig måling af PTH kan tilstanden opdeles i hypoparathyreoid og normo-/hyperparathyreoid hypocalcæmi:

  • Hypoparathyreoid hypocalcæmi:
    • Beskadigelse af gll. parathyreoidea med nedsat koncentration af parathyreoideahormon (PTH) i blodet (hypoparathyreoidisme). Ses hyppigst som sequelae til halskirurgi (total thyreoidektomi)
    • Hos patienter i behandling for hypoparathyreoidisme kan akut hypocalcæmi opstå (til tider uforudset) ved manglende medicinindtag eller co-morbiditet (f.eks. nedsat absorption ved gastrointestinal sygdom)
    • Ved svær hypomagnesiæmi hvor sekretionen og funktionen af PTH er hæmmet (funktionel hypoparathyreoidisme
    • Autoimmun sygdom (sjælden)

  • Normo-/hyperparathyreoid hypocalcæmi:
    • Svær D-vitaminmangel
    • Nyresygdom
    • Hyperfosfatæmi
    • Hyperventilation pga. respiratorisk alkalose (OBS: Behandlingsindikation skal ikke hvile på en a-punktur taget ved en skæv PH)
    • Behandling med kraftigt virkende antiresorptiva (f.eks. denosumab eller zoledronsyre)
    • Behandling med visse kontrastvæsker og kemoterapeutika (galliumnitrat, cisplatin, asparginase, cytosin, arabinosin, doxarubicin, pentamidin, foscarnet)
    • Kritisk sygdom (svær infektion (sepsis), akut pancreatitis, rhabdomyolyse, toksisk shock syndrom – hos nogle patienter kan PTH dog være supprimeret)
    • Malign sygdom
    • Multiple blodtransfusioner/EDTA infusion


Symptomer og kliniske fund:

Der er ingen eksakt sammenhæng mellem symptomer og graden af hypocalcæmi. Ofte forholder det sig således at jo hurtigere hypocalcæmien har udviklet sig des mere udtalt er symptomer og fund. Symptomer og fund er relateret til en øget neuromuskulær excitabilitet ligesom hypocalcæmi kan medføre kardiovaskulære komplikationer.

  • Neuromuskulært:
    • Periorale paræstesier
    • Akroparæstesier
    • Karpopedalspasmer
    • Laryngo- / Bronkospasmer
    • Epileptiforme krampeanfald
    • Chvosteks tegn
    • Trousseaus fænomen

  • Kardiovaskulært:
    • EKG: forlænget QTc interval, arytmi
    • Hjertesvigt (nedsat ventrikulær kontraktilitet)

Udredning:

Årsagen kan ofte identificeres iht. afsnittet om ætiologi.

Biokemisk:

  • Basale prøver: Ioniseret calcium, PTH, magnesium, fosfat, creatinin, kalium, natrium, 25-hydroxyvitamin D. 
  • : Syre-base status, basisk fosfatase, calcitriol, kreatinkinase, CRP mv.

(Forsigtighed ved tolkning af ca2+ i A-gas ved PH forstyrrelser)

Paraklinisk:

  • EKG
  • Evt supplerende iht. ætiologi

Behandling

Særlige forsigtighedsregler:

  • EKG monitorering tilrådes ved:
    • EKG forandringer
    • Behandling med digoxin
    • Injektionsbehandling (i 15 min efter injektionen)

  • Der er ikke veldokumenterede gavnlige effekter af behandling af hypocalcæmi hos patienter med svær infektion/kritisk sygdom (herunder akut pancreatitis og rhabdomyolyse) eller hyperfosfatæmi, hvorfor disse patienter kun behandles ved svær symptomgivende hypocalcæmi

  • Ved svær D-vitaminmangel gives initial en støddosis af vitamin D3 (100.000-300.000 IE per os).
  • Som udgangspunkt tilbydes indlæggelse til patienter med symptomgivende hypocalcæmi samt ved asymptomatisk hypocalcæmi med ioniseret calcium < 1,00 mmol/l.

Behandlingen tilrettelægges på baggrund af biokemiske fund og symptomer:

Ion-Ca2+ Symptomer  
  Nej Ja
1,18-1,10 mmol/l CaD 1x2/d CaD 1x4/d
1,10-1,00 mmol/l CaD 1x4/d

CaD 1-2x4/d

Alfacalcidol 1-2 μg/d

1,00-0,90 mmol/l

CaD 1-2 x4/d

Alfacalcidol 1-2μg/d

CaD 2x4/d

Alfacalcidol 2-4 μg/d

(Evt. i.v. Ca2+-infusion)

<0,90 mmol/l

CaD 2x4/d

Alfacalcidol  4 μg/d

(Evt. i.v. Ca2+-infusion)

I.v. Ca2+-infusion

Alfacalcidol 4 μg/d

CaD 2x4/d

       

CaD: Tablet calcium (400-500 mg/stk) i kombination med vitamin D3 (10-20 mikrogram/stk).

Ved ønske om hurtigt indsættende effekt kan der anvendes brusetabletter Calcium-Sandoz® á 500 mg.

Vedr. intravenøs behandling med calcium:

  • Pga. mindre risiko for lokalirritation foretrækkes calciumgluconat frem for calciumchlorid
  • Injektionsbehandling:
    • Anvendes kun ved svære symptomer (tetani).
    • Inj. Calciumgluconat ”B. Braun” (0,23 mmol calcium/ml) 10 ml langsomt i.v. over 5 min, kan evt. gentages - ofte vil der være behov for efterfølgende kontinuerlig infusion
    • Eller inj. Calciumchlorid  (0,5 mmol calcium/ml) 5 ml langsomt i.v. over 5 minutter, kan
  • Infusionsbehandling:
    • Infusion calciumgluconat (0,23 mmol calcium/ml) 20 ml i 480 ml 5% glukose eller isoton NaCl, infusionshastighed 50 ml/time. Ved manglende effekt kan dosis øges til inf. Calciumgluconat (0,23 mmol calcium/ml) 25 ml i 225 ml 5% glukose eller NaCl, infusionshastighed 50 ml/time
    • Eller Infusion calciumchlorid (0,5 mmol calcium/ml) 10 ml i 490 ml 5% glukose eller isoton NaCl, infusionshastighed  50 ml/time. Ved manglende effekt kan dosis øges til inf. Calciumchlorid (0,5 mmol calcium/ml) 12,5 ml i 237,5 ml 5% glukose eller NaCl, infusionshastighed 50 ml/time
    • Monitorering: Kontrol af P-Ca²+ hver 4. time indtil P-Ca²+ større end 1,10 mmol/l og der ikke har været tetaniske symptomer i 12 timer, hvorefter behandlingen forsøges pauseret

Vedr. behandling med aktivt D-vitamin (alfacalcidol)

  • Ved stærk formodning om postoperativ hypoparathyreoidisme kan behandling med aktivt D-vitamin påbegyndes selv om der ikke er symptomer på hypocalcæmi
  • Ved akut postoperativ hypoparathyreoidisme er dosisbehovet ofte relativt større i den initiale fase end under vedligeholdelsesbehandling. Det kan hos sådan patienter overvejes at starte med 4 mikrogram alfacalcidol dagligt med hyppig kontrol af ioniseret calcium (2 gange ugentligt eller hyppigere ved symptomer/betydelig hypocalcæmi). Ved behandling af kronisk hypoparathyreoidisme se NBV for hypoparathyreodisme
  • Alfacalcidol er ikke generelt tilskudsberettiget, hvorfor der skal søges om enkelttilskud

Vedr. magnesiummangel/substitution:

  • Der findes ikke nogen præcis grænseværdi for hvornår hypomagnesiæmi hæmmer sekretionen af PTH. Hypomagnesiæmi giver samme symptomer og fund (herunder kardialt) som hypocalcæmi.
  • Let hypomagnesiæmi (plasma Mg2+: 0,70-0,55 mmol/l). Som udgangspunkt behandles med peroralt tilskud af magnesium (f.eks. 1 g magnesium fordelt på 2-3 doser dagl.). Ved betydelig mistanke om hypomagnesiæmi som årsag til hypocalcæmi kan i.v. infusionsbehandling med magnesium overvejes (også ved mild hypomagnesiæmi).
  • Moderat/svær hypomagnesiæmi (plasma Mg2+<0,55 mmol/l). I.v. behandling med infusion af 0.5 mmol magnesium per kg kropsvægt (Magnesiumsulfat konc. til infusionsvæske, 2 mmol/ml) i 1000 ml isotonisk NaCl eller isotonisk glukose til indløb over 4- 6 timer (kan evt gentages efter 24 timer ved fortsat hypomagnesiæmi). Plasma magnesium kontrolleres 4, 8, 12 og 24 timer efter iværksat infusion.
  • Særlige forsigtighedsregler ved i.v.-infusion af magnesium:
    • Magnesium må ikke gives som i.v.-injektion (hypocalcæmi)
    • Nedsat nyrefunktion (reduceret dosis/kontraindiceret)
    • 2. og 3. grads AV-blok (kontraindiceret)
    • Overvej EKG monitorering under infusionen
    • Ved behandling af hypocalcæmi med magnesiuminfusion skal der samtidigt gives calciuminfusion.

Opfølgning:

Afhænger af ætiologi. Ved fortsat behandling med aktivt D-vitamin anbefales hyppig kontrol af ioniseret calcium i den sub akutte fase (f.eks. 1 gang ugentligt i de første 4-8 uger) da dosisbehovet under langtidsbehandling ofte er mindre end initialt.
I den sub akutte fase sigtes mod at holde ioniseret calcium i nederste halvdel af referenceintervallet eller let nedsat hvis patienten er symptomfri.  For nærmere detaljer om behandling af hypoparathyreoidisme se NBV for hypoparathyreoidisme

Prognose

Afhænger af grundsygdom.

Information til patienten

Foruden information om symptomer på hypocalcæmi skal patienten have forståelse for symptomer på hypercalcæmi (tørst, træthed, øget vandladning, obstipation, kvalme, hovedpine mv). Under behandling med aktivt D-vitamin kan der opstå uforudsete svingninger i calciumkoncentrationen og patienten skal informeres om at søge læge ved sådan symptomer.

Forfattere

Tanja Sikjær, Finn Noe Bennedbæk, Bo Abrahamsen, Simone Sneppen, Baiba Hansen, Maciej Robaczyk, Morten Frost, Line Underbjerg, Siv Lajlev, Lars Rejnmark.


Tovholder: 
Steen Bonnema
Udarbejdelse: Oktober 2016
Næste revision: Oktober 2019

Hvad omfatter denne NBV:

Radiojodbehandling af toksiske og non-toksiske thyroidea-sygdomme.

Hvad omfatter denne NBV ikke:

Adjuverende radiojodbehandling af thyroidea-cancer.

Diagnosekoder (ICD):

E040, E041, E042, E050, E051, E052

Indledning

Ved radiojod (RJ) behandling udnyttes, at gl. thyroidea kan koncentrere og retinere jod. Der benyttes I131, som har en fysisk halveringstid på 8,1 døgn og en biologisk på 3-5 døgn, afhængigt af retentionen i thyroidea. Ved henfald af I131 sker emission af beta- og i mindre omfang gamma-stråling. Herved opnås en hel eller delvis destruktion af kirtlen, en proces der strækker sig over uger til måneder.

 RJ benyttes i stort omfang til både toksiske og non-toksiske thyroidea-sygdomme [1,2]. Endvidere benyttes RJ som adjuverende behandling til thyroidea-cancer.

Målet for RJ behandling er:

  • Toksisk thyroidea-sygdom: opnåelse af euthyroidisme (uden medicinering) indenfor ca. 6 mdr.
  • Atoksisk struma: Struma-reduktion indenfor 12 mdr. i et omfang, så patienten opnår tilfredsstillende symptomlindring.

RJ er en éngangsbehandling, men kan gentages ved terapisvigt. Behandlingen gives ambulant, oftest på nuklearmedicinske afdelinger, efter henvisning fra en endokrinolog. Det er vigtigt at informere patienten om henholdsvis de strålehygiejniske forholdsregler og risikoen for hypothyroidisme inden behandlingen.

Indikationsområde: toksiske/subtoksiske thyroidea-sygdomme

  1. Multinodøs subtoksisk/toksisk struma (MS)
  2. Solitær subtoksisk/toksisk adenom (SA)
  3. Graves’ sygdom (GD)

Radiojod (RJ) er én blandt tre standard-behandlinger af hyperthyroide sygdomme [1,2]. I tabellen er anført forhold, der indgår i overvejelserne omkring behandlingsvalg. Der henvises endvidere til NBV’en om thyrotoksikose

 

RJ behandling

Antithyroid medicin (ATD)

Kirurgi

Fordele

MS+SA: Førstevalg grundet forventet normalisering af stofskiftet, struma-­reduktion og beskeden risiko for hypothyroidisme

 

GD: indiceret ved recidiv efter ATD

Thyroidea-bevarende

 

GD: Førstevalg

Hurtig og effektfuld

 

Fokuseret behandling

 

Histologisk diagnose

Ulemper

Risiko for hypothyroidisme

 

Strålehygiejniske forholdsregler

 

Langsomt indsættende effekt

 

Risiko for temporær strumavækst

 

GD: Risiko for Graves’ orbitopati

 

Karensperiode iht. graviditet

Medikamentelle bivirkninger

 

Hyppig biokemisk kontrol nødvendigt

 

MS+SA: Forventet livslang behandling, samt risiko for yderligere strumavækst

 

GD: Risiko for recidiv

Kræver indlæggelse og anæstesi

 

Operationskomplikationer

 

Risiko for hypothyroidisme (altid ved total thyroidektomi)

 

Risiko for hypoparathyroidisme

 

Risiko for recurrens-parese

Kommentar

Kan gentages ved manglende effekt

 

 

MS+SA: Ikke førstevalg, da behandlingen er livslang. Dog førstevalg ved ældre svækkede patienter

 

Kan anvendes temporært som ’bridging-terapi’ - indtil ablativ behandling

Ikke førstevalg, men ved recidiv efter ATD eller behandlings­svigt af RJ

 

Tidligere RJ øger ikke den operative risiko

 

Egnet ved:

  • kompliance­-problemer

  • behandlings­-resistent hyperthyroidisme

Indikationsområde: atoksiske thyroidea-sygdomme

Uni- eller bilateral nodøs eller diffus struma hos euthyroide patienter.

NB: Struma hos hypothyroide patienter eller patienter i levothyroxin (LT4) substitutionsbehandling vil som udgangspunkt ikke være tilgængelig for radiojod (RJ) behandling, da I131 retentionen i gl.thyroidea hos disse patientkategorier er lav.

 I mange tilfælde vil RJ være ligeværdigt med thyroidea-kirurgi [3]. Endeligt valg mellem RJ og kirurgi tages i dialog med patienten. I tabellen er anført forhold, der indgår i overvejelserne omkring valg af behandling.

 

RJ behandling

Kirurgi

Fordele

Skånsom

 

Ambulant

 

Hurtig og effektfuld

 

Fokuseret behandling

 

Histologisk diagnose

Ulemper

Risiko for hypothyroidisme

 

Strålehygiejniske forholdsregler

 

Forudsætter sufficient jodoptagelse i thyroidea

 

Langsomt indsættende effekt

 

Risiko for temporær strumavækst

 

Ringe effekt ved meget store strumaer og cystiske komponenter

 

Potentiel påvirkning af ’rask’ kontralateral thyroidea-halvdel

 

Karensperiode iht. graviditet

Kræver indlæggelse og anæstesi

 

Operationskomplikationer

 

Risiko for hypothyroidisme (altid ved total thyroidektomi)

 

Risiko for hypoparathyroidisme

 

Risiko for recurrens-parese

Kommentar

Fortsat effekt kan ses flere år efter RJ

 

Kan gentages ved manglende effekt

 

Relativt kontraindiceret ved stor komprimerende struma

Ved recidiv eller behandlingssvigt af RJ

 

Tidligere RJ øger ikke den operative risiko

 Følgende forhold taler FOR kirurgi, og IMOD RJ:

  • Stor struma (>ca.100 ml)
  • Lav jodoptagelse i ’target tissue’ (fx. skintigrafisk kold knude versus varm knude)
  • Mistanke om thyroidea-cancer

Det rekommanderes, at der måles 24t thyroidea-jodoptagelse ved atoksisk struma, hvis der mistænkes en generel lav jodoptagelse <20%. I et vist omfang kan jodoptagelsen vurderes ud fra en 99mTC-skintigrafi, men dette er behæftet med usikkerhed.

Absolutte og relative kontraindikationer

 Absolutte kontraindikationer til radiojod (RJ) [2,4,5]:

  • Graviditet
    • Der kræves sikker prævention eller negativ graviditetstest før RJ behandling.
    • Kvinder må ikke blive gravide før tidligst 4 mdr. efter RJ. Tilsvarende karensperiode gælder for mænd.
  • Amning
  • Mistanke om malign thyroidea-sygdom; afklares før behandling.
  • Manglende kompliance i forhold til de strålehygiejniske forholdsregler (se kapitel 6).

Relative kontraindikationer til RJ [2,4,5]:

  • Moderat-svær aktiv Graves’ orbitopati (GO). RJ til patienter med let GO kan behandles i stabil fase under steroid profylakse (se kapitel 7).
  • Igangværende levothyroxin (LT4) behandling. I tilfælde af block-replacement terapi ved hyperthyroide sygdomme skal LT4 seponeres minimum 4 uger før RJ behandling, med tilhørende justering af den antithyroide medicin (ATD).
  • Stor struma (>ca.100 ml), specielt ved atoksiske patienter.
  • Svær strumabetinget trachea-kompression.
  • Svær ubehandlet hyperthyroidisme.
  • Insufficient I131-optagelse i "target tissue".

NB: Allergi ved topisk jodapplikation eller jod-holdigt røntgenkontrast er IKKE en kontraindikation.


Klinisk udredning/evaluering inden radiojod (RJ) behandling.

 Anamnese:

  • Tidligere og aktuel thyroidea-sygdom
  • Tidligere RJ behandling eller subtotal thyroidektomi
  • Forhold der forhindrer overholdelse af strålehygiejniske forholdsregler
  • Medicin:
  • Antithyroid medicin (ATD)
  • Levothyroxin (LT4) behandling
  • Amiodaron, lithium
  • Jod
    • Røntgenkontrast indenfor ca. 3 mdr.
    • Naturmedicin som indeholder jod
    • Vitaminpiller der indeholder jod

Blodprøver:

  • TSH, T4, T3
  • Ved hyperthyroid sygdom: TSH-receptor antistof (Trab) mhp. Graves’ versus non-Graves’ sygdom
  • Ved atoksisk sygdom: evt. anti-TPO mhp. risikoen for post-RJ hypothyroidisme (øget ved positiv anti-TPO)

Skintigrafi:

  • Mhp. klassifikation af sygdom og kvalitativ vurdering af størrelse og jodoptagelse

Jod-optagelse: (efter lokale retningslinjer)

  • Såfremt denne parameter anvendes til at vurdere indikation for RJ ved atoksisk struma
  • Såfremt denne parameter anvendes til udregning af RJ-aktivitet

Ultralyd, CT (uden kontrast), eller skintigrafi til bestemmelse af thyroidea-volumen: 

  • Såfremt denne parameter anvendes til udregning af RJ-aktivitet (efter lokale retningslinjer)

Graviditetstest:

  • Hos fertile kvinder. Alternativt: oplysning om sikker prævention 

Vurdering af mulig Graves’ orbitopati (GO), evt. i samarbejde med subspecialiseret oftalmolog:

  • Ved mistanke om GO: overvej profylaktisk prednisolon-behandling (se kapitel 7)
  • Ved kendt GO: Vurdering af sygdomsaktivitet
  • Ved aktiv GO: overvej anden behandlings-modalitet

 

Forberedelse og information af patienten

Generelt gives radiojod (RJ) behandling på de klinisk fysiologisk/nuklearmedicinske afdelinger, efter henvisning fra endokrinolog. Patienten informeres skriftligt og mundtligt om behandlingen af den læge, som stiller indikation for RJ. Informationen indeholder:

  • Formål med behandling.
  • Forventet effekt af behandling, tidshorisont, og plan for efterfølgende blodprøver (’thyroidea-tal’).
  • Pausering af eventuel antithyroid medicin (ATD). Denne pauseres ca. 4 dage før behandling og evt. genoptages ca. 7 dage efter behandling, se kapitel 6.
  • Pausering af jodholdige vitaminpiller og jodholdige naturpræparater minimum 7 dage før RJ.
  • Mulige bivirkninger, så som halssmerter, forbigående hyperthyroidisme, permanent hypothyroidisme, Graves’ orbitopati (GO).
  • Karensperiode for graviditet, se kapitel 3.
  • Strålehygiejniske foranstaltninger, afhængigt af den givne mængde I131. Denne information vil typisk blive gentaget for patienten på den behandlende afdeling (klinisk fysiologisk/nuklearmedicin). Ved urininkontinens eller kronisk blærekateter gælder særlige forholdsregler, som skal konfereres med nuklearmedicinsk afdeling.
  • På grund af mulig I131 restaktivitet i kroppen - op til 6 mdr. efter RJ, afhængigt af dosis - skal patienten informeres om mulig alarmering i lufthavne og andre områder, hvor der er skærpet kontrol. Ved planlagt udenlandsrejse skal patienten derfor medgives brev om nylig RJ terapi (udleveres af den behandlende afdeling).
  • Kontaktinformation, såfremt der opstår komplikationer eller spørgsmål.

 Vedr. specifik information til patienter se: Forslag til patientinformation udarbejdet af DTS og DSKFNM i 2002. Denne information er ofte tilrettet lokale forhold.

 

Uddybende information vedr. dosering og praktisk håndtering, se lovtekst:

  • Den maksimale aktivitet, som må gives ambulant, er 600 MBq.
  • Ambulant RJ behandling må kun fraktioneres, hvis den kumulerede restaktivitet er under 600 MBq

 

Adjungerende brug af antithyroid medicin (ATD)

Ved adjungerende medicinsk behandling forstås behandling med ATD før, under, og efter radiojod (RJ) behandling. En del studier indikerer, at forbehandling med ATD hos patienter med hyperthyroide sygdomme hæmmer effekten af RJ. Denne effekt synes mere udtalt for propyltiouracil end for thiamazol/carbimazol [6,7].

  • Patienter med subklinisk hyperthyroidisme skal som udgangspunkt ikke behandles med ATD, men kan henvises direkte til RJ behandling. ATD for- og efterbehandling bør dog overvejes ved patienter med hjertesygdom (herunder atrieflimmer). I givet fald doseres ATD, så der opnås normalisering af serum TSH inden RJ gives.
  • Patienter med kun lettere hyperthyroidisme - typisk ved nodøs struma – kan RJ behandles uden ATD forbehandling, men afhænger af en klinisk vurdering. Evt. kan beta-blokade benyttes (fx. tbl. propranolol 10 mg * 4 dagligt) i stedet for ATD. Hyperthyroide patienter med hjertesygdom (herunder atrieflimmer) bør dog altid ATD behandles før RJ.
  • Ubehandlede hyperthyroide patienter, som i øvrigt er raske, kan i princippet behandles direkte med RJ, selv ved moderat-svær hyperthyroidisme [6]. Beta-blokade kan benyttes i stedet for ATD, indtil euthyroidisme er opnået ved RJ behandlingen.
  • Mange patienter med en hyperthyroid sygdom vil være i ATD behandling på det tidspunkt, hvor der findes indikation for RJ. Da effekten af RJ er langsomt indsættende, bør ATD derfor fortsætte i en periode efter RJ [7,8]. Der anbefales følgende regime:
    • ATD behandlingen justeres, så der er biokemisk euthyroidisme (bedømt på T4 og T3) før RJ. Specielt bør overbehandling undgås, da høj serum TSH er en risikofaktor for udvikling af post-RJ Graves’ orbitopati (GO) [9].
    • ATD-præparatet pauseres 4 (2-5) dage før (mhp højere I131 optagelse), indtil 7 (2-9) dage efter RJ er givet, dvs. en ATD-pause på ca. 11 dage.
    • Hvis første sæt ’thyroidea-tal’ taget 3 uger efter RJ viser euthyroidisme, seponeres ATD. I modsat fald fortsætter ATD-behandlingen, indtil der er biokemisk euthyroidisme. Selvom patienten er euthyroid, når ATD seponeres, udelukker det ikke RJ-terapisvigt i det senere forløb.

Andre substanser der kan påvirke effekten af RJ behandlingen omfatter [2]:

  • Lithium: øger effekten, da retention af jod i gl. thyroidea øges.
  • Jod (fx. fra mineraltilskud, amiodaron, røntgen-kontrast): nedsætter effekten, idet thyroidea-jodoptagelsen reduceres.

 

Steroidprofylakse

Forværring /udvikling af Graves’ orbitopati (GO):

Ved RJ-behandling af patienter med Graves’ sygdom (GD) er der ca. 15% risiko for, at der udvikles de novo GO eller sker en forværring af en bestående GO, typisk 2-6 mdr. post-RJ [9-11]. Risikofaktorer for denne komplikation er: 

  • rygning
  • svær hyperthyroidisme
  • høje værdier af TSH-receptor antistof (Trab)
  • ubehandlet post-RJ hypothyroidisme

Et stort randomiseret studie har dokumenteret, at profylaktisk behandling med glukokortikoider kan forhindre progression af præ-eksisterende GO [10], hvilket afstedkommer følgende rekommendation:

  • Prednisolon anbefales hos patienter med GD, som aktuelt eller tidligere i sygdomsforløbet har haft symptomer eller tegn på GO, eller som har betydende risikofaktorer forbundet med udvikling af GO.
  • Der er ikke konsensus om dosis eller behandlingsvarighed [12]. Studier har vist, at mindre steroid-doser er lige så effektive som de doser, der initialt benyttedes [13]. Under hensyntagen til fordele versus potentielle bivirkninger anbefales et simpelt regime: tbl. prednisolon 25 mg dagligt, startende 2 døgn før RJ indtil 4 uger efter (i alt 30 dage), og herefter umiddelbar seponering.
  • NB: RJ er relativt kontraindiceret ved moderat-svær aktiv GO, uagtet om der gives steroid profylakse.

 

Der er ikke evidens for, at patienter uden forudgående GO eller disponerende faktorer har en gavnlig effekt af profylaktisk steroid før RJ [5,11], men patienten bør orienteres om at kontakte henvisende afdeling ved øjengener i forløbet efter RJ. 

Struma-betinget trachea-kompression:

RJ er relativt kontraindiceret hos patienter med stor struma, som bevirker tracheal kompression, hvor det smalleste sted er mindre end ca. 0.5 cm2 (påvist ved CT/MRI). Om nødvendigt kan gives steroiddække, fx. tbl. prednisolon 25 mg dagligt i 10 dage, med start på dagen for RJ. Dette reducerer sandsynligvis risikoen for en akut RJ-induceret struma-ekspansion, hvilket kan medføre en kritisk øvre luftvejsobstruktion.

 

Dosis-beregning og behandlings-algoritme 

  • Radioaktivitet, måles i MBq, refererer til den mængde I131, som gives patienten. Der må maximalt gives 600 MBq pr. behandling i ambulant regi; se også kapitel 5.
  • Dosis, måles i Gray, refererer til den stråleeffekt, der afsættes i vævet. Ved radiojod (RJ) behandling af thyroidea vil man tilstræbe ca. 100 Gray, både ved toksiske og atoksiske thyroidea-sygdomme.

Algoritmen til beregning af I131-aktiviteten varierer, afhængigt af lokale forhold. Overordnet benyttes tre forskellige algoritmer [2]:

  • Semi-fixeret aktivitet justeret efter thyroidea-volumen og/eller type af thyroidea-sygdom.* Patienter med Graves’ sygdom er ofte mere stråleresistente, og en aktivitet på mindst 400 MBq vil som regel være nødvendig for at undgå terapisvigt.
  • Korrigeret for 24t thyroidea-jodoptagelse, samt thyroidea-volumen.
  • Korrigeret for 24t thyroidea-jodoptagelse, thyroidea-volumen samt I131 halveringstid.

*På henvisningen til nuklearmedicinsk afdeling kan endokrinologen evt. anføre forslag til radioaktivitets-mængde (fx. 200, 400, 600 MBq).

Der er store individuelle forskelle på effekten af RJ, bl.a. på grund af forskelle i stråle-sensitivitet, uanset hvilken algoritme man anvender. Der foreligger ikke evidens for, at den ene algoritme er mere effektiv end den anden, hvad angår effektmål versus bivirkninger [14].

Generelt gælder, at radioaktiviteten skal tilpasses den enkelte patient under hensyntagen til ALARA princippet (As Low As Reasonably Achievable). Dette indebærer, at patienten får en sufficient dosis, men ikke mere end nødvendigt [4,5].

Patienter med 24t jodoptagelse <20% bør ikke behandles med RJ, da behandlingen forventes at være ineffektiv. 

NB: Ved allergi overfor antithyroid medicin (ATD) eller svært styrbar hyperthyroidisme vil målet ofte være ablativ behandling (indebærende behov for levothyroxin), og i givet fald gives max. ambulant aktivitet på 600 MBq. 

 

Opfølgningsregime og bivirkninger efter radiojod (RJ) behandling

Opfølgning

  • Thyroidea-funktionen (TSH, T4, T3) kontrolleres efter ca. 3, 6 og 12 uger, og derefter ca. hver 3.mdr. i det første år efter RJ; dog tættere kontrol ved persisterende thyrotoksikose eller hurtigt faldende thyroidea-funktion.
  • Vedr. antithyroid medicin (ATD), se kapitel 6.
  • Ambulant klinisk kontrol første gang 1-3 mdr. efter RJ. Hvor længe patienten derefter følges i hospitalsregi afhænger af forløbet og grundmorbus. I princippet kan patienten afsluttes til egen læge (e.l.) hvis målet med RJ er opnået og thyroidea-funktionen er stabil.
  • Toxisk nodøs thyroidea-sygdom: ved biokemisk euthyroidisme kan patienten afsluttes til e.l.
  • Graves’ sygdom: patienten følges i minimum 6 mdr., idet forløbet kan være uforudsigeligt, og recidiv kan forekomme flere mdr. efter et tilsyneladende initialt godt respons af RJ.
  • Atoksisk struma: patienten følges indtil acceptabel lindring af struma-symptomer er opnået.
  • Fornyet RJ (samme dosis eller højere) overvejes ved terapisvigt, dvs.:
  • utilfredsstillende kontrol af thyrotoksikosen indenfor 6 mdr. 
  • utilfredsstillende struma-reduktion indenfor ca.1 år. 
  • Patienten og e.l. skal informeres om, at thyroidea-funktionen kontrolleres livslangt og minimum én gang årligt grundet risiko for udvikling af permanent hypothyroidisme [15].

 

Permanent hypothyroidisme er den mest dominante bivirkning efter RJ. Risikoen afhænger af kirteltype (størst risiko ved diffus kirtelstruktur) og strålebelastning [2,3,15-17]: 

  • Solitært toksisk adenom: ca. 10% efter 10 år
  • Multinodøs atoksisk eller toksisk struma: ca. 20% efter 5 år
  • Diffus atoksisk struma: ca. 35% efter 3 år
  • Graves’ sygdom: ca. 50% efter 10 år. Tæt på 100% ved længere follow-up.

 

Behandling af øvrige bivirkninger til RJ [2]:

  • Forbigående thyrotoksikose 1-3 uger efter RJ kan forekomme efter behandling af både toksiske og atoksiske kirtler. Størst risiko, hvis ATD ikke genoptages efter RJ, se kapitel 6. Der opnås hurtig symptomatisk effekt ved betablokade, fx. tbl. propranolol 10 mg*4 dagligt, indtil tilstanden remitterer.
  • Akut stråleinduceret thyroiditis ses hos ca. 3%, ledsaget af thyroidea-smerter, let feber, og thyrotoksikose. Behandles med NSAID, betablokker, eller i svære tilfælde prednisolon.
  • Tryksymptomer grundet ødembetinget thyroidea-vækst. Dette udgør sjældent et klinisk problem, medmindre der er præeksisterende kompression af trachea. Prednisolon­ kan overvejes, se kapitel 7.
  • Ved Graves’ sygdom er der op til ca.15% risiko for RJ-udløst Graves’ orbitopati (GO), se kapitel 7. Tilstanden er forbigående hos hovedparten af patienterne, men kan være behandlingskrævende (se specifik NBV).
  • Hos patienter med non-autoimmun sygdom (nodøs struma) kan RJ udløse en Graves’ lignende tilstand med udvikling af Trab. Behandles med ATD, idet tilstanden ofte remitterer spontant. Kan være ledsaget af GO, som behandles på vanlig vis.
  • Der er ikke evidens for, at RJ behandling af benigne thyroidea-sygdomme øger risikoen for udvikling af malign sygdom, hverken i gl. thyroidea eller i andre organer.
  • Graviditet kontraindicerer RJ. Såfremt en gravid kvinde accidentielt er behandlet med RJ, er der risiko for fosterskade. Konfereres med nuklearmedicinsk afdeling og gynækologer.

 

Indikation for højdosis / rekombinant humant (rh)TSH radiojod (RJ)

Princip:

Strålehygiejniske regler tilsiger, at den maximale ambulante radioaktivitet er 600 MBq. Højere mængder radioaktivitet kræver indlæggelse på dertil indrettede hospitalsafdelinger. Patienter med meget stor struma (>100-150 ml) og/eller meget lav thyroidea-jodoptagelse (24 timers optagelse <20%) kan ikke behandles effektivt med en aktivitet på 600 MBq. Hvis målet med behandlingen er struma-reduktion, vil kirurgi derfor være førstevalg, med mindre man kan give mere end 600 MBq, eller thyroidea-jodoptagelsen kan øges betragteligt, fx. ved stimulation med rhTSH [18].

Der gives 0,1 mg rhTSH som en enkelt i.m. injektion 24 timer før RJ. En sådan ’høj-dosis’ RJ vil medføre en struma-reduktion på 30-40%, og derved i samme relative størrelsesorden som opnås ved konventionel RJ behandling af mindre strumaer [18]. Behandlingen er ’off-label’.

Indikation:

Højdosis eller rhTSH-stimuleret RJ-behandling kan overvejes, hvis følgende forhold er til stede:

  • Meget stor og symptomgivende struma
  • 24t-jodoptagelse <20% (kan i et vist omfang vurderes kvalitativt ved 99mTc-skintigrafi)
  • Absolutte eller relative kontraindikationer mod thyroidea-kirurgi (tidligere thyroidea-kirurgi, alder, co-morbiditet)

Bivirkninger:

Akutte: 

  • Ved signifikant struma-betinget trachea-kompression gives profylaktisk 25 mg prednisolon dagligt i ca. 10 dage (se kapitel 7).
  • Ved thyrotoksisk struma bør patienten behandles til euthyroidisme med antithyroid medicin for at forhindre rhTSH-betinget flair-up af thyrotoksikosen (se kapitel 6).

Kroniske:

  • Parallelt med den mere effektive struma-reduktion er der en tilsvarende større risiko for permanent hypothyroidisme [18]. 

Opfølgning:

Som ved konventionel RJ-behandling.

Henvisning:

Behandlingen er højt-specialiseret iht. den seneste specialeplan; p.t. lokaliseret til Region Syddanmark (afd. M, Odense Universitetshospital) og Region Hovedstaden (Herlev Hospital, Rigshospitalet). Patienten kan henvises på vanlig vis.

 

Referencer

1.   Weetman AP. Radioiodine treatment for benign thyroid diseases. Clinical Endocrinology 2007;66:757-764.

2.   Bonnema SJ, Hegedüs L. Radioiodine therapy in benign thyroid diseases: effects, side effects, and factors affecting therapeutic outcome. Endocrine Reviews 2012;33:920-980.

3.   Nygaard B, Hegedüs L, Gervil M et al. Radioiodine treatment of multinodular non-toxic goitre. British Medical Journal 1993;307:828-832.

4.   Dietlein M, Dressler J, Grunwald F et al. [Guideline for radioiodine therapy for benign thyroid diseases (version 4)]. Nuklearmedizin 2007;46:220-223.

5.   Stokkel MP, Handkiewicz JD, Lassmann M et al. EANM procedure guidelines for therapy of benign thyroid disease. European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging 2010;37:2218-2228.

6.   Bonnema SJ, Bennedbæk FN, Veje A et al. Propylthiouracil before 131I therapy of hyperthyroid diseases: effect on cure rate evaluated by a randomized clinical trial. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2004;89:4439-4444.

7.   Walter MA, Briel M, Christ-Crain M et al. Effects of antithyroid drugs on radioiodine treatment: systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. British Medical Journal 2007;334:514.

8.   Bonnema SJ, Bennedbæk FN, Gram J et al. Resumption of methimazole after 131I therapy of hyperthyroid diseases: effect on thyroid function and volume evaluated by a randomized clinical trial. European Journal of Endocrinology 2003;149:485-492.

9.   Bartalena L, Tanda ML. Clinical practice. Graves' ophthalmopathy. New England Journal of Medicine 2009;360:994-1001.

10.   Bartalena L, Marcocci C, Bogazzi F et al. Relation between therapy for hyperthyroidism and the course of Graves' ophthalmopathy. New England Journal of Medicine 1998;338:73-78.

11.   Acharya SH, Avenell A, Philip S et al. Radioiodine therapy (RAI) for Graves' disease (GD) and the effect on ophthalmopathy: a systematic review. Clinical Endocrinology 2008;69:943-950.

12.   Bartalena L, Baldeschi L, Dickinson AJ et al. Consensus statement of the European group on Graves' orbitopathy (EUGOGO) on management of Graves' orbitopathy. Thyroid 2008;18:333-346.

13.   Lai A, Sassi L, Compri E et al. Lower Dose Prednisone Prevents Radioiodine-Associated Exacerbation of Initially Mild or Absent Graves' Orbitopathy: A Retrospective Cohort Study. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2010;95:1333-1337.

14.   de Rooij A, Vandenbroucke JP, Smit JW et al. Clinical outcomes after estimated versus calculated activity of radioiodine for the treatment of hyperthyroidism: systematic review and meta-analysis. European Journal of Endocrinology 2009;161:771-777.

15.   Metso S, Jaatinen P, Huhtala H et al. Long-term follow-up study of radioiodine treatment of hyperthyroidism. Clinical Endocrinology 2004;61:641-648.

16.   Sridama V, McCormick M, Kaplan EL et al. Long-term follow-up study of compensated low-dose 131I therapy for Graves' disease. New England Journal of Medicine 1984;311:426-432.

17.   Holm LE, Lundell G, Israelsson A et al. Incidence of hypothyroidism occurring long after iodine-131 therapy for hyperthyroidism. Journal of Nuclear Medicine 1982;23:103-107.

18.   Fast S, Nielsen VE, Grupe P et al. Prestimulation with recombinant human thyrotropin (rhTSH) improves the long-term outcome of radioiodine therapy for multinodular nontoxic goiter. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2012;97:2653-2660.

 

Forfattere

Steen Bonnema (tovholder)
Ali Tareen
Birte Nygaard
Jeppe Lerche La Cour
Jesper Karmisholt
Lena Bjergved Sigurd
Mette Søeby
Søren Gregersen
Tina Zimmermann Belsing

Tovholder: 
René Klinkby Støving
Udarbejdelse: Oktober 2016
Næste revision: Oktober 2019

Hvad omfatter denne NBV:

Kliniske somatiske aspekter af anorexia nervosa (AN) og af andre spiseforstyrrelser med vægttab, fejlernæring eller daglig udrensende adfærd i form af opkastninger eller misbrug af bl.a. laksantia eller diuretika.

Hvad omfatter denne NBV ikke:

Psykiatrisk udredning og behandling.

Diagnosekoder (ICD):

F 50.0 Anorexia nervosa
F 50.1 Anorexia nervosa, atypica
F 50.2 Bulimia nervosa
F 50.3 Bulimia nervosa, atypica
F 50.4 Overspisning forbundet med anden psykisk forstyrrelse (trøstespisning)
F 50.5 Vomitus forbundet med anden psykisk forstyrrelse
F 50.8 Spiseforstyrrelser, andre
F 50.9 Spiseforstyrrelse u. s.

Definition

Spiseforstyrrelse er en samlet betegnelse for flere tilstande med beslægtede karakteristika. Problemerne udgør et kontinuum, der strækker sig fra stærkt optagethed af krop og mad til egentlige psykiatriske sygdomme, som opfylder diagnostiske kriterier.

AN eller nervøs spisevægring er defineret ved en klynge af symptomer, bl.a. forvrænget kropsopfattelse, intens angst for fedme, stærkt optagethed af mad, spisevægring, vægttab, tvangstanker, øget fysisk aktivitet, ambivalens, tristhedsfølelse og perfektionisme. Det er den spiseforstyrrelse, som har flest somatiske implikationer, og som har den højeste dødelighed. Der findes i dag ingen effektiv kurativ behandling. Mindre end halvdelen af patienterne bliver raske, men fuld remission ses selv efter flere årtiers anamnese. Klinisk kontrollerede interventionsstudier har vist sig vanskellige, at gennemføre på denne patientgruppe.

Bulimia nervosa (BN) er som ved AN defineret ved intens angst for fedme og stærkt optagehed af mad, men med kontroltab og spiseanfald efterfulgt af kompenserende adfærd i form af hyppigst opkastninger, motion og laksantia misbrug. I sygdomsforløbet af AN transformeres 20 – 50% af tilfældene til BN.
Der er i ICD-10 uklarhed om klassificeringen af patienten, der foruden at opfylde AN kriterierne, også har bulimiske symptomer. Det amerikanske diagnose system, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM) er mere specifikt og inkluderer patienten med lav vægt og bulimiske symptomer under diagnosen AN, som inddeles i restrictive og binge eating/purging subtype. Sidstnævnte er karakteriseret ved højere impulsitivitet og højere forekomst af misbrug, selvmord, selvskadende adfærd og depression. Disse patienter diagnosticeres definitorisk altså som AN og ikke BN.
Der kan desuden være uklarhed om klassificering af børn før puberteten, da grænsen mellem ”spiseforstyrrelse i barndom” og egentlig F50 spiseforstyrrelse ikke er veldefineret.
Som eksempel på uspecifik spiseforstyrrelse eller atypisk AN, skal nævnes en patientgruppe, der er underernærede og vedholden ytrer ønske om at tage på i vægt. Gentagne forsøg på kostintervention er mislykkedes på grund af f.eks. kvalme, mavesmerter, appetitløshed, synkebesvær eller frygt for fødemiddel allergi/intollerance, hvor grundig og ekstensiv somatisk udredning ikke har ført til konklussiv diagnose.
Udover ovennævnte er der en række dårligt afgrænsede spiseforstyrrelses syndromer: Binge eating disorder (BED), picca, geofagi, orthorexia nervosa, night eating syndrome, rumination disorder, triophagia, megarexia, muscle dysmorphia, bigorexia, selective eating disorder og motionsafhængighed som alle i varierende grad kan frembyde somatiske komplikationer beskrevet i instruksen. Det er vigtigt, at være opmærksom på, at subsyndromale tilfælde, atypisk AN eller Eating Disorder Not Otherwise Specified (EDNOS) kan frembyde lige så alvorlige væske-elektrolyt problemer som AN og BN.
Den store gruppe af EDNOS er med revisionen af det amerikanske diagnose system, DSM-4 til DSM-5 revideret og omdøbt til Other Specified Feeding or Eating Disorder (OSFED)1.

Forekomst

Forekomsten af AN er ca 0,5% blandt unge kvinder svarende til cirka 3-4000 i Danmark (punktprævalens). Livstidsprævalensen blandt kvinder er ca 2%. Forekomsten af patienter med BN og uspecifikke spiseforstyrrelser er 5-10 gange højere. Men der er usikkerhed om den eksakte forekomst, bl.a. fordi ikke alle patienter søger behandling, og fordi de diagnostiske kriterier ikke er stringente og er blevet revideret flere gange inden for de seneste årtier.

Symptomer

CNS

Abnormt EEG som følge af metabolisk encefalopati. Kramper som følge af væske – elektrolytforstyrrelser.
Hjerneatrofi. Neuropsykiatriske følger: Svigtende koncentrationsevne, hukommelse og abstraktionsevne. Søvnforstyrrelser. Apati. Depression. Tvangstanker. Se desuden afsnit om thiamin.

Kardiovaskulært

Hypotension og orthostatisme er hyppigt. Orthostatisme defineres som systolisk og diastolisk BT fald på henholdsvist >20 og >10 mm Hg indenfor 3 minutter i stående stilling.

Raynauds fænomen forekommer ved kuldeeksponering.

Sinusbradykardi skyldes øget vagus tonus (parasympaticus) og har formentlig en beskyttende effekt over for arytmier2. Monitorering anbefales ved hjertefrekvens (HF)<403. Det er yderst vigtigt, at være opmærksom på, at relativ takykardi (HF>60) hos den emacierede patient kan skyldes en præ-schock tilstand med begyndende cirkulatorisk kollaps. Ved svær hypotension kan der (efter rehydrering) i sjældne tilfælde være indikation for at forsøge behandling med aldosteron agonist, fludrocortisonacetat (tbl Florinef 0,1-0,4 mg dgl).

EKG. Hyppigt ses forlænget QT interval og nedsat QRS amplitude. QT intervallet markerer hjertets samlede depolarisering- og repolariseringsfase. Forlænget QT interval er forbundet med risiko for udvikling af Torsades de Pointes ventrikulær takykardi, som kan degenerere til ventrikel flimmer. QT varierer med hjertefrekvensen hvorfor der foretages korrektion med Bazetts formel: QTc = QT/√RR, hvor RR er tiden mellem to hjerteslag. Bazetts korrektion over- og underestimerer imidlertid varigheden af den kardielle repolarisering ved henholdsvis høj og lav hjertefrekvens (taky-/bradykardi), hvilket er problematisk, da patienter med AN ofte har udtalt bradykardi.
Det vigtigste er, at være opmærksom på at eliminere faktorer, der forøger risikoen for at forlænget QTc interval kan udvikle sig til ventrikelflimmer:

  • Elektrolytforstyrrelser (især hypokaliæmi, hypocalcæmi, hypomagnesiæmi).
  • Excessesiv motion.
  • Visse farmaka (f. eks. tricyklisk antidepressiva, antipsykotika og diuretika).
  • Alkoholmisbrug.
  • Lever- og nyreinsufficiens.

Mitralklap prolaps er hyppigt forekommende og øger risikoen for endocardit. Årsagen til den høje forekomst af mitralklap prolaps ved AN er ukendt, men kan formentlig delvist forklares af atrofien af venstre ventrikel hvilket medfører et misforhold i størrelsen imellem venstre ventrikel og mitralklappen. Ved ekkokardiografi kan det være vanskeligt at få sufficient indblik pga de minimale interkostalrum i det atrofisk thorax. En følge af myocardieatrofien er højresidig hjerteinsufficiens, hvilket kan være medvirkende årsag til deklive ødemer under intensiv re-ernæring.

Pericardieekssudat er hyppigt. Patogenesen er ukendt og det har sjældent klinisk betydning, men perikardiocentesekrævende tamponade ved AN er beskrevet kasuistisk.

Ødemer

Almindelige årsager ved spiseforstyrrelser:

  • Re-ernæringsødem. Skyldes at insulinsekretionen stiger, hvilket medfører øget reabsorption af natrium i nyrerne. Natriumrestriktion er ikke indiceret, da det kan stimulere reabsorptionen yderligere. Der anbefales elevation af benene. Forebygges ved at følge re-ernærings guidelines
    Ernæringsregimer for patienter med AN der har behov for indlæggelse på somatisk afdeling.
  • Det er rapporteret, at op til 10 % af AN patienter har et diuretikamisbrug. Hvis misbruget ophører abrupt, kan rebound effekt medføre svære ødemer, pleuraekssudat og ascites.
  • Post-traumatisk ødem. Kan ses bilateralt i underekstremiteterne, f.eks. efter overdreven step på stedet.
  • Hypoalbuminæmi (”hungerødemer”).
  • Hurtig korrektion af metabolisk alkalose.
  • Thiamin mangel, se: Thiamin

Pulmonalt

Infektioner: Der er en øget forekomst af TB, lungeabsces og aspergillom.

Pneumomediastinum kan udvikles som følge af opkastning, regurgitation, hoste eller motion, kombineret med at der muligvis er mangel på surfactant. I patogenesen indgår forhøjet intraalveolært tryk, som resulterer i alveoleruptur, hvorefter luft trænger ud i bindevæv og dissekerer sig vej til mediastinum og det subkutane væv på hals, thorax, overekstremiteter og til pericardiet. Klinisk påvises pneumomediastinum ved subkutan palpatorisk krepitation (knitrende som cellofan) og systolisk knitrende lyd ved hjertestetoskopi (Hammans tegn). I sjældne tilfælde tilstanden progrediere med luftudvikling til perikardiet, intra- og retroperitonealt, intraspinalt, intrakranielt og intraperikardielt.

Gastrointestinalt

Praktisk taget alle AN patienter har intermitterende dyspeptiske klager som følge af gastro-esophagit, ventrikelretention og obstipation. Det er vigtigt, at være opmærksom på, at der p.g.a muskelatrofien ikke nødvendigvis er défense, hvorfor de kliniske tegn på abdominal katastrofe kan være svage. Massiv forstoppelse og paralytisk subileus ses på trods af og som bivirkning til laksantia-misbrug, der også kan give hypokaliæmi, syre-baseforstyrrelser og atonisk tarm.

Esophagus ruptur ved eksessesiv opkastning med pneumomediastinum (Pulmonalt) og Boerhaaves syndrom, der har høj dødelighed.

Gastrisk dilatation, fatalt forløbende efter voldsom binge eating er beskrevet kasuistisk.

Mucosa- og villusatrofi og dermed øget tarmpermeabilitet for bakterier med risiko for bakteriæmi.

Arterie mesenterica superior syndrom og nekrotiserende colitis er velbeskrevet.

Hepatologisk

Hepatocellulær skade forekommer meget hyppigt. Dette medfører ikke sjældent, at der i differentialdiagnostisk øjemed foretages leverbiopsi. Der kan forventes et kontinuum fra steatosis til non-alkoholisk steatohepatitis (NASH) til cirrose. Fulminant leversvigt er beskrevet kasuistisk både ved rapidt vægttab og ved intensiv re-ernæring, som led i re-ernæringssyndrom4. Ved meget svær leverpåvirkning kan det være indiceret at ernære parenteralt.
Patogenesen er formentlig en kombination af:

  • Katabolismen (autokannibalisme).
  • Hypoperfusion og kompromitteret mikrocirkulation som følge af bradykardi, dehydrering og anæmi.
  • Iskæmi og atrofi af tarmmucosaen med permeabilitet for endotoxiner.
  • Ubalance mellem hepatiske triglycerid- og nedsat lipoprotein syntese.
  • Endelig debateres det om E-vitamin deficit spiller en rolle.

Urogenitalt

Vandladningsproblemer: i form af pollakisuri, imperativ vandladningstrang og nykturi forekommer hyppigt, bl.a. pga. hypogonadismen.
Renal atrofi medfører typisk 10-30% reduktion i den glomerulære filtration. Et forhold, der skal have opmærksomhed ved al lægemiddel dosering. Nyrefunktionen overvurderes ved P-creatinin og estimeret glomerulær filtrations hastighed (eGFR), der ikke tager højde den for den ringe muskelmasse.
Urolithiasis som følge af dehydrering.

Amenorré

Hypothalamisk amenorré er efter ICD-10 et diagnostisk kriterium ved AN5. I subkliniske tilfælde af AN eller andre spiseforstyrrelser er amenorré også mere reglen end undtagelsen. Der er hypogonadotropisme med lave niveauer af FSH/LH, nedsat respons på GnRH og præpubertalt pulsationsmønster af LH6

1) primær amenorré:

• Ingen menstruation hos 14 årig pige med manglende sekundære kønskarakteristika*.

• Ingen menstruation hos 16 årige pige med normale sekundære kønskarakteristika*.

2) sekundær amenorré:

• ≥ 3 mdr amenorré hos kvinder med tidligere regelmæssig cyklus.

• ≥ 9 mdr amenorré hos kvinder med tidligere uregelmæssig cyklus.

• Graviditet skal være udelukket.

* brystudvikling vurderet ved Tanners stadium, pubesbehåring og vækstspurt

Udredning:

Primær amenorré indicerer udredning (paraklinik og UL). Ved sekundær amenorré tilrådes tilbageholdende med udredning og afventning af spontan remenorré i forbindelse med vægtøgning.
Prognose:
Nedre vægtgrænse for remenorré ikke fastlagt, men vægtøgning øger chancen. Ved BMI 19 kan 50% forventes at opnå genetablering af menstruationen inden for et år7.

Behandling:

Vægtøgning og stabilisering.
Søge at mindske motionen, såfremt denne er excessiv.

Knogle

Baggrund:

  • Klar association mellem undervægt og en række hormonelle ændringer som påvirker knoglemetabolismen negativt. Væsentligst er hypogonadotroph hypogonadisme, hypercortisolæmi og væksthormonresistens med lave niveauer af IGF-18.
  • Forekomst af osteopeni og osteoporose, baseret på nedsat bone mineral density (BMD), på hhv. ca. 90% og 40%, og øget risiko for frakturer9.
  • Den kendte gavnlige effekt af fysisk aktivitet på knoglerne, nedsættes ved samtidig amenorré, og øger katabolismen, hvis der ikke er sufficient ernæring10.

Udredning

  • Anamnese inkl. information om disposition for osteoporose, tidligere frakturer, medicin, rygning og fysisk aktivitet.
  • Paraklinik inkl. 25-OH vitamin D, PTH, Ca2+, phosphat, leverfunktion, nyrefunktion.
  • BMD bestemmelse baseret på dual energy x-ray absorptiometry (DXA) scanning påvirkes af ændringer i fedtvæv og knoglemarvssammensætningen i forskellige ernæringsstadier. Endvidere kan den kendte sammenhæng mellem BMD og risiko for fraktur hos postmenopausale, ikke extrapoleres til en AN population. DXA scanning anbefales derfor ikke rutinemæssigt, men kun ved ophobning af risikofaktorer og hvor resultatet vil medføre en klinisk konsekvens11,12.

Behandling

  • Vægtøgning og genetablering af funktionen i hypothalamus – hypofyse – gonade aksen øger BMD, men virkning på frakturrisikoen er ikke vist.
  • Korrektion af evt. mangel på kalk eller vitamin D. Trods manglende evidens for at kalk og D-vitamin øger BMD ved AN, anbefales tilskud af D-vitamin og kalk til alle patienter, fx som 400 mg calcium + 10 mikg. D-vitamin x 2 dagligt.
  • Østrogensubstitution i form af p-piller har ingen knoglebeskyttende effekt (men kan være indiceret som prævention)13.
  • Bisphosphonater må betragtes som kontraindicerede hos kvinder i den fertile alder pga. begrænset effekt, lang halveringstid og teratogent potentiale. Teriparatid og denosumab har ingen plads i behandlingen af knogletab ved AN.
  • I aktiv sygdomsfase tilrådes forsigtighed med at anbefale fysisk aktivitet som knogleprotektiv behandling.

Parakliniske fund

Lavt T3 syndrom (euthyroid sick syndrome) karakteriseret ved lavt T3, lavt T4 og normalt/lavt TSH.

warner

Fra Warner MH, Endocrinol 2010.

Jo mere syg/jo større vægttab jo lavere T3 og faldende T4. TSH forbliver ofte normal men ved både lavt T3 og lavt T4 ses også lav TSH.
OBS: Behandling af Lavt T3 syndrom (euthyroid sick syndrome) med Eltroxin eller Euthyrox er kontraindiceret. Tilstanden normaliseres ved sufficient næringsindtag.

Hæmatologi

Trilineær knoglemarvshypoplasi er almindelig med anæmi, leukopeni og thrombocytopeni. Dette skyldes atrofi af det normale knoglemarvsfedt, som omdannes til en gelatinøs masse. Desuden ses mangelanæmi som følge af nedsat indtag af jern, cobalamin og/eller folat. Cobalamin niveauet vil ofte være falsk forhøjet ved akutte påvirkninger pga hepatocellulær skade. Re-ernæringssydromet ledsages ikke sjældent af hæmolyse grundet lavt phosphat. Hård fysisk træning kan resultere i jernmangelanæmi via stigende sekretion af peptidhormonet hepcidin, der hæmmer jernoptagelsen.

Metabolisk alkalose

Hyppigste årsag er multiple opkastninger. Andre årsager kan være hypomagnesiæmi, hyperaldosteronisme sekundært til diuretikamisbrug eller kronisk dehydrering. Høj mortalitet ved pH > 7,55. Behandles primært med infusion af isoton NaCl. Bemærk at hypokaliæmi ved metabolisk alkalose skyldes primært kaliumdepletering og ikke kaliumdeficit, hvorfor man skal være forsigtig med parenteral korrektion af hypokaliæmi ved samtidig korrektion af alkalose. Ved multiple opkastninger kan man forsøge at behandle alkalosen med proton pumpe inhibitor.

Metabolisk acidose

Trods øget produktion af ketoner og nedsat renal clearence ses der sjældent metabolisk acidose. Dog kan det ses ved laksantiamisbrug samt ved svær motorisk uro kombineret med stort vægttab, hvor der kan udvikles laktatacidose og evt. rhabdomyolyse samt. Behandles først og fremmest med adekvat rehydrering ud fra elektrolytter. HCO3 infusion kan overvejes ved p-HCO3 <10 mmol/l.

Hypokaliæmi

Meget hyppig ved alle former for spiseforstyrrelser. Oftest først EKG forandringer ved P-kalium < 2,5 mmol/L (eller < 3,0 mmol/L ved hurtigt fald i P-kalium). Telemetri overvejes i henhold til lokale retningslinjer. Bemærk at patienter med Pseudo Bartter, som kan ses ved langvarig misbrug af laksantia, skal behandles med NaCl iv for at korrigere hyperaldosteronismen evt sammen med kortvarig brug af aldosteronantagonist.

Hyponatriæmi

Identificer årsagen til hyponatriæmi.

Almindelige årsager ved spiseforstyrrelser:

  • Purging: Opkastning, laksantia, diuretika
  • Salt og væskerestriktion (hypoton dehydrering) – bemærk, at hæmoglobin, albumin og azotæmikoncentration i ”normalområdet” kan indicere svær dehydrering og hæmokoncentration
  • Kronisk svær hypokaliæmi
  • Polydipsi Længere tids sondeernæring
  • SIADH (ved svær underernæring og intensiv re-feeding)
  • Medikamentelt udløst SIADH
  • Reset Osmostat Syndrom

Behandling: ENDO-NBV Hyponatriæm

Hypernatriæmi

Ses ved osmotisk virkende laksantia kombineret med restriktiv væskeindtag. Korrigeres langsomt med maksimalt 8 mmol/L det første døgn med infusion af hydreringsvæske og kalium-glukose.

Hypomagnesiæmi

Hyppig, især ved misbrug af laksantia eller diuretika. Under intensiv re-ernæring kan der forventes hypomagnesiæmi (Se afsnit om magnesiumbehandling).
Kronisk Mg mangel kan klinisk manifesteres som træthed, anoreksi og obstipation, mens hurtigt udviklet hypomagnesiæmi under re-ernæring kan udløse kramper, tetani og bevidsthedssvækkelse. Samtidig øger hypomagnesiæmi risikoen for ventrikulære hjertearytmier – især hvis der samtidig er hypokaliæmi eller hypofosfatæmi.
Normalområdet for total Mg er 0,7 – 0,9 mmol/l og for ioniseret Mg 0,3 – 0,6 mmol/l. Der kan være symptomer på deficit ved serum-Mg <0,5 mmol/l (<1,0 mg/dl).
Mg kan substitueres peroralt i form af magnesiumhydroxid, tbl. Mablet 360 mg (15 mmol Mg) x 1-2 dagligt. Dette virker lakserende - især hvis der gives mere end 2 tabletter dagligt. Intravenøst kan under telemetri gives 16 mmol MgSO4 eller MgCl2 i 500 ml isoton NaCl eller glukose over 4 timer. Som bivirkning ses flushing og blodtryksfald.

Hypoglykæmi

Whipples triade: Lavt blodsukker med hypoglykæmiske symptomer i form af svedighed, hjertebanken, uro, irritation, træthed, rysten, bleghed, synsforstyrrelser, bevidsthedssvækkelse eller kramper, som mindskes efter tilførsel af glukose.
Asymptomatisk eller subklinisk hypoglykæmi: Blodglukose koncentration under 3-4 mmol/l (der er ikke konsensus om definitionen).
Risikoen for hypoglykæmi stiger med graden af leverpåvirkning, størrelsen af vægttabet og fysisk aktivitet. Der er beskrevet fatal hypoglykæmi14. I den tidlige fase af re-ernæring er der observeret tilstande med reaktiv hypoglykæmi.
Behandling: Hvis der ikke er sikkerhed for at pt er velsubstitueret, skal der samtidig med glukose tilførslen gives parenteral thiamin.
Ved milde tilfælde tilføres glukose i form af kulhydrater per os.
På indlagte patienter med BMI<12-13, svær leverpåvirkning og/eller anamnese med rapidt vægttab umiddelbart forud for indlæggelsen, anbefales tæt blod glukose monitorering de første dage indtil der er titreret op i ernærings trin (Se "Ernæringsregimer for patienter med AN der har behov for indlæggelse på somatisk afdeling" nedenfor). Der måles primært mellem måltiderne (f.eks. kl. 07 – 10 – 13 – 16 – 19 – 22 – 01 – 04).


Behandling

Visitation

Akutte problemstillinger skal håndters i et akut modtageafsnit, se nedenfor. Ved svære tilfælde bør alle patienter tilbydes opfølgende behandling i et specialiseret center med et formaliseret somatisk-psykiatrisk samarbejde. Der henvises til Specialeplanen for medicinsk endokrinologi og for psykiatri.

AN i akutmodtagelsen

ABCDE vurdering

Ved modtagelse og akut vurdering af en patient med AN skal, som ved alle andre patienter, primært sikres de vitale ABCDE funktioner. Særlige forhold vedrørende ABCDE vurdering hos patienter med AN:

  • Airways: Fødebolus efter binge eating er velbeskrevet.
  • Breathing: Pneumonier, pneumothorax og pneumomediastinum er velbekrevet hos patienter med svær kronisk AN (Se under pulmonale symptomer).
  • Circulation: Lavere BT og en lavere puls end hos normalvægtige forventes. Ved BMI<15 er det ikke et særsyn med systolisk BT på 80 mm Hg og puls på 40 eller lavere. Højere puls kan indicere, at patienten er præshockeret. Bradyarytmier som følge elektrolytforstyrrelser skal udelukkes (Se under kardiovaskulære symptomer).
  • Disability: Ved cerebral påvirkning mistænkes først og fremmest væske-elektrolyt forstyrrelser, veneficium medikamentale og Wernickes encephalopati. Perifere neuritter, hyppigst peroneusparese, ses ikke sjældent.
  • Exposure: Som følge af adaptive mekanismer kan forventes lav legemstemperatur. Ved patienter med BMI<15 er det ikke usædvanligt med rektal temperatur under 36 C eller lavere. Temperatur på 37.0oC kan indicere inflammation.

Særlige forhold vedrørende symptomatologi

  • Infektion: Klassiske tegn på infektion er ofte slørede. Habituel nedsat kropstemperatur maskerer feber, mens lever- og knoglemarvspåvirkning kan sløre den forventede stigning i biokemiske inflammationsmarkører.
  • Akut abdomen: Pga. nedsat muskelmasse ledsages abdominale katastrofer ikke nødvendigvis af défense musculaire.

Særlige forhold vedrørende biokemi

  • Nyrefunktion: Patienter med AN har habituelt lav s-creatinin grundet lav muskelmasse. Estimeret GFR (E-GFR) er ikke et validt mål hos patienter med AN.
  • Elektrolytter: Hyppige opkastninger resulterer i hypokalæmisk metabolisk alkalose. Der kan være behov for kaliumtilskud, men rehydreringen er essentiel.
  • Leverfunktion: Forhøjede leverenzymer (specielt ALAT) ses hyppigt ved AN i akut forværring.
  • Hæmatologi: Knoglemarvshypoplasi ses ved svær underernæring, og kan manifestere sig i alle tre cellelinjer.

Primære behandlingsovervejelser

Den primære behandling af patienter med AN i akut modtagelsen skal centreres om at behandle reversible årsager til den akutte forværring. Væske og elektrolyt korrektion kan være livreddende og skal iværksættes efter vanlige kliniske retningslinjer.

Overvejelser:

  • Ved udtalt underernæring er hypoglykæmi hyppigt forekommende.
  • Patienter med AN har patogonomisk sparsom eller ingen føde indtagelse op til indlæggelse, hvorfor behandlingskrævende B-vitaminmangel skal mistænkes og behandles FØR indgift af glucose-holdige i.v.-væsker.
  • Grundet høj forekomst af myokardieatrofi og mitralklapprolaps tilrådes forsigtighed med hastigheden på i.v. væskeindgift.

Behandlingen udover initial stabilisering, basal væske elektrolyt korrektion og parenteral tiamin tilskud bør som hovedregel varetages af patients stamafdeling eller i et afsnit med den nødvendige ekspertise.
Tvangsbehandling i akutmodtagelsen af patienter med AN
Ikke sjældent opstår der tvivl om hvordan patientens ambivalens og svære kroniske underernæring håndteres. I sjældne tilfælde kan tvangstilbageholdelse til livredende behandling være indiceret.

Ernæring i et akut modtage afsnit

Hvis patienten indlægges til observation og udredning, melder spørgsmålet sig om ernæringen. Et hyppigt scenarie er, at patienten (eller de pårørende) efterspørger selektive og specifikke fødeemner, som det kan være vanskelligt at fremskaffe i afsnittet. I andre tilfælde kan det føre til frustration, at patienten med begejstring får serveret den bestilte mad, men foretager sig alt andet end at spise den (f.eks. findissektion og kalorie udregning). Før der serveres mad bør altid overvejes, om der er risiko for re-ernærings syndrom eller overspisning med efterfølgende opkastning. Underernæringen er meget sjældent i sig selv en akut tilstand, der nødvendigvis kræver handling det første akutte døgn. Der er eksempler på, at der i et akut afsnit indledes parenteral ernæring. Uden den nødvendige ekspertise og monitorering, vil det aldrig være indiceret i det første døgn, og det vil være kontraindiceret, hvis der er væske – elektrolyt forstyrrelser eller risiko for re-ernæringssyndrom.

I mange tilfælde vil påbegyndelse af re-ernæring være mere problematisk end at undlade det i det første døgn. Man kan dog altid tilbyde ernæringspræparater i små afmålte mængder som beskrevet nedenfor.

Ernæringsregimer for patienter med AN der har behov for indlæggelse på somatisk afdeling.

Ansvaret for den ernæringsmæssige del af behandlingen vil oftest varetages i et samarbejde mellem psykiatrisk og somatisk afdeling15, men der kan være lokale/regionale forskelle i dette samarbejde. Da det er de sværest underernærede patienter med AN, der sædvanligvis bliver indlagt på somatisk afdeling, er det de ernæringsregimer for disse patientgrupper, der gennemgås her og ikke ernæringsregimer, der almindeligvis kan klares i ambulant somatisk eller psykiatrisk regi.
Behandlingsmålet er i første omgang at bremse vægttab og stabilisere den somatiske tilstand. Dernæst at påbegynde vægtøgning, hvor målet initialt er at opnå en vægtøgning på 1,5 til 3 % ugentligt. Såfremt patienten ikke indtager >75 % af den ordinerede energimængde indenfor de første par dage iværksættes nedennævnte ernæringsplan.

De anvendte ernæringsregimer er:

  • Oral ernæring
  • Sondeernæring
  • Parenteral ernæring

Oral ernæring

Primært anvendes oral ernæring hos alle. Dog kan patients psykiske tilstand, mangelfuldt indtag per os eller specifikke gastrointestinale problemstillinger indicere at man går videre til sondeernæring (se nedenfor). Der inddrages hurtigt efter indlæggelsen en klinisk diætist, der er vant til at have med disse patienter at gøre, og der udarbejdes sædvanligvis en individuel kostplan for at kunne tage højde for patientens kostpræferencer. Man skal dog passe på at disse præferencer ikke bliver for specielle. Færdigforarbejdede ernæringsprodukter kan også anvendes. De første døgn startes der forsigtigt hos disse ofte svært underernærede patienter for at undgå re-ernæringssyndromet:

  • Initialt 3000 - 4000 kJ per døgn (naturligvis afhængigt af den kliniske tilstand, for-forløbet, udgangsvægt etc.); MARSIPAN16 anbefaler 20 kcal/kg/dag sv.t. 84 KJ/kg/dag). Øges herefter med ca. 1700-1800 KJ hver anden dag til i alt ca. 9.000 - 10.000 kJ (inkl. 1500 – 2000 ml energiholdig væske)

Følgende generelle plan for energitilførsel kan anvendes ved både per oral ernæring og sondeernæring17:

TRIN 1 TRIN 2 TRIN 3 TRIN 4 TRIN 5
Energiindhold 3000 KJ 4700 KJ 6400 KJ 8200 KJ 10000 KJ

Generelt kan man stige ét trin hver anden dag. Dog skal der på basis af lægelig vurdering - afhængig af patienternes klinisk tilstand og biokemi.

Sondeernæring

Indikationen for sondeernæring er oftest at pt. ikke kan eller ønsker at spise tilstrækkeligt, men kan også være indiceret ved gastrointestinale problemer som svær ventrikelretention etc.

Anlæggelse:

  • Størrelsen ch 10-12 (således at der kan aspireres) med guidewire.
  • Beliggenheden af sonden: i tvivlstilfælde tjekkes ved røntgen oversigt (før guide-wiren fjernes); særligt hvis patienten er bevidsthedssvækket eller ikke vil kooperere (tvang).

Der anvendes produkt med nedenstående energifordeling (fx Resource eller Nutrison):

  • Kulhydrat ca. 50 E % - VIGTIG i forhold til at undgå re-ernæringssyndromet at kulhydratindholdet ikke er for højt!
  • Protein ca. 15 E %
  • Fedt ca. 35 E %

Sondekosten skal have stuetemperatur. Holdbarhed 24 timer efter anbrud ved stuetemperatur. Når sondekosten er afsluttet, skylles sonden igennem med 50 ml postevand. Slangerne kasseres.

Bolus sondeernæring kan optitreres efter ovenstående generelle plan for energitilførslen.
Under hensyntagen til væske- og elektrolytbalance øges sondeernæringen med ét trin hver anden dag
Hastigheden, hvormed et bolusmåltid kan gennemføres afhænger dels af graden af ventrikel retention og dels af hvordan måltidet gennemføres: liggende, siddende, stående, steppende, bæltefikseret. I mange tilfælde kan gives op til 300 ml på 10 minutter, men det forudsætter, at patienten sidder roligt og samarbejder.

Kolikagtige smerter, kvalme og opkastninger skyldes ofte ventrikelretention og indicerer særlig agtpågivenhed overfor aspirationsfaren: Eleveret hovedgærde (mindst 30 grader), minimum 10 minutter pr. 100 ml sondekost, samt evt. reduktion af sondetilførslen. Der må under ingen omstændigheder gives mere end 350 ml pr bolusmåltid. Der aspireres altid før bolusindgift. Er aspiratet 20-50 ml fratrækkes bolus aspiratmængden. Er apiratet mere end 50 ml udskydes måltidet en time.

Kontinuerlig sondeernæring (natlig)

Indikation: Overvejes ved multiple opkastninger og kvalme. Muligvis er risikoen for re-ernæringssyndrom mindre end ved bolus administration, da insulin spikes reduceres.

For eksempel kan anvendes følgende plan:

TRIN 1 TRIN 2 TRIN 3 TRIN 4 TRIN 5
Energiindhold 3000 KJ 4700 KJ 6400 KJ 8200 KJ 10.000 kJ

Administrationshastighed

(fx Ressource 630 kJ/100 mL)

475 ml/12 timer

40 ml/t

750 ml/12 timer

62 ml/t

1000 ml/12 timer

83 ml/t

1300 ml/12 timer

104 ml/t

1600 ml/12 timer

126 ml/t

Problemer i forbindelse med sondeernæring

  • Opkastning og vasovagalt tilfælde. Når sonden er i oropharynx, kan dette fremkalde opkastning og evt. vasovagalt tilfælde med bradykardi og hypotension.
  • Vanskelighed med at trække guidewiren tilbage. Normalt slipper denne let. Vanskeligheder indicerer uhensigtsmæssig placering eller knæk på sonden, og hele sonden skal derfor trækkes op igen.
  • Tilstoppet sonde. Der gennemskylles sædvanligvis med postevand efter hvert måltid, men kulsyreholdigt vand eller juice kan forsøges. Ofte kræver tilstopning dog, at der anlægges en ny sonde. Tilstopning må aldrig søges afhjulpet ved at indføre en guidewire (risiko for perforation).
  • Kontamination. Sondekost produkter er fortræffelige bakteriesubstrater. Gastroenteritis kan være fatalt hos emacierede patienter, hvorfor det er af største vigtighed, at hygiejnen og opbevaringsdeklarationerne overholdes.
  • Hyponatriæmi. Ved længere tids sondeernæring kan der udvikles hyponatriæmi (ENDO-NBV Hyponatriæmi)
  • Diarré. Hyppigt i forbindelse med opstarten af sondeernæringen, bl.a. på grund af atrofisk tarmmucosa. Diarréen begrænses ved at anvende optitreringsregimet. Ved voldsom diarré kan anvendes mikstur Imodium (0,2 mg/ml), 10-20 ml x 2-4, men det forudsætter naturligvis, at laksantiamisbrug, infektiøs enteritis og ileus er udelukket.

Parenteral ernæring

Indikation for parenteral ernæring er svær paralytisk ileus (truende nekrotisering), svær gastroparese og/eller multiple postprandiale opkastninger. Parenteral ernæring er meget sjældent indiceret hos den typiske patient med AN.

Parenteral ernæring vil de fleste steder i Danmark foregå på specialafdelinger for denne behandling og ikke på almene endokrinologiske afdelinger.

Monitorering:
Før opstart måles triglycerider, og ved opstart og de følgende 3 dage måles kalium, magnesium, fosfat og blodsukker x 1-5 dagligt. Herefter måles kalium, magnesium, fosfat, og blodsukker x 2 ugentligt, samt hæmoglobin, natrium, zink, creatinin, carbamid, bilirubin, basiske fosfataser, ALAT, INR og Triglycerid x 1 ugentligt.

Som perifer parenteral ernæring (PPE) kan fx anvendes Oliclinomel N4-550 E (kontraindikation: allergi overfor æg eller sojaprotein) med følgende energiindhold pr. 1000 ml:
• Energi: 2500 KJ
• Protein 22 g
• Glukose 80 g

Skal have stuetemperatur. Leveres i tre-kammer yderpakning: Fedtemulsion, aminosyre opløsning, glukose og elektrolyt opløsning i forholdet 1:2:2. Umiddelbart før indgivelsen blandes indholdet af kamrene ved at rulle fra toppen af posen for at åbne forseglingerne. Indholdet blades ved at vende posen mindst 3 gange. Ved kortvarigt behov (<2 uger) kan anvendes perifer venekateter. Ved mere end to ugers behandling anlægges CVK (Subclavia eller Jugularis kateter). Ved mere end 2 mdr. bør anlægges tunneleret kateter.

Max infusions hastighed Max daglig dosis
Pr. kg legemsvægt 3 ml/kg/time 40 ml/kg
Legemsvægt 30 kg 90 ml/time 1200 ml
Legemsvægt 40 kg 120 ml/time 1600 ml

Komplikationer til parenteral ernæring:
• Almindelige bivirkninger: Kvalme, hovedpine, svedtendens, temperaturstigning, hyperglykæmi.
• Infektion: Kateterspids-sepsis eller lokal infektion sv.t. kateterindgang.
• Trombose i kateriserede vene.
• Leverpåvirkning ses sjældent og kan skyldes lipidindgiften. Ved stigende ALAT kan lipidindgiften udelades.

Re-ernæringssyndromet

Afgrænsning/definition

Det kliniske billede som undertiden kan ses i overgangsfasen fra faste/svær underernæring til øget ernæringsindtag, dvs. hvor kroppen omstilles fra en katabol til en anabol tilstand. Hos patienter med anoreksi ses tilstanden især ved de sværest underernærede samt hos dem der intet eller næsten intet har spist i længere tid (flere uger).

Baggrund

Hos underernærede patienter vil der i forbindelse med re-ernæring indtræde væsentlige omstillinger i både glukose-, protein- og fedtmetabolismen. Ved re-ernæring vil den insulinstimulerede metabolisme øge behovet for co-faktorer, herunder natrium, kalium, fosfat, magnesium, zink og thiamin, og disse co-faktorer samt glukose vil bevæge sig fra det ekstracellulære til det intracellulære rum. I organer med højt stofskifte vil optagelsen af disse vitaminer og mineraler således øges, hvorved plasmakoncentrationen potentielt kan falde drastisk. Specielt stort fald i fosfat er af betydning for flere af symptomerne ved re-ernæringssyndromet.

Symptomer

Typiske symptomer ved re-ernæringssyndromet kan således relateres til de lave plasmaniveauer af fosfat, kalium og andre co-faktorer og er især neurologiske forstyrrelser samt hjerteskade/kardielle arytmier, som hvis de ikke korrigeres ultimativt kan give et letalt forløb18.
I litteraturen findes mange kasuistiske beskrivelser af patienter med AN som dør uventet i løbet af re-ernæringens første døgn. Imidlertid er incidensen af fatale komplikationer ukendt, hvilket delvis betinges af, at re-ernærings syndromet i litteraturen er dårligt afgrænset, og patogenesen særdeles kompleks og multifacetteret. Til trods for øget fokus er syndromet formentlig fortsat underdiagnosticeret18.

Andre manifestationerne af re-ernæringssyndromet varierer og omfatter, hypotension, natrium- og væskeretention, der kan give ødemer, hypoventilation som følge af hyperkapni i forbindelse med øget CO2-produktion, ekstracellulær overhydrering, hypo- og hyperglykæmi, metabolisk acidose og ikke mindst Wernickes encephalopati med eller uden Korsakoffs psykose (pga. thiaminmangel). Hertil kommer forværring af den leverpåvirkning som ofte ledsager store vægttab. Sult-adaptive tilstande som villusatrofi og myokardieatrofi kan i sig selv bidrage til udviklingen af re-ernæringskomplikationer.
Forebyggelse og behandling af re-ernæringssyndromet
I første omgang er det vigtigt at identificere de patienter der er i størst risiko for at udvikle re-ernæringssyndromet, når re-ernæringen igangsættes:

Følgende patienter med AN har især øget risiko for at udvikle re-ernærings syndromet19
  • BMI < 16 kg/m2
  • Vægttab på > 15 % i de sidste 3-6 måneder
  • Intet eller kun spist meget lidt i mere end 10 dage
  • Lave plasmaniveauer af kalium, fosfat og magnesium før re-ernæringen påbegyndes

Idet risikoen for re-ernæringssyndrom er størst ved parenteral ernæring bør denne strategi reserveres patienter med AN med dysfungerende gastrointestinal kanal og/eller patienter med multiple opkastninger, hvilket i klinisk praksis drejer sig om meget få patienter. For at undgå re-ernæringssyndromet er det, uafhængigt af administrationsvej, essentielt at sikre en langsom og kontrolleret re-ernæring under nøje klinisk og biokemisk monitorering.

Hvis der før re-ernæringen påvises lave niveauer af kalium, magnesium eller fosfat korrigeres dette almindeligvist per oralt eller iv samtidigt med at re-ernæringen påbegyndes. Hos AN patienter i risiko for re-ernæringssyndrom monitoreres disse elektrolytter dagligt eller afhængigt af situationen hyppigere eller sjældnere. Patienter med AN har sædvanligvis bradykardi, så hvis der udvikles høj puls kan det være første tegn på re-ernæringssyndrom. Analogt vil hurtig vægtstigning ofte repræsentere væskeretention som led i re-ernæringssyndrom.

Initial vitamin- og mineralsubstitution

Alternativt Thiamin 400 mg iv x 1; ved re-ernæringssyndrom eller mistanke herom gives thiamin altid iv

Zinkmangel

Tbl. Zinklet 30 mg x 2

Fosfatmangel

Kan forebygges ved rutinemæssig tilførsel af 200 ml mælk x 3 dgl. i den første uge af indlæggelsen eller til stabilt fosfatniveau er opnået. Alternativt Tbl. Phosphat 500 mg (200 mg mono-kalium-phosphat +300 mg di-natrium-phosphat) x 1-3 dagligt eller fosfat-mikstur (se Fosfat)

Kaliummangel

Mikstur Kaliumklorid 10-20 mmol x 1-3

Magnesiummangel

Tbl. Magnesia 500 mg x 1 eller tbl. Mablet 360 mg x 1 (se hypomagnesiæmi)

Operationel tilgang til fire væsentlige parametre i re-ernæringssyndromet:

Fosfat

Omstillingen fra katabolt til anabolt stofskifte medfører cellulært fosfat influx og fald i serum-fosfat. Svær hypofosfatæmi medfører risiko for alvorlige komplikationer fra stort set alle organsystemer, herunder iskæmi som følge af mangel på 2,3-diphosphoglycerat, hæmolyse, trombocytopeni, leucopeni, krampe, konfusion, bevidsthedssvækkelse, delir, arytmier, hypotension, myopati og rhabdomyolyse. Sidstnævnte evt. med fosfat-frigivelse som i givet fald kan maskere den egentlige hypofosfatæmi. Ved serum-fosfat < 0,50 kan det foruden fosfat-substitution overvejes midlertidigt at reducere energitilførslen.
I forbindelse med re-ernæring vil de fleste patienter nå nadir for serum-fosfat i løbet af de første få dage. Afhængig af den kliniske problemstilling indicerer dette bestemmelse af serum-fosfat fra flere gange dagligt til ugentligt. Parenteral fosfatsubstitution bør overvejes ved serum-fosfat < 0,5 mmol/l, og såvel parenteral som peroral substitution fordrer at patienten forud er velhydreret. I praksis infunderes der maksimalt 50 mmol fosfat i døgnet (fx 0,5 mmol fosfat pr. kg legemsvægt infunderet over 8 timer), og serum-fosfat, serum-calcium samt væsketal monitoreres hver 8.-12. time. Lettere grader af hypofosfatæmi kan, såfremt det tolereres, afhjælpes med mælkeprodukter (fosfat 31 mmol/l). Alternativt magistralt fremstillet mikstur natrium-dihydrogen fosfat 2 mmol/ml doseret 2-5 ml tre gange dagligt eller magistralt fremstillede fosfat-tabletter.

Magnesium

Kronisk hypomagnesiæmi kan klinisk manifestere sig som træthed, anoreksi og obstipation. Akut hypomagnesiæmi udviklet i forbindelse med eksempelvis re-ernæring kan udløse kramper, tetani, bevidsthedssvækkelse og arytmier. Sidstnævnte i særlig grad, såfremt der samtidig er hypokaliæmi og/eller hypofosfatæmi.
Magnesium kan substitueres peroralt i form af tablet Magnesia 500 mg eller tablet Mablet 360 mg (15 mmol) 1-2 gange dagligt. Alternativt kan der over fire timer og under tæt monitorering infunderes 16 mmol MgSO4 eller MgCl2 opblandet i 500 ml isotonisk NaCl eller glukose. Se desuden Hypomagnesiæmi.

Kalium

På baggrund af relativ hyperinsulinæmi i forbindelse med re-ernæring vil kalium via aktivering af Na+/K+-ATPasen forskydes intracellulært, hvorved plasmaniveauet kan falde. Dette medfører risiko for bl.a. kardielle arytmier, og substitution er stort set altid nødvendigt. Der vælges peroralt og/eller parenteral regime afhængig af den kliniske situation. Behovet øges naturligvis hvis der samtidig er udrensende adfærd i form af opkastninger, laksantia eller diuretika misbrug.

Thiamin

Thiamin-behovet er ifølge Nordisk Næringsstof Anbefalinger 1,0-1,4 mg dagligt. Hos en velnæret person vil der i leveren være deponeret 30-40 mg sv.t. omtrent tre ugers behov. I forbindelse med re-ernæring øges behovet imidlertid mangefold. Analogt med forholdene hos alkoholmisbrugere skal der forud for ernæringsterapi hos patienter med AN altid substitueres med thiamin. Dosis afhænger af den kliniske situation, men døgndosis varierer fra 300 mg peroralt til 200-400 mg intravenøst/intramuskulært. Mindste kliniske mistanke til Wernickes encephalopati indicerer 400 mg fire gange dagligt iv. Vigtigheden heraf understreges af det forhold at man fra autopsistudier af alkoholikere ved, at 90 % af tilfældene af Wernickes encephali er subkliniske.

Tvang

Det juridiske grundlag for tvangsforanstaltninger er fastlagt i Lov om frihedsberøvelse og anden tvang i psykiatrien af 1998, senest revideret 2015. Lovstoffet forudsættes bekendt. Lovens grundlæggende princip er, at tvang kun må anvendes, når alle andre muligheder er udtømte, og at tvangsanvendelsen begrænses til det mindst mulige (mindste middels princip). Med revisionen i 2006 blev definitionen for tvang ændret fra foranstaltninger, ”som patienten modsætter sig” til foranstaltninger, ”for hvilke der ikke foreligger et informeret samtykke”. Tvangsindlæggelse forudsætter altid, at patienten er grundigt informeret om formålet med tvang, og at der er forsøgt at opnå samtykke. Hvis forholdene tillader det, skal patienten have en passende betænkningstid.

For at anvende tvang kræves, at to kriterier er opfyldt:

• Patienten skal være psykotisk (sindssyg) eller i en tilstand der ganske må ligestilles hermed.
• Patienten skal opfylde Farligheds- eller Behandlingskriteriet.

I bemærkningerne til loven er specifikt nævnt AN som en tilstand, der kan sidestilles med en psykotisk tilstand. For at opfylde Farlighedsindikationen kræves at patienten ”frembyder en nærliggende og væsentlig fare for sig selv”. For at opfylde Behandlingsindikationen (”Gul tvang”), kræves at ”udsigten til betydelig og afgørende bedring af tilstanden ellers vil blive væsentligt forringet”. Beslutning om tvang på Farlighedskriteriet kan træffes af enhver læge, mens beslutningen om tvang efter behandlingsindikation normalt foretages af patientens kontaktlæge eller den specialeansvarlige overlæge. Vedrørende tvang efter behandlingskriteriet er følgende præciseret i Sundhedsstyrelsens anbefalinger til behandling af spiseforstyrrelser15: ”Hvis tidligere behandlingsforløb er mislykkedes kan tvangstilbageholdelse og behandling ske, indtil patienten har opnået normal vægt, dvs. man kan videreføre tvangsbehandlingen, når den umiddelbare fysiske fare er overstået. Det skyldes, at AN ikke er færdigbehandlet, før vægten er normaliseret, idet behandlingsophør på et tidligere tidspunkt medfører risiko for tilbagefald, som forringer udsigten til helbredelse væsentligt, eller frembyder fare for patientens liv”. Dette princip er gentaget i Børne- og Ungdomspsykiatriske nationale klinisk retningslinje for AN 2012.

Børn og unge

I Psykiatriloven er der ingen nedre aldersgrænse. Et notat fra Indenrigs- og Sundhedsministeriet september 2010 slår fast, at forældre godt kan give samtykke til tvangsbehandling. Psykiatriloven skal derfor ikke nødvendigvis anvendes ved patienter <15 år, når der foreligger et informeret samtykke fra forældrene, men Psykiatriloven skal altid anvendes ved alder +15 år.

Proceduren ved tvang

Der udføres en objektiv undersøgelse af den læge, der udfylder erklæringen. Lægeundersøgelsen kan og skal ikke udføres af læge fra psykiatrisk modtagende afdeling, og forudsætter ikke psykiatrisk tilsyn. Erklæringen skal skrives i lægmandssprog. Den psykiatriske overlæge beslutter efterfølgende hvor længe tvangen i givet fald skal opretholdes. Tvangsbehandling kan gennemføres enten i en psykiatrisk eller i en somatisk afdeling. Tvangsindlagte patienter med samtidigt behov for somatisk indlæggelse må registreres som to samtidige indlæggelser i de patientadministrative systemer. Ansvarsfordelingen er således, at den psykiatriske afdeling har ansvaret for al tvangsudøvelse, mens den somatiske afdeling har ansvaret for ernæringen og den somatiske behandling. Lægen fra den psykiatrisk afdeling udfærdiger en skriftlig information til patienten om begrundelsen for tvangsanvendelsen, oplyser patienten om klagemulighederne og udfærdiger tvangsprotokollen hvori det specificeres hvad tvangsbehandlingen omfatter (typisk væske og ernæring, evt vitamin/mineral substitution, evt psykofarmakologisk behandling). Tvangsforanstaltninger overfor motion (bæltefiksation) kommer kun på tale i ekstreme og livstruende situationer (f.eks. delirøse tilstande, hjertearytmier eller synkoper).

Politiets rolle ved tvangsindlæggelse

Er patienten indlagt i et somatisk afsnit og somatisk tvangsbehandling i form af intensiv ernærings- eller væsketerapi og -monitorering planlægges gennemført i den somatiske afdeling (”§ 13 situation”) skal politiet ikke involveres19,20. Tvangsbehandling efter §13 i Psykiatriloven kan kun ske efter afgørelse af både den psykiatriske og den somatiske overlæge. Selvom patienten forbliver i den somatiske afdeling, er patienten formelt set indlagt i både den somatiske og psykiatriske afdeling samtidig.
Hvis patienten befinder sig udenfor afdelingen eller hvis patienten skal overflyttes fysisk fra en somatisk til en psykiatrisk afdeling skal politiet sanktionere overflytningen, men behøver kun at medvirke til selve overflytningen, hvis patienten gør fysisk modstand eller forlader afdelingen. De udfærdigede papirer skal ses af politiet, som ofte telefonisk vil konsultere den vagthavende jurist. Politiet udfærdiger og underskriver en erklæring med oplysninger om hvornår politiadvokaten telefonisk har godkendt tvangsindlæggelsen. Politiet skal ikke tage papirerne med, da de skal følge patienten og opbevares i den psykiatriske journal sammen med bekræftelsen fra politiet. Hvis det ønskes, kan politiet få en kopi til opbevaring i politiets sagsmappe.

Klage

Klagen behandles af det Psykiatriske Patientklagenævn, og patienten kan anke dets afgørelse til domstolene (byretten), hvis det vedrører selve tvangstilbageholdelsen eller tvangsfiksering. Det er en lægelig vurdering om en klage har opsættende virkning, hvilket vil sige, at tvangsbehandlingen først kan startes, når sagen er behandlet af det Psykiatriske Patientklagenævn.

Øjeblikkeligt behandlingsbehov (Sundhedsloven)

Lov om patientens retsstilling blev vedtaget 1998 mhp at ”sikre patientens værdighed, integritet og selvbestemmelsesret” og for at sikre ”tillids- og fortrolighedsforhold mellem patient og sundhedsperson”. Loven omhandler bl.a. samtykke til udredning og behandling. Samtykke kan indhentes ”skriftligt, mundtligt, eller efter omstændighederne stiltiende”. I en situation, hvor akut livstruende behandling er påkrævet (f.eks. væske-elektrolyt korrektion) er det vigtigt, at være opmærksom på § 19, der omhandler "øjeblikkeligt behandlingsbehov". Denne paragraf omhandler patienten, der ”mangler evnen til at give informeret samtykke”, og hvor ”behandling er påkrævet for patientens overlevelse eller for et væsentligt bedre resultat af behandlingen”. Indenfor denne lovs rammer kan og skal akut behandling af en bevidsthedssvækket eller livstruende væske-elektrolyt derangeret AN patient iværksættes umiddelbart. Behandlingen må ikke forsinkes af procedurer og formalia, som påkrævet i Psykiatriloven.

Nødret (Straffeloven)

Straffelovens § 14 omhandler ”en handling, der ellers ville være strafbar, straffes ikke, når den var en afværgelse af truende skade på person eller gods.” Kun indenfor denne lovs snævre rammer, kan der i en
ekstrem situation anvendes passende fysisk magt overfor en patient, som ikke er tvangsindlagt.


Referencer

1. American Psychiatric Association (APA) 2013. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, version 5 (DSM-5). American Psychiatric Publishing, Inc., Washington, DC. https://www.psychiatry.org/psychiatrists/practice/dsm/dsm-5
2. McCallum K, Bermudez O, Ohlemeyer C, Tyson E, Portilla M, Ferdman B. How should the clinician evaluate and manage the cardiovascular complications of anorexia nervosa? Eat Disord 2006; 14:73-80.
3. Sachs KV, Harnke B, Mehler PS, Krantz MJ. Cardiovascular complications of anorexia nervosa: A systematic review. Int J Eat Disord 2016; 49:238-48.
4. Rautou PE, Cazals-Hatem D, Moreau R, et al. Acute liver cell damage in patients with anorexia nervosa: a possible role of starvation-induced hepatocyte autophagy. Gastroenterology 2008; 135:840-8, 8 e1-3.
5. WHO. International Classification of Disease, version 10 (ICD-10). http://www.who.int/classifications/icd/en/
6. Hoffman ER, Zerwas SC, Bulik CM. Reproductive issues in anorexia nervosa. Expert Rev Obstet Gynecol 2011; 6:403-14.
7. Winkler LA, Frølich JS, Schulpen M, Støving RK. Body composition and menstrual status in adults with a history of anorexia nervosa-At what fat percentage is the menstrual cycle restored? Int J Eat Disord 2016; doi: 10.1002/eat.22600.
8. Misra M, Golden NH, Katzman DK. State of the art systematic review of bone disease in anorexia nervosa. Int J Eat Disord 2016; 49:276-92.
9. Vestergaard P, Emborg C, Stoving RK, Hagen C, Mosekilde L, Brixen K. Fractures in patients with anorexia nervosa, bulimia nervosa, and other eating disorders--a nationwide register study. Int J Eat Disord 2002; 32:301-8.
10. Waugh EJ, Woodside DB, Beaton DE, Cote P, Hawker GA. Effects of exercise on bone mass in young women with anorexia nervosa. Med Sci Sports Exerc 2011; 43:755-63.
11. Bolotin HH. Bone loss without the loss of bone mineral material? A new perspective on anorexia nervosa. Bone 2009; 44:1034-42.
12. Bianchi ML, Baim S, Bishop NJ, et al. Official positions of the International Society for Clinical Densitometry (ISCD) on DXA evaluation in children and adolescents. Pediatr Nephrol 2010; 25:37-47.
13. Sim LA, McGovern L, Elamin MB, Swiglo BA, Erwin PJ, Montori VM. Effect on bone health of estrogen preparations in premenopausal women with anorexia nervosa: a systematic review and meta-analyses. Int J Eat Disord 2010; 43:218-25.
14. Gaudiani JL, Brinton JT, Sabel AL, Rylander M, Catanach B, Mehler PS. Medical outcomes for adults hospitalized with severe anorexia nervosa: An analysis by age group. Int J Eat Disord. 2016;49(4):378-85.
15. Sundhedsstyrelsen 2005. Spiseforstyrrelser - anbefalinger for organisation og behandling. https://sundhedsstyrelsen.dk/da/sundhed-og-livsstil/ernaering/spiseforstyrrelser/anbefalinger
16. Management of Really Sick Patients with Anorexia Nervosa (MARSIPAN), 2nd version. College Report CR189, 2014.
17. Specifikt ernærinsregime: http://ekstern.infonet.regionsyddanmark.dk/Files/Formularer/Upload/2014/05/2014%20somatisk%20anorexi%20instruks.pdf
18. Panteli JV, Crook MA. Refeeding syndrome still needs to be recognized and managed appropriately. Nutrition 2009 ;25:130-1.
19. National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE). Nutrition support for adults: oral nutrition support, enteral tube feeding and parenteral nutrition 2006. https://www.nice.org.uk/guidance/cg32?unlid=6622501632015122673738
19. Lovbekendtgørelse nr LBK nr 1160 af 29/09/2015 kapitel 4, § 13. https://www.retsinformation.dk/forms/r0710.aspx?id=174248#id4be6608c-66d9-480a-8bb2-7c7e8c13fcc0
20. Stoving RK, Horder K, Pedersen M. The role of the police in involuntary commitment. Ugeskr Laeger 2008; 170:1852.

Forfattere

Tovholder: René Klinkby Støving, PhD, professor, specialeansvarlig overlæge. Endokrinologisk afdeling & Center for Spiseforstyrrelser, Odense Universitetshospital og Psykiatrien i Region Syddanmark.
Anette Solis, HU-læge, Endokrinologisk afdeling, Rigshospitalet.
Bjørn Richelsen, dr.med., professor, specialeansvarlig overlæge. Medicinsk Endokrinologisk afdeling, Aarhus Universitetshospital.
Hanne Priezel, overlæge, speciallæge i psykiatri. Børne- og ungdomspsykiatrien, Aalborg.
Jacob Frølich, PhD studerende, Endokrinologisk afdeling & Center for Spiseforstyrrelser, Odense Universitetshospital.
Jenna Ibsen, overlæge, Endokrinologisk afdeling, Aalborg Universitetshospital.
Joan Bach Nielsen, PhD studerende. Medicinsk Endokrinologisk afdeling, Aarhus Universitetshospital.
Laura Al-Dakhiel Winkler, PhD, Post.doc. Børne- og Ungdomspsykiatriske afdeling & Center for Spiseforstyrrelser, Odense Universitetshospital.
Morten Møller Poulsen, PhD, HU-læge, Medicinsk Endokrinologisk afdeling, Aarhus Universitetshospital.
Pernille Holmager, HU-læge, Medicinsk Endokrinologisk afdeling, Bispebjerg Hospital.

Tovholder: 
Sigrid Bjerge Gribsholt
Første version: Oktober 2017
Næste revision: Oktober 2020

Indledning

Fedmekirurgi (bariatrisk kirurgi) har til formål at inducere vægttab hos patienter med svær fedme. Gastrisk bypass (RYGB) og sleeve gastrektomi (SG) er de hyppigste procedurer. I alt har cirka 15 000 danskere fået foretaget fedmekirurgi (2016). Efter 2010 er antallet af udførte procedurer faldet, således blev der udført cirka 800 operationer i 2016 (60 % RYGB) Der findes ikke opgørelser over antallet af danskere der har fået foretaget fedmekirurgi i udlandet.

tiltoppen  

Hvad omfatter denne NBV

Forløbet omkring og komplikationer efter Roux-en-Y gastrisk bypass (RYGB) og Sleeve gastrektomi (SG).

Hvad omfatter denne NBV ikke

Ikke-kirurgisk vægttabsbehandling, plastikkirurgi efter fedmekirurgi, andre fedmekirurgiske procedurer end ovenfornævnt, ej heller eksperimentelle fedmekirurgiske procedurer. Grundig gennemgang af fordele ved fedmekirurgi.

tiltoppen  

Diagnosekoder

Roux-en-Y gastrisk bypass (KJDF10, KJDF11), Sleeve gastrektomi (KJDF40, KJDF41), Tilstand med gastrisk bypass (Z98.0C), Tilstand med gastrisk sleeve resektion (Z98.0D)

Følgetilstand efter fedmekirurgi (DT983B) efterfulgt af

  • Jernmangelanæmi pga. malabsorption af jern (D50.1)
  • Anden form for hypoglykæmi (E16.1)
  • Osteomalaci efter operation (M83.2A) /D-vitamin mangel uden specifikation(E55.9)
  • Svær proteinmangelsygdom uden specifikation (E43.9)
  • Mild proteinmangelsygdom uden specifikation (E44.1)
  • Moderat proteinmangelsygdom uden specifikation (E44.0)

  tiltoppen

Organisation, visitation og henvisning

Hvem kan tilbydes fedmekirurgi?

Kriterierne for at tilbyde fedmekirurgi ændrer sig løbende. I 2017 er der udkommet to rapporter vedrørende fedmekirurgi; National Klinisk Retningslinje: Fedmekirurgi (NKR) som er en faglig baseret rapport udgivet af Sundhedsstyrelsen og Visitationsretningslinjerne (VR 2017) udgivet af Sundhedsstyrelsen (og Danske Regioner), hvor der i sidstnævnte også tages hensyn til de økonomiske rammer for fedmekirurgi. Den aktuelle VR2017 er på nogle områder diffus/uklar og dermed svært anvendelig i klinisk hverdag. I tabel 1 fremstilles kriterierne mere konkrete og entydige, med henblik på at sikre ensartethed i indstilling til fedmekirurgi på landsplan.

Tabel 1. Indikationer og kontraindikationer for fedmekirurgi

Fedme table1

På alle bariatriske centre bør der operettes et multidisciplinært (bariatrisk) team (MDT), bestående af endokrinologer, diætister, sygeplejersker og kirurger - alle med særlig erfaring og ekspertise indenfor bariatrisk kirurgi. MDT kan ved behov suppleres med speciallæger i f.eks. anæstesi, psykiatri eller gynækologi og obstetrik. På regelmæssige MDT møder, diskuteres komplekse patienter samt patienter, der ikke opfylder de klassiske kriterier for fedmekirurgi nævnt i punkt 1.

Henvisning til fedmekirurgi?

Praktiserende læge eller anden læge, som har patienten i behandling henviser patienten til de steder i Regionen, som er udpeget til visitation af fedmekirurgi, sædvanligvis en Endokrinologisk Afdeling, med henblik på mulighed for fedmekirurgi i offentligt regi. Forud for henvisning forudsættes det, at patienten over et længere forløb, inden for de seneste 3 år, har forsøgt seriøs og superviseret konventionel vægttabsbehandling gerne suppleret med medicinsk behandling. Henvisningen skal udformes som beskrevet i Sundhedsstyrelsens visitationsretningslinje (tabel 2).
Forud for henvisningen bør henvisende læge overordnet have diskuteret de væsentligste fordele og ulemper ved fedmekirurgi med patienten (tabel 3).

Tabel 2: Krav til henvisning forud for fedmekirurgi

Fedme table2

Tabel 3: Fordele og ulemper ved fedmekirugi

Fedme table3

tiltoppen

Patientforløb

Præoperativt forløb

For at sikre optimalt resultat skal præoperativ udredning, fedmekirurgi og postoperativ opfølgning ses som et sammenhængende patientforløb. Patientforløbet er identisk for SG og RYGB. Se figur1.

Figur 1: Flowchart over fedmekirurgisk forløb.

fedme fig1

Ved forundersøgelsen udredes patienten for egnethed til fedmekirurgi. Patienten udredes biokemisk som i tabel 4. Det sikres, at patienten opfylder kriterierne for bariatrisk kirurgi, samt at der ikke foreligger medicinske, anæstesiologiske, kirurgiske eller psykiatriske kontraindikationer for operationen. Der informeres om fordele og ulemper ved de to kirurgiske metoder (tabel 5) samt risici for kirurgiske, medicinske og ernæringsmæssige komplikationer. Vitamin- og mineralmangel søges korrigeret og behandling af følgesygdomme såsom dysreguleret type 2 diabetes søges optimeret.

Patienten informeres om, at der skal dokumenteres et vægttab på minimum 8 % af udgangsvægt indenfor 3-6 måneder forud for operationen. Vægttabet skal dels resultere i en reduktion af leversteatose, for at lette operationen, dels demonstrere at patienten kan efterleve de kost- og livsstilsændringer, der også er nødvendige efter operationen. Det præoperative vægttab kan opnås ved hjælp af forskellige former for hypokalorisk diæt eventuelt suppleret med medicinsk behandling.

Tabel 4: Præ- og postoperativ biokemisk monitorering

Fedme table4

 Når patienten er vurderet egnet til fedmekirurgi

  1. Undersøgelse for helicobacter pylori infektion med urea-breath-test eller ved fæces-antigen-test. Begge har en høj sensitivitet >95%, men sensitiviteten reduceres ved pågående brug af protonpumpehæmmere og antibiotika. Ved positiv test behandles iht. lokale retningslinjer. Der er ikke indikation for re-testning efter behandling.
  2. Kirurgisk forundersøgelse, hvor eventuelle kirurgiske problematikker afklares og operationstypen aftales eller konfirmeres.
  3. Anæstesiologisk forundersøgelse.
  4. Flere centre tilbyder desuden struktureret patientundervisning, der skal sikre at patienterne har modtaget fyldestgørende information om operationen samt det peri- og postoperative forløb.
  5. Perioperativ lavmolekylært heparin iht. lokale retningslinjer.
  6. Anfør postoperativ plan for diabetesbehandling i journalen. (Link til særlige tilstande Diabetes)

tiltoppen

Perioperativt forløb

Fedmekirurgi udføres altid laparoskopisk og patienten forventes udskrevet dagen efter uden restriktioner mht. kosten. Man kan forvente at genoptage arbejde efter ca. 14 dage afhængig af erhverv.

Gastric bypass

Ved operationen deles ventriklen og der dannes en godt 30 ml stor ny-ventrikel (pouch), der tømmer sig ned i et 1-1,5 m langt tyndtarmsstykke uden tilløb af galde/pankreassekret. Efter dette stykke kobles tyndtarmen med galde/pankreassekret til og føden kan bearbejdes og optages. Der fjernes intet væv under operationen.

Gastric sleeve

Ved operationen deles ventriklen fra antrum til tæt på eosofagus, således at der skabes et langt snævert ventrikelrør. Den overskydende del af mavesækken bortopereres.

bypasssleeve

Tabel 5: Fordele og ulemper ved RYGB og SG

Fedme table5

Tidlige postoperative komplikationer efter RYGB og SG

Risiko for blødning (1-2 %), infektion (1-2 %), porthulshernier (1-2 %), lækage ved pouch(RYGB)/stablerlinje (SG) (1 %) og død (0.04 %).
Patienter, som har fået foretaget fedmekirurgi skal instrueres i umiddelbart at kontakte det opererende center direkte ved feber, mavesmerter, utilpashed med hurtig puls eller lignende de første 3-4 uger efter operationen.

tiltoppen

Postoperativt forløb

Patienten følges ambulant af diætist, læge og sygeplejerske i medicinsk endokrinologisk regi to år efter operationen med henblik på at hjælpe patienten til at "vænne" sig til den nye situation samt tidligt at påvise eventuelle mangeltilstande eller andre bivirkninger. Se tabel 4 og afsnittet om biokemisk monitorering efter fedmekirurgi.

Ved ukompliceret forløb, afsluttes patienten efter 2 år i hospitalsregi til årlige kontroller ved egen læge (se tabel 4). Ved den afsluttende 2-års kontrol i hospitalsregi spørges der også til ønske om plastikkirurgisk vurdering i henhold til gældende retningslinjer. Patienten kan genhenvises ved graviditetsønske, ved relaps af type 2 diabetes eller såfremt der skulle opstå komplikationer til operationen.

tiltoppen

Diætetiske anbefalinger

Post-operativt

Den postoperative diæt skal sikre sufficient proteintilførsel, en glidende overgang til normalkost og minimere risikoen for kostrelaterede komplikationer som dumping og hyperinsulinæmisk hypoglykæmi. Mad og drikke bør hovedsagelig indtages særskilt, således at patienten drikker 15 min. inden og 30 min. efter måltidet.

Uge 1-2: Patienterne kan kun spise ganske lidt af gangen. Der anbefales flydende kost 1-2 dl. pr. servering hver 2. time. Der stiles imod et dagligt næringsindtag på ca. 5000 kJ indeholdende 70-90 g protein.

Uge 3-6: Patienten overgår til blød/moset mad fordelt på ca. 6-8 måltider dagligt. Langsomt optrappes mængden og konsistensen bliver grovere. Der stiles imod et dagligt næringsindtag på ca. 5000 -6500 KJ indeholdende 70-90 g protein.

Uge 7 og frem: Patienterne spiser som udgangspunkt almindelig kost i mættende mængder.

Kostrelaterede problemer

Når kostens konsistens bliver mere fast, er der levnedsmidler, der kan volde problemer. Her er store individuelle forskelle. Oftest skyldes disse problemer en forkert spiseteknik, f.eks. at patienten spiser for hurtigt, spiser for store mængder af gangen eller tygger føden utilstrækkeligt. Mange problemer kan afhjælpes med diætetisk vejledning.

tiltoppen

Vitamin og mineraltilskud efter fedmekirurgi (gælder RYGB og SG)

Tilskud

På trods af forskelle mellem RYGB og SG også med hensyn til malabsorption, anbefales ens mineral- og vitamintilskud postoperativt (tabel 6).

Tabel 6: Praktiske anbefalinger for tilskud efter fedmekirurgi (kilde)

Fedme table6

Biokemisk monitorering efter fedmekirurgi

Der henvises til tabel 4. Hvis mangeltilstande påvises forsøges dette korrigeret ved yderligere tilskud og anden relevant behandling (se særlige tilstand efter fedmekirurgi). Hvis behandlingsrespons udebliver henvises til relevant ambulatorium (sædvanligvis endokrinologisk).

Ændret optagelse af medicin efter fedmekirurgi (især RYGB)

Viden om optagelsen af medicin efter GB er meget begrænset, men overordnet må man være opmærksom på, at virkningen af en medicinsk behandling kan ændres efter RYGB.1 Optagelsen kan både være øget eller reduceret afhængig af det specifikke medikament. For at vurdere virkningen af medikamentet, kan det være nødvendigt at monitorere plasmakoncentrationerne af lægemidlet. Alternativt vurderes virkningen via blodprøver (f.eks. via TSH ved behandling af thyroideasygdomme) eller via symptomændring hos patienten. Nedenfor listes udvalgte lægemidlers ændrede optagelse.

"Retard" præparater: Alle former af "slow/extended/retard - release" lægemidler optages dårligt efter RYGB pga. den manglende ventrikel (plus mangel på lavt PH) samt hurtig tarmpassage, derfor tilrådes denne type præparater udskiftet med den almindelige version/hurtigt optagende version af præparatet. Kaliumtilskud bør gives i flydende form.

P-piller/Tamoxifen: Flere kasuistikker og enkelte små studier tyder på nedsat optagelse af kønshormoner eller kønshormonlignede stoffer efter RYGB, hvorfor der kan være behov for dosisøgning efter RYGB. I antikonceptions øjemed anbefales P-pille behandling suppleret med en anden antikonceptionsmetode eller erstattet med hormonspiral (IUD) efter RYGB.

Antikoagulantia: Optagelsen af warfarin er generelt øget efter RYGB, hvorfor der hos de fleste vil være behov for dosisreduktion i det mindste den første tid efter RYGB. I et enkelt mindre studie drejede det sig om en reduktion på ca. 20%. Hyppig monitorering af INR efter RYGB tilrådes.

Antidepressiva mv:En del bariatriske patienter har depression, angst, bipolar lidelse etc., og flere studier har vist let øget risiko for depressive symptomer, maniske/hypomaniske tilstande, og selvmordsforsøg efter bariatrisk kirurgi uden årsagen til dette er kendt.2,3 Reduceret optagelse og virkning af den givne medicin kunne være en mulighed. Det er bl.a. vist, at optagelsen af sertralin og duloxetin er nedsat efter RYGB, hvorfor man bør være opmærksom på krævet dosisændring enten ved monitorering af plasmakoncentration eller nøje kontrol af kliniske symptomer.

tiltoppen

Særlige tilstande

Diabetes

Man skal være særlig opmærksom på den glycæmiske regulation hos patienter med diabetes før, under og efter fedmekirurgi (1,4-6).

Præoperativt:

Den glykæmiske regulation bør optimeres forud for fedmekirurgi. Som ved al anden kirurgi hos patienter med diabetes, er dårlig glykæmisk regulation associeret med øget kirurgisk morbiditet. Specielt ved fedmekirurgi tyder studier på bedre vægttabsresultat ved god præoperativ diabeteskontrol. Optimalt bør HbA1c være < 48 mmol/mol (< 6,5 %), men det vil ofte være svært opnåeligt hos patienter med dårlig regulation og langvarig diabetes. Som ved anden elektiv kirurgi anbefales et HbA1c < 69 mmol/mol (< 8,5 %), præoperativt, hvilket kan kræve intensivering af den antidiabetiske behandling forud for indstilling til fedmekirurgi.

Perioperativt:

Type 1 diabetes
Skal forsætte med at tage insulin, men ofte i reduceret mængde, hvilket afstemmes helt individuelt. Det anbefales at patienten er indlagt 2-3 dage efter operationen med henblik på at estimere postoperative insulinbehov.
Type 2 diabetes 
Behandling med metformin, sulfonylurea, DPP-4-inhibitorer, SGLT-2-inhibitorer og GLP-1 analoger pauseres umiddelbart forud for fedmekirurgi. Patienter med type 2 diabetes, som behandles præoperativt med insulin skal behandles og monitoreres som ved anden kirurgi .

Umiddelbart postoperativt (hvor udfordringen er at undgå hypoglykæmi):

Type 1 diabetes
Patienter med type 1 diabetes på basal/bolus behandling, vil ofte have behov for dosisreduktion i måltids insulin, men skal fastholde den basale insulin, om end en dosisreduktion kan komme på tale på et senere tidspunkt i behandlingsforløbet. Det anbefales at patienten er indlagt 2-3 dage efter operationen med henblik på at estimere postoperative insulinbehov.

Type 2 diabetes 
Patienter med type 2 diabetes vil efter bariatrisk kirurgi, og specielt efter RYGB operation, ofte opleve dramatiske effekter på blodsukkeret umiddelbart efter operationen. Der anbefales derfor følgende forholdsregler:

  • Insulindosis halveres. Hvis patienten får basal/bolus behandling skal der reduceres markant i mængden af bolus insulin, ofte skal denne seponeres. Alternativt kan man under indlæggelsen i første postoperative døgn estimere behov ud fra insulin efter skema. Hvis behovet er <20 I.E. / døgn seponeres insulin. Hvis behovet er >20 I.E./døgn behandles med langtidsvirkende insulin sv.t. det beregnede behov.
  • Metformin giver ikke hypoglykæmi og kan ofte genoptages umiddelbart postoperativt, når nyrefunktionen er kontrolleret.
  • Sulfonylurea kan give hypoglykæmi og seponeres, men kan genoptages ved behov.
  • Der er ikke publicerede erfaringer med GLP-1analoger, DPP-4 inhibitorer og SGLT-2 inhibitorer, men følgende kan foreslås:
    • SGLT-2-inhibitorer behandling giver ikke hypoglykæmi og kan genoptages ved behov.
    • Inkretin baseret behandling (DPP-4-inhibitorer og GLP-1-analoger) bør almindeligvis ikke genoptages efter RYGB, da det endogene GLP-1 (inkretin) niveau er forhøjet i en sådan grad, at inkretin-baseret behandling oftest ikke er meningsfuld. Efter SG kan inkretinbaseret behandling (DPP-4i og GLP-1analoger) genoptages ved behov (begrænset viden).

Ændringer i den antidiabetiske behandling kan mest hensigtsmæssigt anføres i den endokrinologiske journal forud for det operative indgreb. Det er vigtigt, at patienten monitorerer p-glukose hyppigt i de første uger postoperativt og i samarbejde med endokrinologisk afdeling tilpasser behandlingen.

Screening for diabetesrelaterede komplikationer efter operation

Det anbefales at patienter med præoperativ diabetes (uanset om diabetesremission er opnået efter fedmekirurgi eller ej) følger vanlige retningslinjer for screening af diabetiske senkomplikationer (7,8) (Link til NBV type 1 og NBV type 2)

Fertilitet og prævention

 Kvindelig fertilitet bedres betydeligt allerede kort tid efter fedmekirurgi (9). Graviditet anbefales undgået de første 12 måneder postoperativt, da kvindens krop her er i katabol fase (DSOG 2017). Effektiv prævention bør sikres (se Ændret optagelse af medicin efter fedmekirurgi (især RYGB)). Tidlig graviditet efter fedmekirurgi er dog ikke indikation for provokeret abort, da der er mange kasuistiske meddelelser om at en sådan graviditet sædvanligvis forløber uden de store problemer.
Man bør (ved måling af HbA1c) forud for graviditet sikre sig at en kvinde med type 2 diabetes før fedmekirurgi ikke har fået relaps af diabetes forud for graviditeten.

Vitamin- og mineraltilskud før og i graviditeten:

Forud for graviditet bør man sikre sig, at der ikke foreligger vitamin- og mineralmangler (tabel 4). Anbefalede kosttilskud under graviditet efter GB fremgår af tabel 7.

 Tabel 7: Anbefalede kosttilskud under graviditet og amning for gravide efter RYGB samt referenceværdier for ikke gravide (efter www.dsog.dk)

Fedme table7

*Tilskud anbefales kun til gravide og ammende, som ikke har dagligt indtag af mælkeprodukter sv. t. ½ l. mælk
** Ved manglende effekt af p.o. behandling (P-Ferritin < 30 μmol/l) efter 1. trimester gives i.v. jern.
Hvis Hb < 6,5 mmol/l, men normal P-Ferritin gentages rødt blodbillede (Hb, ferritin, Cobalamin og Folat) efter 10-14 dage.
***Rigshospitalets Metodeliste

Kontroller i graviditeten:

Alle gravide, der er bariatrisk opererede skal følges tværfagligt af obstetriker, endokrinolog og diætist på et hospital. Der skal desuden være beskrevet et samarbejde mellem ovennævnte faggrupper og kirurger med erfaring og ekspertise i bariatrisk kirurgi.

Diagnosticering af gestationel diabetes (GDM):

Trods bariatrisk kirurgi er vedvarende overvægt hyppig, og screening for gestationel diabetes skal foretages på samme indikationer som for ikke-opererede. Oral glukosebelastningstest kan være svær at gennemføre for patienten pga. risiko for dumping. I stedet anbefales det at følge kvinderne med glukoseprofiler (hjemmemonitorering) x 2-3 på vanlige screeningstidspunkter, alternativt med HbA1c måling.
Præprandielt BG>6 mmol og postprandielt (1½ time) BG >8 mmol tolkes som GDM. Behandling og monitorering af påvist GDM følger vanlige retningslinjer.

Komplikationer under graviditeten:

En række bariatriske komplikationer er hyppigere under graviditet (fx intern herniering). Det anbefales derfor at gravide kvinder, som har fået foretaget fedmekirurgi, der udvikler smerter i øvre abdomen konfereres med eller tilses af abdominalkirurg med ekspertise i bariatrisk kirurgi.
Der foreligger opdateret NBV i DSOG regi vedrørende den obstetriske opfølgning.

tiltoppen

Komplikationer

Medicinske

Hypoglykæmi og dumping:

Postprandiel hyperinsulinæmisk hypoglykæmi (reaktiv hypoglycæmi) er en velbeskrevet komplikation, der ofte først symptomgivende år efter RYGB. Symptomerne varierer meget i sværhedsgrad fra almindeligt ubehag, koldsved og hjertebanken (5-30% af RYGB patienter) til neurologiske symptomer på svær hypoglykæmi med besvimelse og kramper (<1%). Reaktiv hypoglykæmi er mindre hyppigt efter SG.

Hos patienter som har gennemgået fedmekirurgi bør man derfor have skærpet opmærksomhed på hypoglykæmi både ved ambulant opfølgning og i forbindelse med indlæggelse. Den akutte behandling af hypoglykæmi adskiller sig ikke fra gængse retningslinjer for behandling af hypoglykæmi.

Ved mistanke om recidiverende svær/alvorlig hypoglykæmi kan udredning og evt. behandling med fordel foregå på endokrinologiske afdelinger med specialistviden inden for fedmekirurgi. Udredningen fokuserer på dokumentation af hypoglykæmien, typisk med kontinuerlig glukose monitorering (link til CGM/FGM NBV) i kombination med måltids- og symptomdagbog. Behandlingen fokuserer primært på diætetisk rådgivning, idet en diæt med reduceret indhold af kulhydrater ofte vil kunne reducere de glykæmiske udsving og insulinproduktionen og dermed frekvensen af hypoglykæmi. Er dette utilstrækkeligt kan man farmakologisk behandle, med fx en alfaglukosidase inhibitor (Acarbose) eller en somatostatinanalog (Octreotid/Sandostatin LAR). I svære tilfælde kan det været nødvendigt med tilbagelægning af RYGB’en.

Hypoglykæmi symptomerne kan i visse tilfælde være svære at afgrænse fra almindelig dumping, som dog oftest forekommer inden for den første time efter måltidet og har en tendens til at aftage med tid efter operationen. Behandlingen af dumping er helt overvejende diætetisk og fokuserer på reduktion af kulhydratindtag. Dog kan i de sværeste tilfælde overvejesmedicinering som ved reaktiv hypoglycæmi.

Anæmi:

Anæmi er en hyppig komplikation efter både RYGB og SG, særligt hos kvinder i den fertile alder og skyldes oftest jernmangel som følge af nedsat intestinal jernabsorption, alternativt B12-vitaminmangel samt eventuelle kostændringer. Udredning følger vanlige retningslinjer for anæmi-udredning, dog kan særligt gastroskopi kræve specialisterfaring. Ved simpel jernmangelanæmi anbefales peroralt jerntilskud 200 mg dagligt, dosis kan fordobles ved utilstrækkelig effekt såfremt dette tolereres. Hos kvinder uden graviditetsønske kan blodtab i forbindelse med menstruationer reduceres med hormonspiral. Hvis peroral behandling ikke kan gennemføres grundet intolerans eller dårlig patientkompliance, kan intravenøs jernsubstitution komme på tale.

Diarré:

Diarre i tilknytning til bariatrisk kirurgi er mest udtalt efter RYGB, enten i relation til dumping, som konsekvens af bakteriel overvækst eller galdesyremalabsorption; men der ses også øget forekomst af pancreaseinsufficiens. Behandlingen kan være diætetisk, involvere antibiotika, evt. galdesyresekvestranter eller evt tilskud af pancreasenzymer.

Malabsorption af vitaminer og mineraler (særligt kalk og D-vitamin):

Særligt efter RYGB er absorptionen af fedtopløselige vitaminer og nogle mineraler kompromitteret. Der ud over ses et tab i knoglemineralindhold grundet det store vægttab (nedsat belastning af knoglerne). Utilstrækkelig tilførsel af kalk og D-vitamin kan medføre sekundær hyperparathyroidisme og kan bidrage til yderligere afkalkning af knogler. Derfor anbefales substitution med kalk og D-vitamin (se afsnit om vitamin og mineraltilskud efter fedmekirurgi).

Kirurgiske

Postoperative kirurgiske komplikationer < 1 mdr. efter operationen:

Pt. bør ses af det opererende bariatriske team ved feber, smerter og/eller opkastning. Anastomoselæk fra staplerlinjerne, intraabdominale abscesser, portatrombose og/eller ulcus/stenose kræver hurtig håndtering af komplikationen. Patienter med betydende synkebesvær, kan blive så dehydrerede, at en indlæggelse til iv væske vil være hensigtsmæssig.

Postoperative kirurgiske komplikationer > 1 mdr. efter operationen og < 2 år:

Efter RYGB er intern herniering, galdesten og ulcus er de hyppigste komplikationer på lang sigt. Invagination, volvulus, porthulshernier og sammenvoksninger ses. Med det øgede antal SG vil antallet af patienter med refluks esofagitis formentlig også øges.

Postoperative kirurgiske komplikationer > 2 år efter operationen:

Som ovenfor, men grundig medicinsk gennemgang er obligatorisk. I alle regioner bør findes et set-up, hvor der kan konfereres med kirurger med erfaring og ekspertise indenfor bariatrisk kirurgi.

Forfattere

Tovholder: Sigrid Bjerge Gribsholt

Caroline Bruun Abild, Jens Meldgaard Bruun, Carsten Dirksen, Anne Samsø Engberg, Claus Bogh Juhl, Nils Bruun Jørgensen, Lene Ring Madsen, Peter Rask, Bjørn Richelsen

Referencer

  1. Bland CM, Quidley AM, Love BL, Yeager C, McMichael B, Bookstaver PB. Long-term pharmacotherapy considerations in the bariatric surgery patient. Am J Health Syst Pharm. 2016;73(16):1230-1242.
  2. Powers PS, Rosemurgy A, Boyd F, Perez A. Outcome of gastric restriction procedures: Weight, psychiatric diagnoses, and satisfaction. Obes Surg. 1997;7(6):471-477.
  3. Peterhansel C, Petroff D, Klinitzke G, Kersting A, Wagner B. Risk of completed suicide after bariatric surgery: A systematic review. Obes Rev. 2013;14(5):369-382.
  4. Membership of the Working Party, Barker P, Creasey PE, et al. Peri-operative management of the surgical patient with diabetes 2015: Association of anaesthetists of great britain and ireland. Anaesthesia. 2015;70(12):1427-1440.
  5. Perna M, Romagnuolo J, Morgan K, Byrne TK, Baker M. Preoperative hemoglobin A1c and postoperative glucose control in outcomes after gastric bypass for obesity. Surg Obes Relat Dis. 2012;8(6):685-690.
  6. Thorell A, Hagstrom-Toft E. Treatment of diabetes prior to and after bariatric surgery. J Diabetes Sci Technol. 2012;6(5):1226-1232.
  7. Buse JB, Caprio S, Cefalu WT, et al. How do we define cure of diabetes? Diabetes Care. 2009;32(11):2133-2135.
  8. Gorman DM, le Roux CW, Docherty NG. The effect of bariatric surgery on diabetic retinopathy: Good, bad, or both? Diabetes Metab J. 2016; 40:354-364.
  9. Milone M, De Placido G, Musella M, et al. Incidence of successful pregnancy after weight loss interventions in infertile women: A systematic review and meta-analysis of the literature. Obes Surg. 2016;26(2):443-451.

Tovholder: 
Sanne Fisker
Første version: Oktober 2017
Næste revision: Oktober 2020

Hvad omfatter denne NBV

Indikationer for og effekter af CGM og FGM ved type 1 diabetes hos børn, unge og voksne. Særlige indikationer for CGM ved type 1 og type 2 diabetes, sekundær diabetes, graviditet samt hypoglykæmi efter bariatrisk kirurgi. Kort beskrivelse af opstart af og opfølgning på anvendelse af CGM og FGM.

Hvad omfatter denne NBV ikke

Teknisk instruktion (brugsvejledning) i brugen af CGM og FGM samt priser og finansiering.

tiltoppen  

Diagnosekoder (ICD)

  • E10, E10.2-9
  • E11, E11.2-9
  • E13.8, E13.9
  • E16.1

  tiltoppen

Definition og forkortelser

BG

Blod glukose. Anvendes her som forkortelse for kapillærglukose målt med almindelige glukosemålere, som dog er kalibrerede til at angive resultatet som plasmakoncentration af glukose.

Blindet CGM

CGM kan anvendes i en blindet udgave, hvor glukose-resultaterne ikke er tilgængelige før aflæsning hos behandleren.

CGM

Continuous glucose monitoring: kontinuerlig subkutan glukosemåling via sensor indeholdende enzymet glukoseoxidase, som reagerer med glukose i interstitielvæsken, hvorved en svag strøm opstår. Strømmen omsættes til sensorglukose-værdier (SG), som transmitteres til en monitor. For CGMs vedkommende sker dette automatisk og løbende ca. hvert femte minut.

CGM Stand-alone

CGM som ikke er integreret med insulinpumpe. Bruges oftest sammen med penbehandling, men kan anvendes, hvis ikke-kompatibel insulinpumpe og CGM ønskes anvendt.

FGM

Flash glucose monitoring: måleteknologien er som ved CGM. Resultatet aflæses ved at føre en scanner med display henover sensoren.

LGS

Low-glucose-suspend, pausering af insulintilførsel af Sensor-Augmented-Pump, når prædefineret lav sensorglukose værdi rammes.

MARD

Mean Absolut Relative Difference. Bruges som præcisionsmål for sensor performance. Angiver gennemsnitsafvigelsen mellem sensor og referencemåling (blodglukosemåling ved laboratoriemåling).

Monitor

Afhængig af type kan monitoren for CGM være et selvstændigt apparat, en insulinpumpe eller en smartphone. For FGM er det et selvstændigt apparat.

Periodisk CGM

Kortere periode (1-4 uger) med anvendelse af CGM; åben i pædagogisk øjemed, evt. blindet til diagnostisk eller forskningsmæssigt formål.

Permanent CGM

Længerevarende åben CGM.

PLGM

Predictive-low-glucose-management. Pausering af insulintilførsel før prædefineret lav SG ud fra algoritmebaseret prædiktion af lavt SG 30 minutter senere.

SAP

Sensor-Augmented-Pump: En insulinpumpe tilsluttet CGM, hvor CGM værdier kan aflæses på pumpens skærm. Kan fås med varierende grader af integration mellem de to systemer. I de mest avancerede modeller afhænger pumpens insulintilførsel af CGM værdierne. I Danmark findes dog endnu kun modeller, hvor insulintilførsel kan pauseres ved lav og/eller prædikteret lav CGM værdi.

SG

Sensorglukose

SMBG

Self monitoring of blood glucose: kapillærglukose målt med almindelig glukosemåler.

Åben CGM

CGM målingerne er synlige og tilgængelige for patienten "real-time" og patienten kan selv aflæse data.

tiltoppen  

Baggrund

Baggrunden for at CGM og FGM helt eller delvist kan erstatte kapillærglukose måling er en god korrelation mellem glukoseniveauet i kapillærblod (BG) og i den subkutane interstitielvæske, hvor sensoren detekterer glukose (SG). Der er 5-15 minutters forsinkelse mellem SG og BG. Forsinkelsen bidrager til unøjagtighed, hvis BG fluktuerer, men er uden betydning ved stabilt BG. Sensoren til CGM skiftes hver 6.-7. dag og kalibreres 1-2 gange dagligt. Sensoren til FGM skiftes hver 14. dag og er fabrikskalibreret, dvs. uden behov/mulighed for kalibrering i anvendelsesperioden. Karakteristika for de enkelte CGM’er samt FGM fremgår af tabel 1. Alle ikke blindede CGM’er kan afgive alarmer ved højt og lavt SG samt ved hurtige ændringer. FGM kan ikke afgive alarmer. Generelt er CGM ikke godkendt til at danne grundlag for insulindosering, fraset en enkelt CGM version (se tabel 1). Dog er insulinpumper i SAP systemer godkendt til at stoppe insulintilførslen ved lave eller prædikterede lave CGM værdier. FGM er godkendt til anvendelse uden BG konfirmering, men BG-måling anbefales ved stærkt svingende SG eller lave SG-værdier. Kun de CGM/FGM med lavest MARD er godkendt til insulindosering uden BG konfirmering. For alle CGM/FGM systemer er usikkerheden (MARD) højere i de laveste og højeste BG områder og første dag efter sensorskift. Alle CGM/FGM-systemer detekterer glukose via enzymet glukoseoxidase, og derfor kan oxiderende agenser påvirke CGM værdien. Således påvirkes signalet i klinisk betydende grad ved indtag af paracetamol, idet der måles falsk for høje værdier.

Tabel 1: Oversigt over systemer til kontinuerlig glukosemåling (CGM) og flash glukosemåling (FGM)

Tabel 1

tiltoppen  

Aktuel udbredelse i Danmark

I Danmark er der en stigende brug af CGM. Det formodes at permanent CGM aktuelt anvendes hos 4-14 % af børn ved pædiatriske afdelinger og hos 3-20 % af voksne med Type 1 diabetes på endokrinologiske afdelinger. Den findes ingen registre over anvendelsen. FGM har været anvendt i Danmark siden efteråret 2016, og foreløbigt findes kun et enkelt produkt på markedet. Den foreløbige udbredelse er meget varierende og ikke kendt.

tiltoppen  

Indikationer og anbefalinger

Indikationer og anbefalinger for CGM og FGM er angivet i tabel 2. Evidens og baggrund for anbefalinger beskrives efterfølgende. Desuden er i tabel 2 angivet evidensbaserede anbefalinger for CGM hos børn, unge og voksne udformet af en task-force under Endocrine Society (46). Der findes ikke tilsvarende internationale anbefalinger for anvendelse af FGM. Af tabel 2 fremgår, at alle patienter med type 1 diabetes kan tilbydes CGM eller FGM. Figur 1 angiver vejledning om valg mellem CGM og FGM ved behov for skift fra almindelig glukosemåler.
Arbejdsgruppens erfaringer med anvendelse af CGM og FGM er angivet i tabel 3.

Tabel 2. DES’ anbefalinger for CGM og FGM ved diabetes samt anbefalinger for CGM ved type 1 diabetes fra Endocrine Society. * Vejledning i valg mellem CGM og FGM ses i figur 1.

Tabel 2

Figur 1. DES' vejledning om valg mellem CGM og FGM ved behov for skift fra almindelig glukosemåler.

Indikationer Figur 1

Tabel 3. Arbejdsgruppens erfaringer med FGM og CGM

Tabel 3

tiltoppen  

Effekter af CGM og FGM hos børn og unge

Glykæmisk regulation

Ved permanent brug af CGM opnås signifikant lavere HbA1c ved CGM i forhold til konventionel BG måling (10, 11), både ved pen- og pumpebehandling. Børn med højere HbA1c opnår større effekt af kombinationen pumpe og CGM (12).
Der er en tæt sammenhæng mellem hyppighed af brugen af CGM og reduktion i HbA1c. I JDRF studiet brugte kun ca. 50 % af børn og unge systemet sufficient. Post hoc analyser viste, at børn, der brugte systemet mindst 6 dage om ugen, havde et fald i HbA1c på 9 mmol/mol (0,8 %) uden flere tilfælde af hypoglykæmi (13,14). I en randomiseret undersøgelse hos børn i aldersgruppen 4-9 år er der ikke vist effekt af CGM, dog brugte kun 41 % af børnene CGM mindst 6 dage om ugen ved udgangen af undersøgelsen (15).
For FGM er der præliminære data fra et svensk studie blandt 7-18 årige, som viser en stigning fra 7 til 12 daglige glukosemålinger samt signifikant fald i HbA1c på 7 mmol/mol over 3 måneder hos patienter med HbA1c > 58 mmol/mol (7.5 %) (48).
Der findes endnu ikke randomiserede studier på børnepopulationer, som belyser langtidseffekterne af FGM på glukoseregulationen.

Hypoglykæmi

Tiden, der tilbringes i hypoglykæmi, er kortere ved sensorbrug end ved SMBG (16,17). Dog er der ikke påvist forskelle i forekomst af antallet af moderate og alvorlige tilfælde af hypoglykæmi ved brug af CGM, formentlig fordi man i studierne har udelukket patienter med recidiverende hypoglykæmi og hypoglykæmisk unawareness.
Ved anvendelse af CGM sammen med insulinpumper der understøtter automatisk stop for insulintilførsel (SAP med LGS) ved lave SG-værdier kan forekomsten af hypoglykæmiske episoder hos patienter med hypoglykæmi unawareness reduceres (18).
SAP med PLGM medfører også signifikant færre natlige hypoglykæmiske episoder (19) og signifikant mindre hypoglykæmi i forbindelse med moderat sport (20).
Angst for hypoglykæmi er meget udbredt hos forældre til børn med type 1 diabetes (21), men der findes kun få studier, som har undersøgt om angsten for hypoglykæmi reduceres ved brug af CGM. Mauras et al. fandt ingen forskel i angst for hypoglykæmi hos forældre til små børn ved SMBG kontra CGM (15), mens Rubin et al. fandt en reduktion af angst for hypoglykæmi hos børn og forældre, men ingen forskel i livskvalitet (44).
Der foreligger på nuværende tidspunkt ikke litteratur som belyser effekten af FGM på risiko for eller angst for hypoglykæmi blandt børn og unge.

Livskvalitet

Der er fundet bedre livskvalitet hos forældre til børn, der brugte CGM (14, 15). I et randomiseret 12 måneders studie, hvor patienterne i halvdelen af studietiden brugte CGM og i den anden halvdel SMBG, var livskvaliteten signifikant bedre i CGM-armen hos voksne, men ikke hos børn (22).
Der foreligger endnu ikke studier som belyser om FGM øger livskvaliteten hos børn og unge med type 1 diabetes. Et ikke randomiseret studie har belyst oplevelserne med FGM i forhold til konventionel SMBG. Hovedparten af deltagerne fandt FGM mere komfortabel, mindre smertefuld, mere diskret samt hurtigere og lettere at anvende end SMBG. Desuden oplevede 60-70 % af patienterne, at FGM hjalp dem til en bedre forståelse af glykæmiske udsving, og de oplevede en større interesse i at passe deres diabetes. Mere end 95 % af deltagerne ville anbefale produktet til andre børn og unge med diabetes (5).
Ca. 10 % af børn med diabetes har alvorlig stikkeangst, men der er endnu ingen studier som belyser hvorvidt CGM/FGM ændrer dette.

Adhærens

JDRF studiet viste, at brug af CGM efter 12 måneder hos børn var markant faldende (13). Det er ikke nærmere beskrevet, hvad årsagen var, men klinisk erfaring antyder, at træthed af alarmer og hudproblemer kan være årsager. I et randomiseret studie på 26 uger blandt 146 børn med type 1 diabetes i aldersgruppen 4-9 år var der ved undersøgelsens afslutning kun 41 % af børnene, der fortsat brugte CGM dagligt. Børn, der brugte sensorer mindst 6 dage om ugen, havde et større fald i Hba1c end dem, der brugte dem sjældnere (15). Det er uvist om anvendelsen af sensorer af nyere dato, som er langt mindre samt mindre smertefulde at indsætte påvirker graden af anvendelse.
Der er derfor generel enighed om, at CGM skal bruges mere end 60 % af tiden for at være succesrig, og at de patienter, som forventes at have størst gavn, er dem, som har været vant til mange blodglukosemålinger i forvejen. Derudover viser klinisk erfaring, at specielt små børn, der kan have svært med at kommunikere symptomer på lavt blodsukker, og som dagligt passes af andre voksne end deres forældre, har endog meget stor gavn af CGM. Dette tilskrives muligheden for alarmer ved højt/lavt blodsukker og i visse tilfælde stop for insulintilførslen, hvis glukoseniveauet er på vej til at blive lavt.
For FGM er der ikke egentlige adhærensstudier. Generelt tolereres FGM godt og i børne- og ungepopulationer er frekvensen af lokalreaktioner (rødme, kløe, irritation) omkring 40 %, mens frekvensen af bivirkninger (allergiske reaktioner, blæredannelse og abrasio ved sensorfjernelse) er omkring 5 % (5, 6).
FGM er vist at fungere upåklageligt for 65 % i de forventede 14 dage med en gennemsnitlig anvendelighed på 9,3 dage. Hos 6 % blev FGM fjernet før de 14 dage pga. lokale gener. 60 % havde et ønske om at anvende FGM igen (6).

tiltoppen  

Effekter af CGM og FGM hos voksne

Glykæmisk regulation

Anvendelse af åben CGM medfører i randomiserede studier en gennemsnitlig reduktion af HbA1c på 4-6 mmol/mol (0,4-0,5 %) uden en samtidig øgning af forekomsten af hypoglykæmi (13, 35, 37). Faldet i HbA1c er afhængigt af udgangsværdien, og af hvor hyppigt CGM udstyret bruges. I en metaanalyse er således f.eks. ved et udgangs HbA1c på 86 mmol/mol (10,0 %) beregnet et forventeligt gennemsnitligt fald i HbA1c på 9 mmol/mol (0,9 %). I samme metaanalyse er effekten på HbA1c beregnet til at aftage med 1,5 mmol/mol (0,15 %) for hver dag om ugen udstyret ikke anvendes (36).
De fleste CGM studier har inkluderet både voksne og børn/unge samt medtaget enten insulinpumpe-behandlede eller en blanding af både insulinpumpe- og insulinpenbehandlede. To nyligt publicerede randomiserede undersøgelser med anvendelse af åben CGM hos voksne behandlet med insulinpen med HbA1c > 58 mmol/mol (7,5 %) har vist en reduktion af HbA1c på 4,7-6,6 mmol/mol (0,43-0,60 %) ved brug af CGM sammenlignet med SMBG (26, 27).
For FGM er det vist, at jo hyppigere patienterne anvender skanneren, jo bedre glykæmisk status opnås med såvel reduceret middelglukose som reduceret tid med hypo- og hyperglykæmi (51).
HbA1c betragtes fortsat som den klinisk bedst anvendelige parameter til vurdering af glykæmisk kontrol. Glukosesensorer giver mulighed for rapportering af glykæmisk variabilitet, men det er ikke entydigt dokumenteret, at det er en bedre parameter end HbA1c til vurdering af risiko for udvikling af diabetiske senkomplikationer.

Hypoglykæmi

CGM bør være en del af tilbuddet til patienter med hypoglykæmi unawareness, dvs. ophævede varslingssymptomer, især hvis dette resulterer i tilbagevendende alvorlig hypoglykæmi. Dette understøttes af data fra randomiserede studier, case serier og klinisk erfaring. Et randomiseret studie af patienter med nedsat hypoglykæmi awareness har fundet 60 % reduktion af alvorlig hypoglykæmi (49). Et andet studie viste dog ingen selvstændig effekt af CGM hverken som stand-alone løsning eller som led i SAP (47) tydende på, at effekten af teknologien er afhængig af en samtidig betydelig undervisnings- og adfærdsmæssig intervention. Derfor bør CGM hos patienter med unawareness løbende følges op med undervisning og data-analyse, inklusiv grad af brug, da systemet kun beskytter mod hypoglykæmi i det omfang det benyttes Ved anvendelse af CGM sammen med insulinpumper der understøtter automatisk stop for insulintilførsel (SAP med LGS) ved lave SG-værdier ses reduceret forekomst af hypoglykæmiske episoder (52).
Også patienter med anden årsag til alvorlig hypoglykæmi bør have tilbud om CGM, herunder patienter, som er truet på deres kørekort.
FGM har i et multicenter randomiseret studie udført på voksne med velbehandlet T1DM uden problematisk hypoglykæmi resulteret i reduceret tid med hypoglykæmi (-1.2 time/dag, BG<3.9 mM) blandt deltagere med FGM versus SMBG (4).
Da FGM ikke har tilknyttet alarmfunktion, har denne teknologi næppe nogen rolle hos patienter med unawareness.

Livskvalitet

Sensorkvaliteten er forbedret de senere år, og det er sammenhængende med, at nyere randomiserede studier har påvist en forbedret patienttilfredshed ved anvendelse af sensor og samtidig insulinpen (26-28) eller insulinpumpe (29-31). Nyere observationsstudier bekræfter også en øget patienttilfredshed hos patienter i behandling med CGM og insulinpumpe (31, 32).
I ét randomiseret studie med patienter i behandling med insulinpen eller insulinpumpe fandt man en generel øget patienttilfredshed med FGM, og de fleste patienter ønskede at fortsætte med at anvende FGM (3).
Det er ud fra studierne ikke muligt at afdække mere specifikke aspekter af patienttilfredsheden, som omfatter bl.a. mindre frygt for hypo- og hyperglykæmi.
Ikke alle patienter ønsker at anvende CGM eller FGM, men mange opnår en højere livskvalitet ved anvendelse af disse redskaber. Til brug i hverdagen vil såvel CGM som FGM formentlig kunne afhjælpe problemer i forbindelse med stikkeangst og uregelmæssig livsførelse i forbindelse med erhverv og fritid. Anvendelse af CGM og FGM kan hjælpe til at opnå en mere fleksibel hverdag med færre spekulationer og mindre frygt for hyper- og hypoglykæmi samt mindre behov for måling af blodglukose i løbet af dagen.

tiltoppen  

Særlige indikationer for CGM og FGM

Graviditet

Kun to studier har undersøgt effekten af at anvende CGM hos gravide med kendt diabetes før graviditeten, og ingen har hidtil undersøgt effekten af FGM. Resultaterne fra CGM studierne har været forskellige. Et britisk studie har vist lavere HbA1c (reduktion 7 mmol/mol (0,64 %) og lavere forekomst af makrosomi hos børnene ved anvendelsen af blindet CGM i 7 dage hver 4. uge i randomiseret design (38). Et dansk studie, hvor kvinder anvendte åben CGM i 6 dage, i alt 5 gange under graviditeten viste samme HbA1c og fosterudbytte sammenlignet med gruppen, som målte 7 daglige SMBG gennem hele graviditeten (39). Et stort multinationalt, randomiseret studie viste at CGM behandling under gravidteten resulterede i et bedre fosterudbytte samt bedre glykæmiske parametre (40).
Da mange gravide kvinder med diabetes måler SMBG > 12 gange dagligt, kan det alene af den grund være en lettelse at anvende CGM eller FGM. For præ-gravide kvinder er FGM/CGM en indikation m.h.p. at opnå optimal HbA1c forud for graviditet.
Ved høj risiko for alvorlig hypoglykæmi defineret som alvorlig hypoglykæmi året før graviditeten eller tidlig i graviditeten kan CGM tilbydes de første 20 uger af graviditeten (53).

LINK til NBV om Graviditet og Diabetes (kommer)

Periodisk/diagnostisk anvendelse af CGM

Der er ikke evidens for betydende klinisk effekt på HbA1c ved periodisk/diagnostisk brug af CGM. Ikke desto mindre er det en solid klinisk erfaring, at CGM kan være et vigtigt supplement til SMBG i diagnostik af glykæmiske svingninger i hverdagen, hvorved der hos den enkelte patient kan opnås enten bedre glykæmisk kontrol (HbA1c effekt), mere stabile glukoseværdier og/eller øget bevidsthed om glukoseniveauet i hverdagen. Der kan således være indikation for kortvarig (1-4 uger, der foreligger ikke evidens for den optimale varighed) CGM hos alle patienter med type 1 og insulinbehandlet type 2 diabetes, som ikke opnår det glykæmiske mål, og hvor årsagen ikke kan fastslås ved analyse af SMBG data. Det er væsentligt, at der under monitoreringen føres detaljeret dagbog over alle faktorer, som kan påvirke glukoseniveauet (måltider, kulhydratmængde og -art, insulindoser, fysisk aktivitet m.m.) mhp. detailanalyse af årsager til glukoseekskursioner. Herudover skal symptomatisk hypoglykæmi og behandlingen af denne registreres. Det er endvidere vigtigt, at monitoreringsperioden afspejler patientens dagligdag og diagnostisk CGM kan med fordel udføres som blindet CGM, således at patientens adgang til glukosedata er som vanligt for at undgå ændret korrektionsadfærd i observationsperioden.
Der bør anvendes en struktureret, gerne tværfaglig, tilgang til data-analysen, som bør foregå sammen med patienten. Diagnostisk CGM kan med fordel følges op af en periode med åben CGM, så patienten sikres mulighed for at arbejde med de identificerede problemstillinger over en længere periode.
Åben periodisk CGM er også benyttet som middel til at motivere patienter ved dårligt reguleret diabetes, men succes forudsætter en vis grad af motivation hos patienten for at bruge apparatet (24). Åben CGM kan formentlig hjælpe patienter i perioder med særlige udfordringer ift. diabetesregulationen, men der foreligger p.t. ikke evidens på dette område.

Postoperativ hypoglykæmi

Postprandial hyperinsulinæmisk hypoglykæmi er en velbeskrevet komplikation til bariatrisk kirurgi, hvor de ændrede anatomiske forhold medfører forandringer i den postprandiale sekretion af insulin og inkretinhormoner efter kulhydratindtag. Postprandial hypoglykæmi opstår oftest måneder til år efter operationen, og giver anledning til hypoglykæmiske symptomer 1-3 timer efter indtag af et kulhydratrigt måltid (33). Periodisk CGM kan anvendes i udredningen af såvel symptomatiske som asymptomatiske patienter, og CGM i 3 døgn er vist at være mere sensitiv end SMBG. Periodisk CGM kan også anvendes til monitorering af effekten på glukosevariabiliteten i forbindelse med diæt og medicinsk behandling af tilstanden (34).

LINK til NBV om Fedmekirurgi

Type 2 og sekundær diabetes

Studier med anvendelse af blindet CGM til type 2 diabetes har afsløret en højere forekomst end forventet af uerkendt hypoglykæmi hos både insulin- og tabletbehandlede patienter. Ingen studier har dog efterfølgende rapporteret om justering af behandlingsregimet på baggrund af data reducerer forekomsten af uerkendt hypoglykæmi. Blindet CGM har i flere både randomiserede og observationsstudier vist et fald i HbA1c efter adfærds- og/eller medicinændringer både hos insulin- og ikke-insulinbehandlede. I et åbent CGM studie blev 65 patienter (blandet tablet og insulinbehandlet) randomiseret til enten 3 dage CGM hver måned eller 4 SMBG daglig i 3 måneder. HbA1c faldt med 12,0 versus 4,37 mmol/mol (1,1 % versus 0,4 %), og motion blev øget i CGM gruppen (41).
I et 12 ugers studie blev 100 patienter randomiseret til enten CGM 2 uger hver 3. uge eller vanlig behandling. HbA1c faldt signifikant i CGM gruppen 10,9 versus 5,15 mmol/mol (1,0 % versus 0,5 %) (43), og efter 40 uger med vanlig behandling var forskellen bibeholdt (44). Det er fortsat uafklaret, hvor længe den glukosesænkende effekt holder efter anvendelse af blindet eller åben CGM i denne patientgruppe. Ligeledes er der ingen evidens for, hvor ofte man evt. skal anvende CGM hos type 2 diabetes.
Der foreligger et enkelt studie af FGM i patienter med insulinbehandlet type 2 diabetes, som har vist let reduceret forekomst af hypoglykæmi, men uændret HbA1c (50). Aktuelt er der ingen studier af hverken CGM eller FGM til sekundær diabetes.
Der kan være indikation for CGM eller FGM hos i udvalgte tilfælde hos patienter med diabetes efter pancretectomi. Der foreligger ingen evidens på området.

tiltoppen  

Organisering, undervisning og opfølgning

Der er ingen evidens på området.

Organisering

For at opnå optimalt udbytte af såvel permanent som periodisk CGM behandling samt FGM behandling og brug er det en forudsætning, at diabetesteamet besidder de nødvendige kompetencer for at varetage behandlingen og opfølgningen. CGM bør kunne tilbydes i alle afdelinger, der varetager behandling af type 1 diabetes og anses i dag som del af standardbehandling, som kan tilbydes motiverede patienter. Der er ikke altid muligt at vurdere på forhånd, hvem der kunne have gavn af CGM. Behandlingen bør principielt tilbydes til alle uafhængig af social status, etnicitet, uddannelse og alder, hvis der forventes gavn af behandlingen indenfor indikationen.
På samme måde bør FGM kunne tilbydes alle, hvis der forventes gavn af tilbuddet.

Udvælgelse

Hos børn, unge og voksne er konsekvent brug af CGM en forudsætning for at opnå effekt. I børnefamilier er det vigtigt, at barnet - og ikke kun forældrene – er indstillet på at benytte CGM. Det foreslås derfor, at familien kan afprøve systemet i 2-3 uger, inden det besluttes, om barnet skal fortsætte med CGM. Det foreslås også, at familien herefter underskriver en kontrakt, der angiver mål for behandlingen, og mulighed for at stoppe CGM-behandlingen, hvis målene ikke opnås over en 3 måneders periode. Hos voksne kræver det også motivation og forståelse for principperne for at få udbytte af sensoren. Hos både børn, unge og voksne kræves vedvarende opfølgning af, om systemerne anvendes tilstrækkeligt og korrekt, og om der er indikation for fortsat anvendelse. Transitionsfasen fra barn/ung til voksen udgør et særligt tidspunkt, hvor indikation for fortsat anvendelse eller for opstart af CGM/FGM bør vurderes.

Undervisning

Undervisning kan foregå individuelt eller i grupper. Det bør være et hands-on kursus, hvor også familier til børn lærer at bruge systemet.
Med FGM er der ikke behov for undervisning i samme omfang, da systemet ikke kræver indstilling af alarmer eller kalibrering. Der bør dog undervises i tolkning af blodglukose afhængigt af glukosetrenden.

Tabel 4. Undervisning ved start af CGM samt sikring af optimal CGM behandling

Tabel 4

Opfølgning

Det bør løbende vurderes, om der fortsat er indikation for anvendelsen af CGM/FGM, specielt om de anvendes i tilstrækkeligt omfang. Det bør også vurderes, om det er behov for supplerende undervisning i f.eks. kulhydrattælling for bedst muligt at kunne udnytte mulighederne.
I forbindelse med øvrig kontrol i diabetesklinikken gennemgås for både FGM og CGM glukosestatistik ved downloads (middelværdier, standard deviationer, variationskoefficienter, fordeling af glukoseværdier (høj, lav, i målområde), glukoseværdier over ugedagene samt over døgnet i relation til søvn, måltider og aktiviteter mhp optimering af handlinger og insulindosering (1). For CGM vurderes om sensorindstillinger bør justeres (grænser for alarmniveauer ved lav/høj glukose). Gennemgangen kan foretages efter modellen i tabel 5.

Tabel 5. Gennemgang af download fra CGM og FGM

Tabel 5

tiltoppen  

Fremtid

CGM har været på markedet i ca. 15 år. De første versioner var unøjagtige og sensorskift var smertefuldt for patienterne. Udviklingen har medført større præcision og brugervenlighed samt avancerede muligheder for aflæsning. Det vurderes, at fortsatte forbedringer vil øge udbyttet af anvendelsen.
FGM er relativ nyudviklet og der er kun publiceret få studier. Vi forventer flere data, som må styrke indikationen for at anvende FGM. Endelig er helt nye CGM systemer på vej med længere ”levetid”. Et eksempel på dette er Eversense, hvor sensoren med et lille snit placeres i underhuden i 90 dage, inden den skal skiftes, og data sendes til en smartphone. Den har vist sig at være mere akkurat end de nuværende CGM systemer og er allerede lanceret i Sverige. Resultater fra studier med den nyeste teknologi forventes at medføre behov for hyppig justering af indikationsområde for CGM og FGM. Integration mellem insulinpumper og sensorer forventes indenfor en kortere årrække at resultere i komplet lukkede systemer, også kaldet kunstige bugspytkirtler, til kommercielt brug.

tiltoppen  

Forfattere

Tovholder: Sanne Fisker

Region Nordjylland
Peter Gustenhoff

Region Syddanmark
Hans Jørgen Gjessing

Region Hovedstaden
Kirsten Nørgaard
Birthe Olsen (pædiatri)
Ulrik Pedersen-Bjergaard
Kasper Pilgaard (pædiatri)

Region Sjælland
Eva Black

Region Midtjylland
Britta Kremke (pædiatri)
Louise Wamberg
Sanne Fisker

tiltoppen  

Referencer

1. Outpatient Glucose Monitoring. Consensus statement. american association of clinical endocrinologists and American College of Endocrinolgy. Endocrine Practice 2016; 22(2):231-261
2. Bailey T et al. The performance and usability of a factory-calibrated flash glucose monitoring system. Diabetes Technol Ther 2015:787-94
3. Bolinder J et al. Novel glucose-sensing technology and hypoglycaemia in type 1 diabetes: a multicentre, non-masked, randomised controlled trial. Lancet (2016):2254-63
4. Dover AR et al. Flash glucose monitoring improves outcomes in a Type 1 Diabetes Clinic. J Diabetes Sci Technol. 2017;11(2): 442-43
5. Edge J et al. An alternative sensor-based method for glucose monitoring in children and young people with diabetes. Arch Dis Child. 2017;0:1-7
6. Rai S et al. Feasibility and acceptability of ambulatory glucose profile in children with Type 1 diabetes mellitus: A pilot study. Indian J Endocrinol Metab. 2016;20(6):790-94
7. Svensson J et al. Danish Registry of childhood and adolescent diabetes. Clin Epidemiol. 2016;25(8):679-683.
8. http://www.endocrinology.dk/PDF/2016_insulinpumpe.pdf
9. Olsen B et al. Insulin pump treatment; increasing prevalence, and predictors for better metabolic outcome in Danish children and adolescents with type 1 diabetes. Pediatr Diabetes. 2015;16:256–262
10. Poolsup N et al. Diabetology & Metabolic Syndrome 2013;5:39
11. Yeh HC et al. Comparative effectiveness and safety of method of insulin delivery and glucose monitoring for diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis. Ann Int Med. 2012;157(5):336-47
12. Foster NC et al. for the Exchange Clinic Network: continuous glucose monitoring in patients with type 1 diabetes using insulin injections. Diabetes Care 2016;39:e81-e82
13. Juvenile Diabetes Research Foundation Continuous Glucose Monitoring Study Group. N Engl J Med. 2008:359:1464-1476
14. Chase et al. Continuous Glucose Monitoring in Youth with Type 1 Diabetes: 12-Month Follow-Up of the Juvenile Diabetes. Research Foundation continuous glucose monitoring randomized trial. Diabetes Technol Ther. 2010;12(7):507-515.
15. Mauras N et al. Diabetes Research in Children Network (DirecNet) Study Group. A randomized clinical trial to assess the efficacy and safety of real-time continuous glucose monitoring in the management of type 1 diabetes in young children aged 4 to <10 years. Diabetes Care 2012;35:204–210
16. Juvenile Diabetes Research Foundation Continuous Glucose Monitoring Study Group. The effect of continuous glucose monitoring in well-controlled type 1 diabetes. Diabetes Care 2009;32(8):1378-1383
17. Battelino T et al. Effect of continuous glucose monitoring on hypoglycemia in type 1 diabetes. Diabetes Care 2011;34(4):795-800
18. Ly TT et al. Effect of sensor-augmented insulin pump therapy and automated insulin suspension vs standard insulin pump therapy on hypoglycemia in patients with type 1 diabetes: a randomized clinical trial: JAMA 2013;310:1240–1247
19. Buckingham BA et al. Predictive low-glucose insulin suspension reduces duration of nocturnal hypoglycemia in children without increasing ketosis. Diabetes Care 2015;38:1197-2014
20. Abraham MB et al. Effectiveness of a predictive algorithm in the prevention of exercise-induced hypoglycemia in type 1 diabetes. Diabetes Technology and Therapeutics 2016;18(9):546-550
21. Bernard K et al.Fear of hypoglycaemia in parents of young children with type 1 diabetes: a systematic review BMC Pediatrics 2010 DOI:10.1186/1471-2431-10-50)
22. Hommel E et al. Impact of continuous glucose monitoring on quality of life, treatment satisfaction, and use of medical care resources: analyses from the SWITCH study: Acta Diabetol. 2014;51:845-851
24. Glowinska-Olszewska B et al, Monthly use of a real-time continuous glucose monitoring system as an educational and motivational tool for poorly controlled type 1 diabetes adolescents. Adv Med Sci. 2013;58(2):344-352
26. Beck RW et al. Effect of continuous glucose monitoring on glycemic control in adults with type 1 diabetes using insulin injections. JAMA 2017;317:371-8
27. Lind M et al. Continuous glucose monitoring vs conventional therapy for glycemic control in adults with type 1 diabetes treated with multiple daily insulin injections. JAMA 2017:317:379-387
28. Riveline J-P et al. Assessment of patient-led or physician-driven continuous glucose monitoring in patients with poorly controlled type 1 diabetes using basal-bolus insulin regimens: a 1-year multicenter study. Diabetes Care 2012;35:965-71
29. Rubin RR et Peyrot M. Patient-reported outcomes for an intergrated real-time continuous glucose monitoring insulin pump system.. Trial Diab Tech Ther 2009;11:57-62
30. Hermanides J et al. Sensor-augmented pump therapy lowers HbA(1c) in suboptimally controlled Type 1 diabetes; a randomized controlled trial Diabet Med. 2011;28:1158-67
31. Nørgaard K et al. Routine sensor-augmented pump therapy in Type 1 diabetes: The INTERPRET Study. Diab Tech Ther. 2013;15:273-280
32. Schmidt S, Nørgaard K. Sensor-augmented pump therapy at 36 months. Diab Tech Ther. 2012;14:1174-7
33. Eisenberg et al. ASMBS Position statement on postprandial hyperinsulinemic hypoglycemia after bariatric surgery. Surg Obes Relat Dis. 2017;13:371-378
34. Nielsen et al. Continuous glucose monitoring after gastric bypass to evaluate the glucose variability after low-carbohydrate diet and to determine hypoglycemia. Obes Surg. 2016;26:2111-2118.
35. O’Connell MA et al. Glycaemic impact of patient-led use of sensor-guided pump therapy in type 1 diabetes: a randomised controlled trial. Diabetologia. 2009; 52:1250-7
36. Pickup JC et al. Glycaemic control in type 1 diabetes during real time continuous glucose monitoring compared with self monitoring of blood glucose: meta-analysis of randomised controlled trials using individual patient data. BMJ. 2011;343:d3805
37. Battelino T et al. The use and efficacy of continuous glucose monitoring in type 1 diabetes treated with insulin pump therapy: a randomised controlled trialDiabetologia 2012;55:3155-62
38. Murphy HR et al. Effectiveness of continuous glucose monitoring in pregnant women with diabetes: randomised clinical trial. BMJ. 2008;337:1680.
39. Secher AL et al. The effect of real-time continuous glucose monitoring in pregnant women with diabetes: A randomized controlled trial. Diabetes Care. 2013;36:1877–83.
40 Feig et al. Continuous glucose monitoring in pregnant women with type 1 diabetes (CONCEPTT): a multicenter international randomized controlled trial. www. lancet.com Published online September 15, 2017 http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(17)32400-5
41. Yoo H et al. Use of a real time continuous glucose monitoring system as a motivational device for poorly controlled type 2 diabetes. Diabetes Research and Clinical Practice. 2008;82:73–79.
42. Ehrhardt NM et al. The effect of real-time continuous glucose monitoring on glycemic control in patients with type 2 diabetes mellitus. Journal of Diabetes Science and Technology. 2011;5:668–675
43. Vigersky RA et al. Short and long-term effects of real-time continuous glucose monitoring in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2012;35:32–38
44. Rubin et Peyrot M., Health-related quality of life and treatment satisfaction in the sensor-augmented pump therapy for A1C reduction 3 (STAR 3) Trial. Diabetes Technology Ther. 2012;14:143-151
46. Klonoff DC et al. Continuous Glucose Monitoring: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2011; 96:2968-2979
47. Little SA et al. Recovery of hypoglycemia awareness in long-standing type 1 diabetes: A multicenter 2 × 2 factorial randomized controlled trial comparing insulin pump with multiple daily injections and continuous with conventional glucose self-monitoring (HypoCOMPaSS). Diabetes Care 2014 May; DC_140030. https://doi.org/10.2337/dc14-0030
48. Helm et al. Flash glucose monitoring improves perception and frequency of glucose monitoring leading to improved glucose control. Poster210. 42nd Annual Meeting ISPAD 2016
49. van Beers CAJ et al. Continuous glucose monitoring for patients with type 1 diabetes and impaired awareness of hypoglycaemia (IN CONTROL): a randomised, open-label, crossover trial. Lancet 2016;4:893-902
50. Haak T et al. Flash glucose-sensing technology as a replacement for blood glucose monitoring for the management of insulin-treated type 2 diabetes: a Multicenter, Open-Label Randomized Controlled Trial. Diabetes Ther. 2017;8(1):55-73.
51. Dunn TC et al. Evidence of a strong association between frequency of flash glucose monitoring and glucose measures during real-word usage. Diabetes Technology and Therapeutics. 2017;19(S1):034
52. Bergenstal RM et al. Threshold-based insulin-pump interruption for reduction of hypoglycemia. N Engl J Med. 2013;369:224
53. Secher AL et al. Real-time continuous glucose monitoring as a tool to prevent severe hypoglycaemia in selected pregnant women with Type 1 diabetes - an observational study. Diabet Med 31:352-356, 2014

Tovholder: 
Lene Ringholm
Første version: Oktober 2017
Næste revision: Oktober 2020

Hvad omfatter denne NBV

Behandling af prægestationel (primært type 1 og type 2) diabetes og sendiabetiske komplikationer:

  1. Planlægning af graviditet
  2. Under graviditet
  3. Under fødsel
  4. I efterfødselsperioden

Appendix: Insulinbehandling af gestationel diabetes

Hvad omfatter denne NBV ikke

Diætbehandlet gestationel diabetes

tiltoppen  

Diagnosekoder (ICD)

  • DO24.0 Graviditet med forudbestående type 1 diabetes
    DO24.1 Graviditet med forudbestående type 2 diabetes
    DO24.5 Nyopdaget manifest diabetes i graviditeten

  tiltoppen

Definition 

Prægestationel diabetes: Primært type 1 og type 2 diagnosticeret før graviditet.

Nyopdaget manifest diabetes i graviditeten: Diagnosen stilles såfremt mindst 1 af nedenstående kriterier er opfyldt før 20 uger:

  • Faste vene plasmaglukose ≥ 7,0 mmol/l
  • HbA1c ≥ 48 mmol/mol (6,5%)
  • Tilfældigt målt vene plasmaglukose ≥ 11,1 mmol/l (2 prøver nødvendige)

tiltoppen 

 Forekomst

Tabel 1. Det estimerede antal gennemførte graviditeter årligt i Danmark:

 

Type 1 diabetes

Type 2 diabetes

Aarhus

65

35

Aalborg

53

26

København

90

60

Odense

40

30

tiltoppen

Prognose

Kvinder med prægestationel diabetes uden følgesygdomme, som opnår og vedligeholder målene for glykæmisk kontrol og vægtøgning under graviditeten, opnår et graviditetsudkomme, der er næsten lige så godt som raske kvinders.

tiltoppen

Visitation

Behandling af prægestationel diabetes varetages af de afdelinger, der ifølge specialeplanen er godkendt til denne funktion.

tiltoppen

Baggrund

God kontrol af prægestationel diabetes under graviditet reducerer risikoen for:

Hos kvinden:

  • Forværring af diabetiske senkomplikationer
  • Alvorlig hypoglykæmi
  • Præeklampsi (svangerskabsforgiftning)
  • Præterm fødsel (før 37 uger)
  • Polyhydramnios (for meget fostervand)
  • Obstetrisk intervention under fødslen og perineale skader
  • Sectio

Hos barnet:

  • Alvorlige misdannelser
  • Intrauterin fosterdød
  • Skulderdystoci med fraktur og/eller skade på plexus brachialis
  • Makrosomi (overvægtigt foster)
  • Præmaturitet (født for tidligt)
  • Neonatal hypoglykæmi
  • Respiratoriske problemer

Disse komplikationer er stærkt afhængige af den glykæmiske regulation på konceptionstidspunktet og under graviditeten samt tilstedeværelse af sendiabetiske komplikationer.


Ved HbA1c 42-53 mmol/mol (6,0-7,0%) ved graviditetens indtræden er risikoen for misdannelser tæt på baggrundsbefolkningen, cirka 3%. Ved HbA1c 70 mmol/mol (8,6%) er risikoen for misdannelser cirka 6%, og ved HbA1c > 86 mmol/mol (10,0%) er risikoen mindst 10% (1).
Ved et højere blodglukoseniveau i slutningen af graviditeten øges risikoen for makrosomi, og præterm fødsel, f.eks. ved HbA1c 53 mmol/mol (7,0%) i forhold til 42 mmol/mol (6,0%) i sidste halvdel af graviditeten, øges risikoen for præterm fødsel med en faktor 3, og barnets størrelse er gennemsnitligt 300 gram større (2).

Ved aktiv proliferativ retinopati, makulopati eller andre svære diabetiske øjenforandringer er der risiko for forværring under graviditeten, specielt hvis der er høj forekomst af lav blodglukose, hvilket i sjældne tilfælde kan føre til blindhed.
Ved diabetisk nefropati er der stor risiko for komplikationer under graviditeten (præeklampsi m.m.), der kan føre til meget for tidlig fødsel (før 34 uger). Hos kvinder med velbehandlet diabetisk nefropati tåles graviditeten generelt godt uden tab af nyrefunktion under eller efter graviditeten (3).

Ved mikroalbuminuri er der også øget risiko for komplikationer (præeklampsi m.m.), der kan føre til præterm fødsel (4,5).
I Danmark er barnets risiko for at udvikle type 1 diabetes i barndommen 2,3%, når moderen har type 1 diabetes (6).

tiltoppen  

Behandling

Forebyggelse af uplanlagt graviditet

Både endokrinologer og almen medicinere bør under den løbende diabeteskontrol af kvinder med diabetes i den fertile alder være opmærksomme på, at graviditet kan forekomme og bør planlægges. Hos kvinder med dårlig diabetesregulation bør der ved hver diabeteskontrol gøres opmærksom på, at dette frembyder en risiko ved en eventuel graviditet. Der skal opfordres til anvendelse af sikker prævention.

Fertilitetsbehandling bør ikke indledes, før målet for glykæmisk kontrol er opnået.

1. Planlægning af graviditet.

Tabel 2. Anbefalinger til kvinder med prægestationel diabetes, der planlægger graviditet

HbA1c under 53 mmol/mol (7,0%) – gerne lavere

Undgå alvorlige insulintilfælde det sidste år. Bevaret følingserkendelse (awareness)

Præprandielt blodglukose 4-7 mmol/l

Diabetesdiæt – gerne med kulhydrattælling

Screening for retinopati og nefropati

Gennemgang af medicinliste med henblik på risiko for misdannelser

Folinsyretilskud

Kontrol af TSH

1.1 Metabolisk kontrol

Kvinden anbefales god glykæmisk kontrol med HbA1c så tæt på normalområdet som muligt, i praksis < 53 mmol/mol (7,0%) målt med 1-3 måneders mellemrum. Blodglukosemåling mindst 4 gange dagligt og omhyggelig overholdelse af kostrekommandationer med specielt fokus på kulhydrattælling og justering af insulin i relation til kulhydratindtaget. Hyppige kontroller hos samme behandler kan være nødvendigt for at opnå disse mål.

1.2 Hypoglykæmi

Kvindens risiko for alvorlig hypoglykæmi under graviditet stiger ved forekomst af alvorlig hypoglykæmi året inden graviditeten og ved nedsat følingserkendelse.

1.3 Insulinbehandling

Hurtigvirkende insulinanaloger (Aspart, Fiasp og Lispro) og den langsomvirkende insulinanalog Detemir kan anvendes ifølge European Medicines Agency. Der er endvidere erfaring med Glargin gennem mange år, mens erfaringer med andre langsomvirkende insulinanaloger under graviditet er begrænsede. I hvert enkelt tilfælde afvejes mulige fordele og ulemper ved anvendelse af insulinanaloger. I mange tilfælde fortsættes behandlingen med den insulinanalog, kvinden allerede behandles med, da omstilling til anden type insulin ofte er forbundet med betydelige svingninger i kvindens blodglukose. Insulinpumpe og kontinuerlig glukosemonitorering kan anbefales, hvis de glykæmiske mål ikke opnås på anden måde.

1.4 Kosttilskud og diabetesdiæt

Folinsyretilskud 400 ug/døgn anbefales fra graviditet planlægges til 12 graviditetsuger.
Dette er inkluderet i f.eks. "Gravitamin", som ofte anbefales til gravide i hele graviditeten.
Diabetesdiæt (7):

a) Diabetesdiæt med lav-glykæmisk indeks kulhydrater
b) Så vidt muligt kulhydratindtag i samme størrelsesorden fra dag til dag
c) Kulhydrattælling anbefales
d) Den diæt, der anbefales under graviditet, kan også anbefales ved planlægning af graviditet

1.5 Yderligere oplysninger

Kvinden informeres mundtligt af behandlerteamet om ovenstående og om app’en ”Gravid med diabetes” (7). Skriftlig patientinformation fra det lokale team kan udleveres.

1.6 Komplikationsscreening

Der undersøges for diabetisk retinopati, diabetisk nefropati, mikroalbuminuri og hypertension.

1.6.1 Svær diabetisk retinopati

Øjenlægerne skal vurdere, om graviditet er tilrådelig. Proliferativ diabetisk retinopati og makulaødem skal være velbehandlet og anbefales at have været i ro i 6-12 måneder, inden graviditet er tilrådelig.

1.6.2 Diabetisk nefropati

Kvinder med diabetisk nefropati skal informeres om, at de har en betydelig øget risiko for komplikationer, herunder at præeklampsi forekommer hos mindst 40%, og præterm fødsel forekommer hos op til 82%, når diabetisk nefropati er til stede før graviditet (8). Kvinden selv tåler i reglen graviditeten godt. Ved forhøjet serum kreatinin er der dog risiko for tab af nyrefunktion under graviditeten. Hos kvinder med diabetisk nefropati er det særdeles vigtigt at planlægge graviditeten, og kvinden bør konfereres med erfaren diabetolog og eventuelt henvises til en uddybende samtale og risikovurdering hos erfaren diabetolog og/eller obstetriker.

1.7 Antihypertensiv behandling

Antihypertensiv behandling skal optimeres forud for graviditet. Behandlingsmålet for blodtryk er 130/80 mmHg ved normoalbuminuri og 125/75 mmHg ved nefropati og mikroalbuminuri.
Se særskilt NBV.

Tabel 3. Antihypertensiva som kan anvendes i graviditet (9)

Præparat

Maximal dosis

Methyldopa

500 mg x 4

Labetolol (Trandate)

200 mg x 4

Nifedipin (Adalat Oros)

120 mg x 1 eller 60 mg x 2

Øvrig antihypertensiv behandling inklusiv diuretika (Furosemid, Thiazid) kan ofte fortsættes – dog ikke hæmmere af renin angiotensin systemet

 

Hæmmere af renin angiotensin systemet: Angiotensin Converting Enzyme (ACE) hæmmere og Angiotensin Receptor Blokkere kan være forbundet med let øget forekomst af misdannelser. Behandling med ACE-hæmmere eller Angiotensin Receptor Blokkere skal derfor ændres til Methyldopa eller eventuelt Labetalol (Trandate) eller Nifedipin (Adalat Oros) før eller senest umiddelbart efter erkendelsen af graviditeten. Øvrig antihypertensiv behandling inklusiv diuretika (Furosemid, Thiazid) kan ofte fortsættes (3).

1.8 Lipidsænkende medicin

Lipidsænkende medicin skal generelt seponeres, når graviditeten planlægges eller senest, når graviditeten erkendes. Ved behov for fortsat lipidsænkende behandling under graviditet skal dette konfereres med specialist i lipidsygdomme.

1.9 Øvrig medicin

Medicinliste gennemgås og præparater, som kan undværes, seponeres for at mindske risikoen for misdannelser. Det gælder bl.a. orale antidiabetika og GLP-1 analoger. Dog kan Metformin tillades, så længe graviditeten planlægges.
Behandling med Magnyl 100-150 mg kan fortsætte under organogenesen (9).

1.10 Øvrig biokemi

TSH bestemmes med henblik på at opspore og behandle hyper- og hypothyreose forud for graviditeten.
Se særskilt NBV. 

tiltoppen

2. Under graviditet

Ved indtrådt graviditet kontakter patienten sit lokale diabetes ambulatorium eller egen læge med henblik på hurtig henvisning til nærmeste center for gravide med diabetes. Patienten indkaldes til første besøg indenfor 1-2 uger.

Ved uplanlagt graviditet med dårlig diabetesregulation, f.eks. HbA1c > 86 mmol/mol (10,0%), svære øjenforandringer, svær nefropati eller kardiovaskulære komplikationer, skal kvinden rådgives om risici ved at gennemføre graviditeten og informeres om behandlingsforløbet, hvis graviditeten gennemføres. Muligheden for induceret abort berøres.

2.1 Profylakse

På grund af en høj risiko for præeklampsi anbefales 100-150 mg Magnyl dagligt opstartet tidligt i graviditet (typisk omkring 10-12 fulde uger) til alle kvinder med prægestationel diabetes, men Magnyl bør opstartes før 16 uger for at reducere risikoen for præeklampsi, intrauterin væksthæmning og prænatal død (10). Dette er særligt vigtigt hos kvinder med nefropati, mikroalbuminuri og/eller hypertension. Hos kvinder, som har været i behandling med Magnyl forud for graviditeten, kan behandling med Magnyl 100-150 mg dagligt fortsætte under organogenesen. Profylaktisk Magnylbehandling seponeres en uge før forventet fødsel – typisk ved 36-37 uger (10). Se også afsnit 2.10.

I henhold til Sundhedsstyrelsens retningslinjer anbefales til alle kvinder med diabetes tilskud indeholdende 10 mikrogram vitamin D og 400 mikrogram folinsyre. Dette er inkluderet i f.eks. "Gravitamin", som kan anvendes i hele graviditeten.

2.2 Mål for diabetesbehandlingen under graviditet

Tabel 4. Mål for kvinder med bevaret følingserkendelse - kan individualiseres ved behov

 

Blodglukose (mmol/l)

Før hovedmåltider

4,0-5,5

1½ time efter hovedmåltider

4,0-7,0

Før sengetid

5,0-7,0

1. Under graviditet ses et fysiologisk fald i HbA1c på cirka 6 mmol/mol sammenlignet med før graviditeten(11). Der stiles mod HbA1c under 48 mmol/mol (6,5%) i første halvdel af graviditeten og under 38 mmol/mol (5,6%) efter 20 uger (11). 

2. Alvorlige insulintilfælde og ketoacidose skal undgås.

3. 2-4 milde hypoglykæmiske episoder om ugen tolereres.

Ovenstående mål opfyldes bedst ved blodglukosemåling mindst 7 gange daglig (før og 1½ time efter hvert hovedmåltid samt før natten) eller ved kontinuerlig glukosemonitorering (CGM). Flash glukosemonitorering kan være indiceret som behandlingsredskab i særlige tilfælde.
Se særskilt NBV.

Det er vigtigt med omhyggelig notering af blodglukoseværdier i diabetesdagbog og selv-justering af insulin i samarbejde med diabetesteamet. Telemedicinske løsninger kan eventuelt anvendes i tillæg til diabetesdagbog. Det er ofte hensigtsmæssigt at oplære kvinderne i selv at justere den faste insulindosis mellem kontakterne med diabetesbehandlere.

Ved blodglukose over 15 mmol/l, opkastninger eller anden udtalt almen utilpashed undersøges urinen eller blodet for ketonstoffer. Supplerende insulinindgift ved enkeltstående for høje blodglukoseværdier skal så vidt muligt begrænses til før hovedmåltider med henblik på at undgå hypoglykæmi og for bedre mulighed for at justere den faste insulindosis, når graviditeten skrider frem.

2.3. Øget risiko for insulintilfælde under graviditet

Risikoen for insulintilfælde er øget under graviditeten, især omkring 8-16 uger. Op mod halvdelen af insulintilfælde under graviditet forekommer under søvn (12). Insulintilfælde forekommer både hos kvinder med type 1 og type 2 diabetes, men sjældent hos kvinder med insulinbehandlet gestationel diabetes.
Risikoen for insulintilfælde i graviditet er størst, hvis man (12):

  • Har haft insulintilfælde i året før graviditet
  • Har nedsat følingserkendelse

Efter 20 uger er der tiltagende insulinresistens, og risikoen for insulintilfælde er mindsket betydeligt (12).

Labetalol (Trandate) kan maskere symptomerne på hypoglykæmi.

CGM med alarm kan tilbydes ved høj risiko for alvorlige insulintilfælde, primært ved alvorlig insulintilfælde året før graviditeten eller tidligt i graviditeten (13).

2.4 Øget risiko for diabetisk ketoacidose under graviditet

Under graviditet (især i 2. og 3. trimester) er der øget risiko for udvikling af ketoacidose, og gravide kan udvikle ketoacidose ved lavere blodglukoseniveau end ikke-gravide. Fosteret tåler dårligt dette, og der er betydelig risiko for intrauterin fosterdød. Måling af ketonstoffer ved blodglukose over 15 mmol/l samt ved kvalme og opkastninger og relevant aktion er derfor yderst vigtig. Den gravide indskærpes at kontakte diabetesteamet akut, hvis der opstår ketonuri (++ på urinstix) eller forhøjede blodketoner > 0,8, hvilket som udgangspunkt bør medføre akut klinisk vurdering. Det skal bemærkes, at gravide ofte har let ketonuri (+ på urinstix) i fastende tilstand. Ved ketonuri > ++ måles blodketonstoffer.
Se særskilt NBV.

Det er ofte nødvendigt at give betydeligt højere insulindoser til gravide under ketoacidoseregimet.

2.5 Insulinbehov under graviditet

Tabel 5. Ændringer i insulinbehov under graviditet i forhold til før graviditet

Indtil 8 uger

Svingende blodglukose. Der kan være behov for at øge insulindosis lidt.

8-16 uger

Insulinbehovet falder op til 20%. Det er ofte natinsulindosis, der skal reduceres.

16-20 uger

Insulindosis øges gradvist til samme dosis som før graviditeten.

20-34 uger

Insulinbehovet øges betydeligt. Ofte skal insulindosis fordobles i forhold til dosis før graviditeten.

Efter 34 uger

Insulindosis er stabil eller lidt faldende.

Ændringerne i insulinbehovet er meget individuelle. Gennemsnitligt fordobles insulindosis under graviditeten. Insulindosis skal som oftest justeres hver uge graviditeten igennem.

Hvis døgn-insulinbehovet falder med mere end 20% i slutningen af graviditeten, kan det være tegn på placentainsufficiens, og obstetriker skal kontaktes.

Ved enkeltstående præprandielle blodglukoseværdier over 8 mmol/l er supplering med 1-2 IE hurtigvirkende insulin som regel tilstrækkeligt til at normalisere blodglukose. Dosis kan justeres ud fra individuelt behov under hensyntagen til risiko for efterfølgende hypoglykæmi.

Ved blodglukose under 5 mmol/l før sengetid anbefales indtagelse af ekstra kulhydrater f.eks. i form af groft brød.

2.6 Kost og vægt under graviditet

Individuel kostplan udarbejdes i samarbejde med diætist med fokus på kulhydratmængde og passende vægtøgning i graviditeten og følgende de danske anbefalinger for diabetesdiæt og Sundhedsstyrelsens kostråd for gravide. Generelt anbefales kulhydrattælling med cirka 150 gram kulhydrater fra de store kulhydratkilder (brød, ris, pasta, kartofler, frugt, mælkeprodukter) dagligt fordelt på 3 hovedmåltider og 3 mellemmåltider. Fordeling f.eks. 20, 40, 40 gram til hovedmåltider og 10-20 gram til mellemmåltider. Kulhydratkilderne anbefales at være af lav glykæmisk indeks og at udgøre 40-50% af det totale energibehov (7).

Tabel 6. Anbefalet vægtøgning i graviditet (14)

BMI før graviditet (kg/m2)

Anbefalet vægtøgning i graviditet (kg)

Anbefalet ugentlig vægtøgning indtil 20 uger (gram)

Anbefalet ugentlig vægtøgning efter 20 uger (gram)

< 25

Normalvægtig      

10-15

100

400

25.0-29.9

Overvægtig

5-8

100

300

 ≥30.0

Svært overvægtig                  

0-5

0

200

For praktiske formål vil mange kvinder med prægestationel diabetes blive anbefalet cirka 7000 kJ dagligt. Hvis den anbefalede vægtøgning ikke opnås, eller hvis kvinden er sulten, kan energiindholdet i kosten øges individuelt. Der tilstræbes en motiverende tilgang til diætanbefalingerne.

Mange kvinder lider af kvalme og intermitterende opkastninger, og hos få er opkastningerne udtalte og daglige. I svære tilfælde kan der i samarbejde med lokal obstetrisk afdeling eventuelt forsøges behandling med Vitamin B6, Ondansetron (Zofran) eller Omeprazol samt infusion af isotonisk NaCl ambulant eller under indlæggelse, hvilket kan hjælpe i nogle tilfælde. Der er i forbindelse med mangelfuld fødeindtagelse forøget risiko for udvikling af ketoacidose. Patienten bør instrueres i at fortsætte med indtag af kulhydratholdig mad eller drikke (mindst 150 gram kulhydrater dagligt) samt at monitorere ketonstoffer.

2.7 Behandling med insulinpumpe under graviditet – fokus på kulhydratratio og følsomhed

Behandling med insulinpumpe kræver tæt kontakt til personale med insulinpumpeerfaring. Ved første graviditetsbesøg anvender de fleste kvinder samme indstillinger for kulhydrat-ratio og følsomhed som før graviditeten. I gennemsnit er kulhydrat-ratio 10 og følsomheden 2. Fra 7 til 34 uger falder kulhydrat-ratio og følsomhed gradvist og individuelt. Mange kvinder ender med en kulhydrat-ratio omkring 3 gram kulhydrat og en følsomhed omkring 1 mmol/l (15). Basalraten af insulin om natten falder med 20-40 procent mellem 8 og 16 uger. Herefter vil basalraten af insulin gradvist stige fra 16 til 34 uger, hvilket betyder, at basalinsulindosis ofte er 50 procent højere i slutningen af graviditeten sammenlignet med før (15). Pumpen kan beholdes på under fødslen – placeret ud til siden på maven, på baller eller lår. Det er vigtigt at sikre sig, at kvinden kan foretage ændringer i pumpeindstillingerne selvstændigt.

2.8 Anvendelse af kontinuerlig glukosemonitorering

Primært indstilles hypoglykæmialarm til 4 mmol/l. Der stiles primært mod vandret blodglukosekurve i målområdet 4-5,5 mmol/l om natten og 4-7 mmol/l om dagen (16).

Patientens insulindosis under monitoreringen skal kendes, specielt om der er givet supplerende insulin ud over den faste insulindosis. Derudover skal patientens HbA1c, graviditetsuge, grad af følingserkendelse, antal milde hypoglykæmier per uge og antal alvorlige hypoglykæmier før og under graviditeten medindrages i vurderingen af den glykæmiske kontrol. 

Vejledt af sensorudskrift efter 3-6 døgns monitorering kan justering af insulindosis ske efter denne algoritme (16):

a) Mål for nattens forløb:
• Gennemsnitligt glukoseniveau mellem 4,0 og 5,5 mmol/l
• Hverken faldende eller stigende tendens de sidste 4-6 timer af natten
• Højst en episode med hypoglykæmi per uge

b) Mål for dagens forløb:
• Gennemsnitligt glukoseniveau den sidste time før måltiderne 4,0-5,5 mmol/l
• Maximale gennemsnitlige glukoseniveau efter måltiderne 4,0-7,0 mmol/l
• Så lille spredning som muligt, dvs. 80% af glukoseværdierne indenfor målværdierne
• Højst 4 episoder med mild hypoglykæmi om ugen

Først fastlægges eventuelle ændringer i insulindoseringen, der dækker basalbehovet om natten, dernæst den faste måltidsrelaterede insulindosis. Til sidst fastlægges basalbehovet i dagtiden og behovet for ekstra insulin ved høje enkeltstående blodglukoseværdier.

2.9 Opstart af insulinbehandling hos kvinder med type 2 diabetes

Kvinder med type 2 diabetes opstartes primært med basal-bolus insulinbehandling med mindst 0,3 IE/kg med halvdelen som basalinsulin og den anden halvdel fordelt til måltiderne, eller efter lokal praksis.

Metformin og øvrige antidiabetika seponeres senest ved første graviditetsbesøg, ofte i forbindelse med start af insulinbehandling. Det er vigtigst at undgå en periode med hyperglykæmi.

2.10 Mål for blodtryk

Målet er systolisk blodtryk under 135 mmHg og diastoliske blodryk under 85 mmHg målt i ambulatoriet svarende til hjemmemålt blodtryk under 130/80 mmHg.

Blodtryksbehandling initieres, når to blodtryk målt med mindst 4 timers mellemrum er forhøjede. Ved mistanke om eller manifest præeklampsi skal lokal obstetrisk afdeling kontaktes med henblik på den videre behandling, som kan inkludere antihypertensiv behandling og indlæggelse.

Blodtryksbehandling initieres primært, hvis ambulatorieblodtrykket er over grænserne for enten systolisk eller diastolisk blodtryk. Der anvendes primært Methyldopa, f.eks. initialt tbl. Methyldopa 250 mg 3 gange daglig. Titreres til maximal dosis 500 mg 4 gange daglig. Herefter adderes eventuel Labetalol (Trandate) som 2. valg og Nifedipin (Adalat Oros) som 3. valg (3,9).

Ved behandling med Labetalol (Trandate) bør kvinden informeres om, at Trandate kan maskere symptomer på hypoglykæmi.

Urin-albuminudskillelse (urin-albumin/kreatinin ratio) over 300 mg/g er tegn på betydende nyrepåvirkning og afgiver i sig selv indikation for opstart eller optitrering af antihypertensiv behandling, også hvis blodtrykket er i målområdet under 135/85 mmHg.

På grund af en høj risiko for præeklampsi anbefales 100-150 mg Magnyl dagligt opstartet tidligt i graviditet (typisk omkring 10-12 fulde uger) til alle kvinder med prægestationel diabetes, men Magnyl bør opstartes før 16 uger for at reducere risikoen for præeklampsi, intrauterin væksthæmning og prænatal død (10). Dette er særligt vigtigt hos kvinder med nefropati, mikroalbuminuri og/eller hypertension. Hos kvinder, som har været i behandling med Magnyl forud for graviditeten, kan behandling med Magnyl 100-150 mg dagligt fortsætte under organogenesen. Profylaktisk Magnylbehandling seponeres en uge før forventet fødsel – typisk ved 36-37 uger (10). Se også afsnit 2.1.

2.11 Rutinekontroller

Diabeteskontrol bør foregå hyppigt (f.eks. hver 14. dag) ved erfaren diabetolog (eller erfaren diabetessygeplejerske under supervision). Hjemmemålte blodglukoseresultater og vægtøgning diskuteres. HbA1c, vægt, blodtryk og urinstix for ketonstoffer og protein måles initialt og noteres med jævne mellemrum.

Desuden anbefales besøg ved diætist i første trimester og senere på indikation.

Ud fra anamnesen, HbA1c, urin-albuminudskillelse (urin-albumin/kreatinin ratio), øjenstatus, standardblodprøver og grad af følingserkendelse vurderes risikoen for udvikling af obstetriske og diabetiske komplikationer i graviditeten. Eventuelt individualiseres målene for den glykæmiske kontrol. Patienten informeres mundtlig, skriftligt og via app om forventede ændringer i insulindosis, specielt om risikoen for alvorlig hypoglykæmi imellem 8 og 16 uger og opfordres til intensiv egenomsorg. TSH bestemmes med henblik på at opspore og behandle hyper- og hypothyreose under graviditeten.
Se særskilt NBV. 

Obstetrisk kontrol Ved erkendt graviditet indkaldes kvinden til samtale hos obstetriker, hvor graviditeten bekræftes ved ultralydsskanning. Herefter udføres obstetrisk kontrol jævnligt, ofte ved cirka 13, 21, 28, 34, og 37 uger i forbindelse med planlagte ultralydsskanninger. Aktuelt ved nakkefoldskanning (12-14 uger), ved fosterekkocardiografi i forbindelse med gennemskanning (cirka 20-22 uger) og ved tilvækstskanninger (cirka 28, 34 og 37 uger) samt ved behov. Ved svær dysregulation (HbA1c > 75 mmol/mol (9,0%)) i starten af graviditeten tilbydes en tidlig scanning for misdannelser omkring 16 uger. Urinstix for protein indgår i de obstetriske kontroller.

Jordemoderkontrol hos specialuddannet jordemoder lidt hyppigere end hos kvinder uden diabetes.

Diabetisk retinopati undersøges med fotoscreening i begyndelsen af graviditeten og i starten af 3. trimester samt 2-3 måneder efter fødslen. Ved svære tilfælde af retinopati planlægges et individuelt kontrolforløb.

2.12 Komplikationer til graviditeten

2.12.1 Misdannelser
Der screenes for misdannelser ved ultralydsundersøgelse ved cirka 21 uger. Hvis HbA1c > 75 mmol/mol (9,0%) i tidlig graviditet scannes omkring 16 uger. Ved svære misdannelser planlægges fødslen med hensyn til disse, og eventuelt kan afbrydelse af svangerskabet overvejes.

2.12.2 Præeklampsi
Udvikling af præeklampsi kendetegnes ved blodtryk ≥140/90 mmHg efter 20 uger og proteinuri med døgnurin ≥ 300 mg/d, U-albumin-kreatininratio 190 mg/g eller steril midtstråle urinstix ≥ 1+ (9) og forekommer hos cirka 8-17% af kvinder med prægestationel diabetes (4,5,8). Der er behov for tæt obstetrisk kontrol, og eventuelt påbegyndes antihypertensiv behandling efter målsætning som beskrevet i afsnit 2.10.

2.12.3 Præterm fødsel
Ved truende for tidlig fødsel før 34 uger (veer, vandafgang, ultralydspåvist kort cervix, præeklampsi og andre obstetriske komplikationer hvor snarlig forløsning er indiceret) indlægges kvinden til behandling med binyrebarkhormon Betamethason for at modne barnets lunger. I forbindelse hermed skal insulindosis øges betydeligt i henhold til nedenstående algoritme (Tabel 7) i 5 til 7 dage (17), og risiko for ketoacidose i forbindelse med lungemodnende behandling er betydeligt forøget.

Patientens aktuelle insulindosis noteres (dag -1) og sættes til 100%. Algoritmen tager udgangspunkt i at første dosis Betamethason gives om eftermiddagen. Såfremt dette ikke er tilfældet justeres nedenstående.

Tabel 7. Algoritme til øgning af insulindosis hos gravide med diabetes under behandling med Betamethason

Dag 0 øges nat-insulindosis med

25%

Dag 1 øges den faste insulin dosis med

40%

Dag 2 øges den faste insulindosis med

40%

Dag 3 øges den faste insulindosis med

20%

Dag 4 øges den faste insulindosis med

10-20%

Ved pumpebehandling anvendes midlertidig basalrate med tilsvarende øgning i procent, samt tilsvarende procentvise ændring i kulhydratratio og følsomhed. I løbet af de næste 2 dage (Dag 5-6) reduceres insulindosis mod niveauet før indgift af Betamethason.
Ved blodglukose over 8 mmol/l før måltiderne gives supplerende hurtigvirkende insulin (Tabel 8).

Tabel 8. Supplerende hurtigvirkende insulin ved blodglukose over 8 mmol/l før måltider

Blodglukose

(mmol/l)

Antal supplerende enheder hurtigvirkende insulin (IE)

     > 8

    > 10

    > 12

    > 14

    > 16

                    2

                    4

                    6

                    8

                   10

Ved blodglukose >15 mmol/l undersøges urinen eller blodet straks for ketonstoffer.

Ved behov for ve-hæmmende medicin (tokolyse) anvendes oxitocinantagonisten Atosiban. Derimod bør Bricanyl ikke anvendes som ve-hæmmende medicin på grund af høj risiko for ketoacidose. Bricanyl kan dog anvendes som engangsordination f.eks. ved vendingsforsøg eller som akut tokolyse (når uterus ønskes afslappet i et kortere tidsrum) under fødsel.

2.12.4 Makrosomi

Aktuelt er halvdelen af alle børn født af mødre med prægestationel diabetes større end 90% percentilen (2,18-21). Når fostervægten skønnes til 3500-4000 gram og/eller ved spurt i fostervæksten planlægges forløsning ved igangsættelse eller sectio efter obstetrisk vurdering under hensyn til blandt andet eventuelle tidligere fødsler.

2.12.5 Intrauterin fosterdød

For at forebygge intrauterin fosterdød er omhyggelig glykæmisk kontrol yderst vigtigt. Endvidere overvåges fosteret omhyggeligt med ultralydsskanninger af fosterets vækst og opsporing af hypertensive komplikationer til graviditeten. Den gravide instrueres i at mærke efter fosterbevægelser dagligt fra omkring 28 uger og i at kontakte fødeafdelingen ved mindre liv. CTG i slutningen af graviditeten anbefales på individuel indikation, hvis der er obstetriske komplikationer, inklusiv meget stort foster, HbA1c over 53 mmol/mol (7,0%) samt at den gravide mærker mindre liv. Forløsning kan komme på tale efter obstetrisk vurdering.
Ketoacidose er som nævnt i afsnit 2.4 en livstruende komplikation for fosteret og kræver omgående aktion med akut indlæggelse ideelt på medicinsk eller obstetrisk specialafdeling. Behandles efter vanlige retningslinjer, dog ofte med betydelig større insulindosis og i tæt samarbejde mellem obstetriker og diabetolog.
Se særskilt NBV 

2.12.6 Diabetisk nefropati, mikroalbuminuri, eller hypertension

Kvinder med disse tilstande følges med hyppige kontroller i hele graviditeten inklusiv måling af urin-albumin/kreatinin ratio eller døgnurin-albuminudskillelse ved hvert besøg. Ved blodtryk ≥ 135/85 mmHg eller urin-albuminuri (urin-albumin/kreatinin ratio) ≥ 300 mg/g påbegyndes behandling med Methyldopa. Der kan suppleres med Labetalol (Trandate) eller Nifedipin (Adalat Oros) ved behov. Målet er konsultationsblodtryk under 135/85 mmHg og urin-albumin (urin-albumin/kreatinin ratio) under 300 mg/døgn med henblik på at forebygge præeklampsi og/eller svær nefrotisk proteinuri.
Kvinder, der er i antihypertensiv behandling ved graviditetens start, kan fortsætte med dette. Behandling med ACE-hæmmer eller Angiotensin Receptor Blokkere skal ændres til Methyldopa. Betablokkere og calcium-antagonister kan om fornødent anvendes. Kvinder, der allerede er i behandling med diuretika (Furosemid eller Thiazid) før graviditeten, kan ofte med fordel fortsætte denne behandling, ellers bør diuretikabehandling så vidt muligt undgås (3).
Igangværende behandling med Magnyl 100-150 mg kan fortsætte under organogenesen og anbefales seponeret en uge før forventet fødsel. Ved opstart af Magnyl venter man ofte til efter organogenesen (10-12 fulde uger), men Magnyl bør opstartes før 16 uger for at reducere risikoen for præeklampsi, intrauterin væksthæmning og prænatal død (10).

2.12.7 Svær diabetisk retinopati

Kvinder med synstruende øjenforandringer følges med hyppige kontroller i hele graviditeten efter anbefaling af lokal øjenafdeling/øjenlæge, og laserbehandling eller binyrebarkinjektioner gives ved behov.

2.13 Interkurrent sygdom

I forbindelse med akut henvendelse/indlæggelse med interkurrent sygdom med feber og/eller kvalme og opkastninger anbefales måling af blodglukose, urin/blod for ketonstoffer og bestemmelse af venøs bikarbonat og eventuelt pH.

tiltoppen

3. Under fødslen

Der er en direkte korrelation mellem høje blodglukoseværdier hos kvinden under fødslen og neonatal hypoglykæmi. Erfaringsmæssigt falder insulinbehovet betydeligt under fødslen, hvilket øger risikoen for hypoglykæmi.

3.1 Mål for diabetesbehandlingen

Blodglukose 4-6 mmol/l. Blodglukose måles hver time.

3.2 Insulin og kost ved igangsættelse af fødslen

Sædvanlig kost og insulin indtil fødslen er godt i gang med regelmæssige veer. Når fødslen er i gang, vurderet af jordemoderen, kan der indledes infusion med isotonisk glukose, som kan justeres afhængig af blodglukoseværdierne. Glukoseinfusion og insulinbehandling følger lokale retningslinjer og stiler mod de i afsnit 3.1 nævnte mål for blodglukose.

3.3 Håndtering af insulinpumpe under igangsat fødsel

Ved diabeteskontrol omkring 33-34 uger udarbejdes en separat plan for pumpeindstillingerne under igangsat fødsel og for efterfødselsforløbet. Denne plan kan lægges i pumpen, så patienten kan slå over på det relevante program under henholdsvis fødsel og efterfødselsperiode.

Pumpen kan beholdes på under fødslen. Den skal placeres til siden på abdomen, på ballerne eller lårene. Basalinfusionen kan initialt fortsættes med uændrede indstillinger og nedjusteres med cirka 50%, ofte til de værdier, som skal anvendes efter fødslen, f.eks. når blodglukose er under 5 mmol/l. Supplerende insulin gives med 1-4 IE ad gangen efter lokale retningslinjer, og pumpens indbyggede guide til supplerende insulin anvendes ikke under fødslen.

3.3 Insulin og kost ved elektivt sectio

Patienten faster efter anæstesiafdelingens retningslinjer, og glukose- og insulintilførsel kan foregå efter lokale retningslinjer.

Som forslag kan bruges: Aftenen inden elektivt sectio tages vanlig aften/nat insulindosis. Om morgenen før sectio (typisk kl. 7.30) tages som tommelfingerregel 33% af morgen+frokost insulindosis fra dagen før givet som langsomvirkende insulin. Samtidig opsættes infusion isotonisk glukose 20-60 ml/time justeret efter blodglukoseniveau.

Ved insulinpumpebehandling nedjusteres basalraterne (cirka 50-70% af aktuelle dosis i slutningen af graviditeten) så sent som muligt inden sectio. Hvis fasteblodglukose er over 7 mmol/l, suppleres med 1-2 IE hurtigvirkende insulin. Ved blodglukose < 4 mmol/l øges glukoseinfusionshastigheden til det dobbelte i 30 minutter.

tiltoppen

4. Efter fødslen

Ambulant kontrol i kvindens vanlige diabetesambulatorium cirka 2 måneder efter fødslen inklusiv fotoscreening af øjnene og måling af TSH med henblik på opsporing af hypothyroidisme og post-partum thyreoiditis. Ved tidligere behov kan tilbydes besøg hos diabetessygeplejerske og/eller diætist.

4.1. Mål for diabetesbehandlingen

Ved diabeteskontrol omkring 33-34 uger udarbejdes en separat plan for insulindosis i efterfødselsforløbet. Hos pumpebehandlede kan denne plan lægges i pumpen, så patienten kan slå over på det relevante program efter fødslen og justere efter behov.

Mål for behandlingen:

  • Undgå svære hypoglykæmiske tilfælde. 
  • Blodglukose 4-10 mmol/l er generelt tilfredsstillende. 

4.2. Insulinbehov

Efter fødslen stiger insulinfølsomheden betydeligt, og insulinbehovet falder som oftest til værdier omkring 60% af behovet før graviditetens indtræden. I henhold til lokale retningslinjer reduceres insulindosis derfor umiddelbart efter fødslen til værdier omkring 1/3 af dosis dagen før fødslen. Specielt skal natinsulindosis reduceres tilstrækkeligt. Eventuelt kan man give insulin efter skema de første par dage. Når mælken løber til, kan insulinbehovet falde yderligere blandt andet på grund af kulhydratforbruget ved amning (cirka 50 gram kulhydrat/døgn). Individuel daglig justering af insulindosis er nødvendig. Kvinden kan informeres om langsomt stigende insulinbehov de næste uger til måneder og igen ved amningens ophør. Ammende kvinder har i gennemsnit et insulinbehov, der er 10-20% lavere end ikke-ammende kvinders (22).

Hos kvinder med type 2 diabetes kan insulinbehandlingen oftest seponeres umiddelbart efter fødslen. Alternativt gives en tredjedel af dosis døgnet før fødslen, og man stiler mod seponering indenfor få dage. Kvinder med type 2 diabetes i behandling med Metformin før graviditeten skal orienteres om, at Metformin om nødvendigt kan anvendes under amning, men at mindre mængder overføres til barnet. Der er ikke beskrevet bivirkninger hos barnet. Som udgangspunkt anbefales insulinbehandling i ammeperioden, hvis der er behov for medicinsk behandling.
Hos ammende kvinder skal man være yderst tilbageholdende med supplerende insulin ved høje blodglukoseværdier, især til natten. Ved præprandielle blodglukoseværdier over 10 mmol/l kan der suppleres med 1 IE hurtigvirkende insulin. Der må ikke suppleres med mere end 4 IE ad gangen og kun før hovedmåltider.

Når amningen er ophørt, kan samme insulindosis som forud for graviditeten ofte anvendes.

4.3 Blodtrykssænkende behandling

Kvinder med kendt hypertension, nefropati eller mikroalbuminuri, der forud for graviditeten og i graviditeten var i blodtrykssænkende behandling, kan have behov for fortsat behandling efter fødslen.

Hvis der under graviditeten blev opstartet blodtrykssænkende behandling pga. præeklampsi, kan behandlingen ofte udtrappes i løbet af de første dage til uger efter fødslen.

Hvis der 3 måneder efter fødslen er persisterende hypertension og/eller albuminuri (urin-albumin/kreatinin ratio ≥30 mg/g), kan blodtrykssænkende behandling med hæmning af renin angiotensin systemet opstartes.

Under amning anbefales Enalapril og Captopril ved forventet fortsat længerevarende behandlingsbehov, især hvis der er persisterende albuminuri. Nifedipin (Adalat Oros) og Labetalol (Trandate) kan også anvendes under amning. Ved behandling med Labetalol (Trandate) skal dog udvises forsigtighed, da det kan maskere symptomer på hypoglykæmi. Diuretika (Furosemid eller Thiazid) kan anvendes, hvis det anvendtes forud for og under graviditet, men bør ikke opstartes i ammeperioden. Methyldopa er ikke førstevalgspræparat efter fødslen pga. bivirkninger i form af træthed og risiko for forværring af eventuel post-partum depression. Angiotensin Receptor Blokkere bør ikke anvendes under amning (3).

4.4 Lipidsænkende medicin

Kvinder, som forud for graviditeten var i lipidsænkende medicin kan genoptage denne behandling, når amning er ophørt.

4.5. Kost

Der gives kostvejledning ud fra individuelle forhold ved amning, forhøjet energibehov og hypoglykæmi. Specielt bør kulhydratindtaget være tilstrækkeligt for at undgå hypoglykæmi og ketonæmi. Der anbefales cirka 210 g kulhydrat per døgn, primært med lav glykæmisk indeks (23,24). Der bør være kulhydrat inden for rækkevidde ved ammepladsen. Mange genvinder deres præ-gravide vægt indenfor 1-2 måneder, og efter ammeperioden kan vejledning i energireduceret kost gives efter behov.

tiltoppen

Appendix: Insulinbehandling af gestationel diabetes

Diagnosekoder (ICD):
O24.4 E Insulinbehandlet gestationel diabetes mellitus

Der henvises til gældende NBV udarbejdet af Dansk Selskab for Obstetrik og Gynækologi (DSOG) vedrørende gestationel diabetes:

I herværende appendix berøres kun principperne for insulinbehandling ved gestationel diabetes.

Definition:
Gestationel diabetes: Nedsat glukosetolerance, der debuterer eller først erkendes i graviditeten. Se venligst ovennævnte DSOG guideline med hensyn til detaljer for screening, diagnosticering m.v.

Det følgende gælder ikke kvinder med manifest diabetes i graviditeten. Disse behandles som kvinder med prægestationel diabetes (se tidligere afsnit).

Visitation:
Insulinbehandling af GDM varetages af de afdelinger, der ifølge specialeplanen er godkendt til denne funktion.
Behandling:
Behandling af gestationel diabetes (GDM) reducerer risikoen for alvorlige komplikationer hos den nyfødte med 75% og risikoen for makrosomi med 50% (25).

Når diagnosen GDM er stillet, påbegyndes nonfarmakologisk behandling:
* Hjemmemonitorering af blodglukose
* Diætvejledning
* Motionsvejledning
* Tæt obstetrisk kontrol inklusiv plan for igangsættelse af fødslen
Behandlingsmålet er blodglukose 4-6 mmol/l før hovedmåltider og 4-8 mmol/l ca. 1½ time efter hovedmåltider. Hvis behandlingsmålet ikke er opnået indenfor 1 uge efter påbegyndt nonfarmakologisk behandling, optimeres diætbehandlingen, og insulinbehandling overvejes. Der er indikation for insulinbehandling, hvis der over en 2 ugers periode er ≥ 2 forhøjede værdier uden oplagt forklaring. HbA1c måles ved diagnosen og herefter med 2-4 uger mellemrum. Målet for HbA1c er under 38 mmol/mol (5,6%) (10). Hvis fosterskønnet er over +2 SD eller ved ultralydsestimeret vægtestimat +15-20% søges diabetesbehandlingen intensiveret yderligere.
Orale antidiabetika anbefales ikke til gravide i Danmark.

Insulinbehandling:
a) Opstart af insulinbehandling kan foregå ambulant med telefonisk titrering af insulindosis med få dages mellemrum.
b) Humane insuliner og hurtigvirkende insulinanaloger som Aspart, Lispro, Aspart Protamin (Novomix 30), Detemir og Glargin kan anvendes.
c) Basal-bolus terapi (4-gangs-behandling med hurtigvirkende insulin før hovedmåltider og langsomvirkende insulin til natten) har fysiologiske fordele og kan anvendes primært. Der er i flere centre erfaring med at anvende insulin Novomix 30 to gange dagligt, hvilket kan øges til 3 gange dagligt ved behov.
d) Ved fastlæggelse af den initiale insulindosis skal der tages hensyn til den betydelige insulinresistens, samt at det totale estimerede døgn-insulinbehov i 3. trimester gennemsnitligt er cirka 0,9 IE per kg legemsvægt. Der kan lægges ud med 0,3 IE/kg legemsvægt. Hurtig og intensiv titrering af insulindosis ved mangelfuld effekt på blodglukoseværdierne er yderst nødvendig. Kvinden kan med fordel selv oplæres i øgning af insulindosis efter retningslinjerne mellem kontakt til diabetesbehandlere.

Kontrol af plasmaglukose under fødslen:
a) Hos insulinbehandlede bør blodglukose kontrolleres med 1-2 timers mellemrum under fødslen. Målet er blodglukose mellem 4 og 6 mmol/l.
b) Ved kraftigt ve-arbejde kan flydende kulhydrater tilbydes i form af saftevand, intravenøs glukose eller lignende.
c) Ved blodglukose over 6 mmol/l begrænses kulhydrattilførslen, og supplering med 2-4 IE hurtigvirkende insulin (analog eller human) overvejes.
d) Ved blodglukose under 4 mmol/l suppleres med hurtigvirkende kulhydrater i form af saftevand, intravenøs glukose eller lignende.
e) Ved igangsættelse af fødslen fortsætter kvinden med vanlig insulindosis, indtil hun skønnes at være i aktiv fødsel. Under aktiv fødsel er insulinbehovet betydeligt lavere end vanligt, cirka en tredjedel, og der vil ofte ikke være behov for yderligere insulinindgift. Alternativt gives insulin efter behov i henhold til gældende praksis for fødende med prægestationel diabetes.

Kontrol og behandling efter fødslen
a) Blodglukose måles indenfor 2 timer efter fødslen hos moderen. Primært observeres
kvinden uden fast insulinbehandling, og der kan gives insulin ved behov ud fra blodglukoseværdierne for at afdække eventuelt vedvarende insulinbehov. I enkeltstående tilfælde kan den faste insulinbehandling fortsættes efter fødslen i reduceret dosis, typisk cirka en tredjedel af dosis før fødslen.
b) De fleste kan i løbet de første 3 dage klare sig uden insulin.
c) Alle bør have udført en OGTT 2-3 måneder efter fødslen.
d) Kvinder med tidligere GDM tilrådes en sund livsstil og at få kontrolleret deres glukosetolerance med 1-3 års interval.

tiltoppen  

Forfattere

Dorte Møller Jensen

Elisabeth R. Mathiesen

Lene Ringholm (tovholder)

Lise Lotte Torvin Andersen

Margrethe Møller

Per Ovesen

Peter Damm

Sine Knorr

Trine Tang Christensen

Ulla Kampmann Opstrup

tiltoppen  

Referencer

1. Bell R, Glinianaia SV, Tennant PW, Bilous RW, Rankin J: Peri-conception hyperglycaemia and nephropathy are associated with risk of congenital anomaly in women with pre-existing diabetes: a population-based cohort study. Diabetologia 2012
2. Glinianaia SV, Tennant PW, Bilous RW, Rankin J, Bell R: HbA(1c) and birthweight in women with pre-conception type 1 and type 2 diabetes: a population-based cohort study. Diabetologia 55:3193-3203, 2012
3. Ringholm L, Damm JA, Vestgaard M, Damm P, Mathiesen ER: Diabetic Nephropathy in Women With Preexisting Diabetes: From Pregnancy Planning to Breastfeeding. Curr Diab Rep 16:12, 2016
4. Ekbom P, Damm P, Feldt-Rasmussen B, Feldt-Rasmussen U, Molvig J, Mathiesen ER: Pregnancy outcome in type 1 diabetic women with microalbuminuria. Diabetes Care 24:1739-1744, 2001
5. Nielsen LR, Damm P, Mathiesen ER: Improved pregnancy outcome in type 1 diabetic women with microalbuminuria or diabetic nephropathy: effect of intensified antihypertensive therapy? Diabetes Care 32:38-44, 2009
6. Lorenzen T, Pociot F, Stilgren LS, Kristiansen OP, Johannesen J, Olsen PB, Walmar A, Larsen AV, Albrechtsen NC, Eskildsen PC, Andersen OO, Nerup J: Markører for IDDM-risiko hos børn af danske IDDM-patienter. En populationsbaseret, historisk prospektiv undersøgelse. Ugeskr Laeger 161:953-958, 1999
7. App: Gravid med Diabetes. Center for Gravide med Diabetes, Rigshospitalet. https://itunes.apple.com/dk/app/gravid-med-diabetes/id797791382?l=da&mt=8. 2017.
8. Damm JA, Asbjornsdottir B, Callesen NF, Mathiesen JM, Ringholm L, Pedersen BW, Mathiesen ER: Diabetic nephropathy and microalbuminuria in pregnant women with type 1 and type 2 diabetes: prevalence, antihypertensive strategy, and pregnancy outcome. Diabetes Care 36:3489-3494, 2013
9. Dansk Selskab for Obstetrik og Gynækologi. Hypertension og præeklampsi. https://static1.squarespace.com/static/5467abcce4b056d72594db79/t/5912086cebbd1a468e39bc00/1494354034555/Præeklampsi+guideline+2017.pdf . 2017.
10. Rolnik DL, Wright D, Poon LC, O'Gorman N, Syngelaki A, de Paco MC, Akolekar R, Cicero S, Janga D, Singh M, Molina FS, Persico N, Jani JC, Plasencia W, Papaioannou G, Tenenbaum-Gavish K, Meiri H, Gizurarson S, Maclagan K, Nicolaides KH: Aspirin versus Placebo in Pregnancies at High Risk for Preterm Preeclampsia. N Engl J Med 377:613-622, 2017
11. Nielsen LR, Ekbom P, Damm P, Glumer C, Frandsen MM, Jensen DM, Mathiesen ER: HbA1c levels are significantly lower in early and late pregnancy. Diabetes Care 27:1200-1201, 2004
12. Nielsen LR, Pedersen-Bjergaard U, Thorsteinsson B, Johansen M, Damm P, Mathiesen ER: Hypoglycemia in pregnant women with type 1 diabetes: predictors and role of metabolic control. Diabetes Care 31:9-14, 2008
13. Secher AL, Stage E, Ringholm L, Barfred C, Damm P, Mathiesen ER: Real-time continuous glucose monitoring as a tool to prevent severe hypoglycaemia in selected pregnant women with Type 1 diabetes - an observational study. Diabet Med 31:352-356, 2014
14. Mathiesen ER: Pregnancy Outcomes in Women With Diabetes-Lessons Learned From Clinical Research: The 2015 Norbert Freinkel Award Lecture. Diabetes Care 39:2111-2117, 2016
15. Mathiesen JM, Secher AL, Ringholm L, Norgaard K, Hommel E, Andersen HU, Damm P, Mathiesen ER: Changes in basal rates and bolus calculator settings in insulin pumps during pregnancy in women with type 1 diabetes. J Matern Fetal Neonatal Med 27:724-728, 2014
16. Secher AL, Ringholm L, Andersen HU, Damm P, Mathiesen ER: The effect of real-time continuous glucose monitoring in pregnant women with diabetes: a randomized controlled trial. Diabetes Care 36:1877-1883, 2013
17. Mathiesen ER, Christensen AB, Hellmuth E, Hornnes P, Stage E, Damm P: Insulin dose during glucocorticoid treatment for fetal lung maturation in diabetic pregnancy: test of an algorithm [correction of analgoritm]. Acta Obstet Gynecol Scand 81:835-839, 2002
18. Evers IM, de Valk HW, Visser GH: Risk of complications of pregnancy in women with type 1 diabetes: nationwide prospective study in the Netherlands. BMJ 328:915, 2004
19. Jensen DM, Damm P, Moelsted-Pedersen L, Ovesen P, Westergaard JG, Moeller M, Beck-Nielsen H: Outcomes in type 1 diabetic pregnancies: a nationwide, population-based study. Diabetes Care 27:2819-2823, 2004
20. Klemetti MM, Laivuori H, Tikkanen M, Nuutila M, Hiilesmaa V, Teramo K: Obstetric and perinatal outcome in type 1 diabetes patients with diabetic nephropathy during 1988-2011. Diabetologia 58:678-686, 2015
21. Persson M, Norman M, Hanson U: Obstetric and perinatal outcomes in type 1 diabetic pregnancies: A large, population-based study. Diabetes Care 32:2005-2009, 2009
22. Ringholm L, Mathiesen ER, Kelstrup L, Damm P: Managing type 1 diabetes mellitus in pregnancy--from planning to breastfeeding. Nat Rev Endocrinol 8:659-667, 2012
23. Dietary Reference Intakes for Energy, Carbohydrate, Fiber, Fat, Fatty Acids, Cholesterol, Protein and Amino Acids (Macronutrients). http://www.nap.edu/read/10490/chapter/1. 2005. 14-4-2017.
24. Reader D, Franz MJ: Lactation, diabetes, and nutrition recommendations. Curr Diab Rep 4:370-376, 2004
25. Crowther CA, Hiller JE, Moss JR, McPhee AJ, Jeffries WS, Robinson JS: Effect of treatment of gestational diabetes mellitus on pregnancy outcomes. N Engl J Med 352:2477-2486, 2005

 

Tovholder: 
Ebbe Eldrup
Første version: Oktober 2016
Næste revision: Oktober 2019

Hvad omfatter denne NBV

  • Primær hyperaldosteronisme (PHA) DE26.0, der omfatter følgende subtyper
    • Aldosteron producerende adenomer DE26.0
    • Aldosteron producerende adrenocorticale carcinomer DC74.0 & DE26.9
    • Bilateral adrenal hyperplasi DE26.0B
    • Unilateral adrenal hyperplasi DE26.8
    • Familiær hyperaldosteronisme type I, II og III DE26.8

Hvad omfatter denne NBV ikke

Ektopisk aldosteron producerende tumorer DE26.8  

tiltoppen  

 Forekomst

Prævalensen af Primær Hyperaldosteronisme (PHA) varierer betydeligt i forskellige studier, bl. a. afhængigt af selektion. Estimater på prævalens varierer fra 3.2% til 12.7% i primær sektoren og fra 1% til 29.8% i henvisnings centre (1). Andre angiver prævalens hos patienter med hypertension på 5-10% (og måske højere) (2).

tiltoppen

Klinisk præsentation

PHA mistænkes typisk hos patienter med hypertension og hypokaliæmi. Hvis en patient ikke har hypertension er der ingen grund til at mistænke PHA. Mens hypertension er prævalent hos stort set alle på diagnosetidspunktet ses hypokaliæmi kun i de sværere tilfælde og hypokaliæmi har lav sensitivitet (tilstede hos 9-37% af PHA patienter). Fravær af hypokaliæmi har således lav negativ prædiktiv værdi for PHA (2).
Biokemiske fund og symptomatologi er generelt sværere hos patienter med adenomer end hos patienter med hyperplasi.
Som følge af hypokaliæmi kan der udvikles metabolisk alkalose.
PHA er oftest symptomfattig; det forhøjede BT kan manifestere sig ved hovedpine og ved hypokalæmi, p-kalium under 2,5 mmol/L, kan ses træthed og muskelgener. Patienterne har ikke ødemer, hvilket skyldes en kompensatorisk øget diurese, hvorfor patienterne kan klage over polyuri.

Hvem foreslås undersøgt for PHA? (2)

Vurdering af hvilke patienter, der anbefales udredt, må individualiseres med fokus på patienter der vil kunne profiterere af operation eller specifik behandling.

  • Veldokumenteret (ubehandlet) hypertension, BT > 150/100 – døgn BT måling eller målt hjemme på 3 forskellige dage (PHA prævalens: BT 140-159/90-99: 2%; BT 160-179/100-109: 8%; BT >180/110: 13%)
  • BT > 140/90 trods behandling med 3 antihypertensiva inklusive evt. diuretikum (PHA prævalens 17-23%)
  • Behov for behandling med 4 eller flere antihypertensiva
  • Hypertension og spontan hypokaliæmi
  • Hypertension og binyre incidentalom (PHA prævalens 1,1-10%, median 2%)
  • Hypertension og familie anamnese med tidligt indsættende hypertension eller cerebrovaskulær katastrofe i ung alder (< 40 år)
  • Alle hypertensive førstegradsslægtninge til patienter med PHA

I Endocrine Society’s Guidelines (2) anføres tillige at personer med hypertension og søvnapnø anbefales undersøgt for PHA (2), men baggrunden er eet italiensk arbejde, hvor der hos nydiagnosticerede hypertensive (141-144/86-88) i et sekundært reference center fandtes 34% med PHA i gruppen med hypertension og søvnapnø og 10% PHA i gruppen med hypertension uden søvnapnø (ref 218 i (2)).
NBV gruppen har på den baggrund valgt, at hypertension og søvnapnø ikke er en patientgruppe, der generelt foreslås undersøgt, og anbefaler en individuel vurdering baseret primært på graden af hypertension hos patienter med søvnapnø.

tiltoppen  

Biokemisk præsentation

Ved mistanke om PHA udføres som screningsundersøgelse måling af p-aldosteron koncentration og p-renin koncentration eller p-renin aktivitet. Resultatet af undersøgelserne angives som aldosteron/renin-ratio (ARR) hvor en høj værdi understøtter mistanken om autonom aldosteronproduktion.

Forberedelse:

Hos flertallet af patienter skal den antihypertensive behandling ændres før måling af aldosteron/renin ration (ARR), se nedenstående afsnit vedr. interaktioner.

Inden måling af ARR skal hypokaliæmi korrigeres og der tilstræbes normal/rigelig indtag af natrium mhp. at øge undersøgelsens sensitivitet (2).

Det er omdiskuteret om ARR bedst måles efter liggende hvile (≥ 1 time) eller umiddelbart efter almindelig oppegående aktivitet.

Vi vil anbefale at målinger med IDS ISYS assay (se senere) foretages i morgentimerne (kl 07-10) og efter almindelig oppegående aktivitet (minimum 30 minutter) samt 5-10 minutters siddende hvile. Det anbefales også af andre (2) i forhold til prøver taget efter 30 min liggende hvile for at opnå høje koncentrationer af aldosteron og dermed reducere risikoen for falsk negative resultater (3-6). Denne fremgangsmåde synes ikke at påvirke specificiteten nævneværdigt (4). 

Analyse metoder:

I Region Hovedstaden, Region Sjælland og Region Syd måles p-aldosteron koncentration og p-renin koncentration på Klinisk Kemisk Afdeling, Rigshospitalet-Glostrup Hospital. Der anvendes ImmunoDiagnosticSystems (IDS) integrated system (ISYS) kemiluminometriske assay med referenceintervallet (for måling taget siddende efter min. 30 min stående stilling) 102-1197 pmol/L for p-aldosteron og 5,3-99,1 mIU/L for p-renin koncentration. Efter min. 30 min liggende hvile er referenceintervallet for p-aldosteron er 102-859 pmol/L, mens det er 4,2-60 mIU/L for p-renin. Referenceintervallet er baseret på (21), som også er firmaets (IDS’) opgivne og fremgår af Analysefortegnelsen.dk.

I Region Midt måles p-aldosteron og p-renin koncentrationer også med IDS ISYS assay på Klinisk Biokemisk Afdeling, Aarhus Universitets Hospital. Samme referenceområde som på Glostrup.

I Region Nord (RN) måles p-aldosteron koncentration og p-renin aktivitet med RIA på Klinisk Biokemisk Afdeling, Aalborg Universitetshospital. Referenceintervallet hos oppegående for p-aldosteron er 170-816 pmol/L og for p-renin aktivitet 0,25-1,70 µg/L pr time (µg genereret angiotensin I/L pr time af den renin, der er i den analyserede plasma). I RN anbefales 2 timers oppegående aktivitet og derefter 10 min siddende hvile før prøvetagning. For sengeliggende angives grænserne for p-aldosteron og p-renin aktivitet til ca. det halve). Referenceintervallet for p-aldosteron er baseret på leverandørens oplysninger (Beckman-Coulter), mens p-renin aktivitet referenceintervallet er etableret i RN.

Interaktion med lægemidler:

Data vedrørende lægemidlers indvirkning på renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS) inklusiv ARR er overvejende indhentet på raske forsøgspersoner og patienter med hypertension uden autonom aldosteronproduktion. Derimod er det kun sparsomt belyst hvilken indflydelse forskellige lægemidler har på ARR ved PHA (4;7;15-17). Det anbefales derfor at måling af ARR så vidt muligt foretages uden indtagelse af lægemidler, der kan influere RAAS (Tabel 1 (2, 18)).

Såfremt det ikke er muligt helt at omlægge den antihypertensive behandling, skal pausering af diuretika prioriteres (2). Bestemmelse af ARR giver ikke mening under pågående behandling med kalium besparende diuretika (16). Forhøjet ratio under pågående behandling med ACE-inhibitorer eller angiotensin II-receptorantagonister understøtter mistanken om PHA. β-receptor blokerende lægemidler har en direkte supprimerende effekt på reninsyntesen, der ikke modsvares af et tilsvarende fald i p-aldosteron hvorfor aldosteron/renin-ratio stiger. Én undersøgelse har vist at behandling med β-blokkere har klinisk relevans med markant risiko for falsk positiv ratio (16) mens andre undersøgelser tyder på en beskeden effekt, der ikke har diagnostisk betydning (4, 7, 19). Herudover skal produkter der indeholder glycyrrhizinsyre (lakridsrod) pauseres i mindst 4 uger (2). Glycyrrhizinsyre nedsætter både p-aldosteron og p-renin. 

Lægemidler og forhold, der påvirker aldosteron/renin ratio (ARR)

Ændring i ARR

Anbefalet pause     inden måling

Kalium besparende diuretika

 Reduceres (FN)

 4 uger

Loop og thiazid diuretika

 Reduceres (FN)

 4 uger

ACE-inhibitorer

 Reduceres (FN)

 2 uger

Angiotensin II-receptorantagonister

 Reduceres (FN)

 2 uger

Dihydropyridin calciumantagonister

(Amlodipin, Felopdipin, Isradipin, nifedipin (Adalat®))

 Reduceres (FN)

 2 uger

α-receptor agonister (clonidin; α-methyldopa)

 Øges (FP)

 2 uger

β-blokkere

 Øges (FP)

 2 uger

NSAID

 Øges (FP)

 2 uger

Peroral indtaget østrogen

Glycyrrhizinsyre (lakridsrodsprodukter)

Hypokaliæmi

Natrium loading

Nedsat nyrefunktion

Alder (>65 år)

Omdiskuteret, se tekst

Usikkert, se tekst

Reduceres (FN)

Øges (FP)

Øges (FP)

Øges (FP)

 Uvist

4 uger

     

Antihypertensiva der kan anvendes

   

α-receptor antagonister (Doxazosin)

   

Non-dihydropyridin calciumantagonister

(Verapamil, Diltiazem)

   

FP: falsk positiv; FN: falsk negativ  (tabel modificeret efter (2,18)

Tolkning af ratio:

Der er ikke konsensus omkring hvilket cutoff for aldosteron/renin-ratio, der skal anvendes, idet afgrænsning af normal aldosteron/renin-ratio er helt afhængig af analysemetode (20). Hertil kommer at der ikke internationalt er konsensus omkring hvilke enheder koncentrationen af p-aldosteron og p-renin hhv. p-renin aktivitet skal angives i.

Det må anbefales at man så vidt muligt anvender assay specifikke cutoffs.
Baseret på nylig litteratur, hvor tilsvarende assay er benyttet og valideret (21, 22), anvendes i Danmark (IDS ISYS assay (Region Nord har selv etableret referenceinterval for aldosteron/renin ration og måler p-renin aktivitet)), aktuelt følgende ARR cutoff værdi:

 

p-renin konc.  (mIU/L)

p-renin aktivitet (µg/L*time)

p-aldosteron (pmol/L)

31*

1600#

*benyttes af Region Hovedstaden, Region Sjælland, Region Syd og Region Midt. #benyttes af Region Nord.

Med high-sensitive analysemetoder for p-renin og reninaktivitet kan der bestemmes meget lave reninniveauer. Det medfører at aldosteron/renin-ratio kan være forhøjet ved lave koncentrationer af aldosteron (fx 100 pmol/l), der ikke umiddelbart er forenelig med PHA. Der er ikke konsensus omkring et minimumsniveau for p-aldosteron (2;23), men i et stort australsk materiale på 125 patienter med operativt verificeret aldosteron producerende adenom fandt man at kun 4% havde ikke-hvilende p-aldosteron <278 pmol/l (15).

Anbefalinger ved måling af aldosteron/renin-ratio til screening for PHA:

  • Aldosteron/renin-ratio måles om morgenen i siddende stilling forudgået af almindelig aktivitet
  • Hypokaliæmi skal korrigeres forud for måling
  • Plasma renin koncentration og plasma renin aktivitetsmåling er ligeværdige analysemetoder
  • Cutoff for aldosteron/renin-ratio er assay specifik
  • Lægemidler der påvirker aldosteron/renin-ratio bør pauseres
  • Kaliumbesparende diuretika skal pauseres mindst 4 uger før måling
  • Forhøjet aldosteron/renin-ratio med p-aldosteron < 240 pmol/l (IDS ISYS assay) taler imod PHA og andre diagnoser skal overvejes.

Figur 1. Årsager til forskellige ARR udfald:

 figur1 PHA

Ved salttabende Congenital adrenal hyperplasi ses lav aldosteron og høj renin koncentration.

tiltoppen  

Diagnose

Såfremt der foreligger forhøjet ARR eller vanskelig tolkelig ARR anbefales patienten henvist til videre udredning i et højt specialiseret center.

a) Bekræftende test

PHA diagnosticeres hos patienter med forhøjet ARR (>31 (IDS ISYS assay) eller > 1600 (RIA metode og renin-aktivitetsmåling)), nedsat renin og uhensigtmæssigt forhøjet aldosteron (se figur 2). Hos patienter med intermediære aldosteronværdier (240-1197 pmol/l (IDS ISYS assay)) er der behov for en bekræftende test (se nedenfor). På trods af at nyeste guideline fra Endocrine Society (2) ikke sætter en sikker nedre grænse for aldosteron synes PHA i daglig klinisk virke at være usandsynlig ved plasma aldosteron < 240 pmol/l (IDS ISYS assay). Ved hypertension, hypokaliæmi og supprimeret renin samt p-aldosteron over 1197 pmol/l (IDS ISYS assay) er diagnosen PHA sikker.

Bekræftende test: Hos patienter med ARR >31 pmol/l / mIU/l og aldosteron 240- 1197 pmol/l (begge v/IDS ISYS assay) er der behov for en bekræftende test før diagnosen PHA kan stilles. Der er ingen gylden standard, og det afspejles i at der for de 4 hyppigst anvendte test (peroral og iv saltbelastningstest, florinef og captopril suppressionstest) findes forskellige fremgangsmåder samt aldosteron cut-offs for hver enkelt test. Disse test er individuelt beskrevet i (2).

Da det primære formål med en bekræftende test for PHA er at udelukke falsk positive ARR værdier, er der behov for en test med høj negativ prædiktiv værdi. Dette forhold samt tendenser i guidelines (2, 24) sammenholdt med en proceduremæssig let gennemførlig test gør, at liggende iv saltbelastningstest anbefales som førstevalg (se nedenfor). Et studie (25) angiver at siddende iv saltbelastningstest er mere robust. Dette bør dog afklares yderligere efter arbejdsgruppens opfattelse.

Florinef suppresions test angives også at have høj negativ prædiktiv værdi (24), men den er mere besværlig at udføre.
I tilfælde af kontraindikationer (betydende nyre- eller hjertesvigt, ukontrolleret hypertension) til iv saltbelastningstest eller florinef suppressions test anbefales eller evt. captopril suppressionstest (2, 24).

Faktabokse (alle med IDS ISYS assay):

boks1

Subtypeklassifikation: Når diagnosen PHA er stillet er der behov for subtypeklassifikation. Subtypeklassifikationen har til formål skelne de unilaterale (og hermed de potentielt kirurgisk behandlelige tilstande) fra de bilaterale tilstande (som skal medicinsk behandles). Traditionelt set er subtypeklassifikationen foregået ved hjælp af binyrevenekaterisation (BNVK) (se senere). En ny og velgennemført randomiseret kontrolleret undersøgelse (27) finder dog ingen behandlingsmæssig forskel på BNVK- og CT-mæssig klassifikation. Hos potentielle operationskandidater anbefales forsat BNVK; men ved diskordans mellem BNVK og CT scanning anbefales medicinsk behandling.

Figur 2: Flow chart for udredning af PHA (siddende måling (på basis af IDS ISYS assay værdier))

figur2 PHA

b) Billeddiagnostik

Der anbefales binyre CT skanning. CT-scanning af binyrerne er den bedst evaluerede radiologiske undersøgelsesteknik ved adrenale tumorer. MR skanning frembyder ingen fordele.

CT skanning kan påvise uni- eller bilateralt adenom eller hyperplasi.

Det typiske aldosteron producerende adenom er 1-4 cm stort og med HU værdi under 10.

Ved adenomer > 4 cm eller specifikke maligne karakteristika må malignitet mistænkes og tumor anbefales fjernet. (link til NBV incidentalom). Aldosteron producerende binyre adenomer er ekstremt sjældent maligne.

Store (>4 cm) benignt udseende adenomer kan ved PHA repræsentere aldosteron og kortisol co-producerende tumor og undersøgelserne bør suppleres med dexametason test og tumor evt. fjernes under ”steroid paraply” (2).

Patienter under 35 år med velverificeret PHA og CT-mæssig unilateralt adenom kan opereres uden BNVK (1), men vi anbefaler at alle, der påtænkes opereret, tilbydes BVNK.

c) Binyre vene katerisation

Ved etableret PHA er undersøgelse for om der foreligger unilateral eller bilateral sygdom afgørende før definitiv beslutning om behandling. Påvisning af lateralisering af aldosteron overproduktion foretages ved binyre vene katerisation (BVNK).

BVNK bør kun udføres når diagnosen PHA er stillet og såfremt patienten er interesseret i respektiv er kandidat til et evt. kirurgisk behandlingstilbud.

BVNK foretages af en interventionsradiolog. Kateter indføres i vena femoralis (lokal anæstesi) og avanceres til hø binyrevene – ca 90o indløb i vena cava – og ve binyre vene. Der tages prøver til p-aldosteron og p-cortisol koncentration fra begge binyre vener (dobbeltbestemmelse) samt fra vena iliaca og tillige evt. fra perifer cubital vene. Undersøgelsen foretages i Danmark uden ACTH stimulation.

Tolkning af BVNK (28, 29):

Hvorvidt der foreligger lateraliseret aldosteron overproduktion fra én binyre afgøres ved dels at afgøre om binyrevene prøven er god nok (selektiv) og dels at der er overproduktion fra den ene side (lateralisering) samtidig med suppression af den anden side. Hertil benyttes

Selektivitets-index, dvs foreligger en brugbar binyre vene prøve:
p-cortisol i binyre vene ≥2 i forhold til perifer vene.
Hvis dette ikke er tilfældet bør BVNK gentages.

Lateraliserings-index:

(Aldosteron/kortisol) dominant side / (aldosteron/kortisol) ikke dominant side ≥ 4

Kontralateral–suppressions-index:

(aldosteron/kortisol) ikke dominant side/ (aldosteron/kortisol) perifer < 1

Én guideline anvender lateraliserings-index ≥2 ved ustimuleret BVNK (28), men vi har i lighed med den nye franske guideline valgt værdien ≥4 for at øge antallet af helbredte ved adrenalektomi og for at reducere antallet af potentielle operationskandidater (29).
Suppresions-index vil ikke altid være opfyldt. Der må ved konference foretages en samlet vurdering af BNVK resultaterne og der må i det individuelle tilfælde vurderes om der er tilstrækkelig eller utilstrækkelig evidens for eensidig aldosteron overproduktion. De anførte indices er derfor kun vejledende.

Der må endelig i det individuelle tilfælde konfereres i det højt specialiserede center, hvorvidt patienten skal tilbydes adrenalektomi.

Komplikationer ved BNVK er blødning, infektion, binyre vene ruptur (ca 0,6% hyppighed), binyrevene trombose, vene dissektion og ultimativt total binyreinsufficiens (28). BVNK anbefales kun at foregå på få interventionsradiologiske centre (Rigshospitalet, Odense, Aarhus).

d) Genetisk testning (2)

Alle hypertensive førstegrads slægtninge til patienter med PHA bør tilbydes udredning for PHA.
Patienter diagnosticeret med PHA før 20 års alderen eller med hæmoragisk cerebralt insult før 40 års alderen samt patienter med familiær ophobning af PHA bør genetisk udredes for én af de tre arvelige (autosomalt dominante) former, hhv. familiær hyperaldosteronisme type I (glukokortikoid supprimerbar hyperaldosteronisme), type II og type III. Hver enkelt form udgør under 1 % af det samlede antal patienter diagnosticeret med PHA.
Unge PHA patienter (<20 år) anbefales tillige udredt for somatiske mutationer i KCNJ5, ATP1A1, ATP2B3 og CACNA1D genet. De er yderst sjældne.
Ved PHA med binyre adenom udredes for MEN1 (LINK til NBV).
Genetisk testning foretages på blodprøve indsendt til en af de klinisk genetiske afdelinger på Rigshospitalet, Odense Universitets Hospital, Aarhus Universitetshospital og Aalborg Universitetshospital. Der henvises til lokale vejledninger vedr. prøvetagning.

Modsat familiær hyperaldosteronisme type I behandles type II og III på samme måde som sporadiske tilfælde af PHA og vil ikke blive yderligere beskrevet.
Patogenenesen til familiær hyperaldosteronisme type I er en kimær gendannelse, der kobler ACTH promoterregionen med aldosteron syntase genet således at ACTH stimulerer aldosteronsekretionen i zona fasciculata. Behandlingen består af lavest mulig natlig dosis glukokortikoid, der normaliserer blodtrykket og evt. hypokaliæmi.

tiltoppen  

Operativ behandling

Når de diagnostiske undersøgelser er færdige og indtil operation kan blodtrykket kontrolleres med mineralocorticoid receptor antagonist, primært spiron alternativt det noget dyrere eplerenon hvis spiron ikke tåles. Derudover kan suppleres med andre antihypertensiva og evt kalium tilskud.

Der foreligger ikke randomiserede kliniske studier, som sammenligner medicinsk og operativ behandling. Der er dog konsensus om, at unilateral laparoskopisk adrenelektomi er 1. valg ved unilateral sygdom (30, 31).

Blodtryk normaliseres (medicinfri og blodtryk < 140/90 mmHg) hos ca. 50-80% med unilateral aldosteronproducerende adenom og unilateral hyperplasi og studier tyder på bedre end-organ beskyttelse ved operation end ved medicinsk behandling (18,24)
Sidste dosis mineralocorticoid receptor antagonist gives aftenen før operation og kaliumtilskud reduceres/seponeres fra umiddelbart efter operation.

Postoperativt vil størstedelen af patienterne kunne ophøre med kaliumtilskud ligesom den antihypertensive behandling oftest kan reduceres eller seponeres.

2-3 mdr efter adrenalektomi vurderes effekten af indgrebet på basis af døgnblodtryk eller hjemmeblodtrykmålinger samt bestemmelse af væsketal og aldosteron samt renin værdier. Efterfølgende kan succesfuldt opererede patienter følges hos praktiserende læge.

tiltoppen  

Medicinsk behandling og opfølgning

Patienter, hvor unilateral hypersekretion ikke har kunnet verificeres, samt patienter, der af andre årsager ikke anbefales adrenalektomi, behandles medicinsk.
Disse patienter fortsætter aldosteron receptorblokade, med spironolakton eller eplerenone. Der foreligger eet dobbelt blindt randomiseret og 2 ublindede randomiserede studier, som sammenligner spironolakton med eplerenone til antihypertensiv behandling ved PHA (32-34). Den antihypertensive effekt af det billigere spironolakton synes højere end eplerenone, men stofferne er ikke ækvipotente mg for mg. Bivirkningerne til spironolakton i form af gynækomasti, mastalgi, træthed, nedsat libido er klart mere udtalte end for eplerenone. Ved bivirkninger til spironolakton kan der opnås enkelttilskud til eplerenone. Derudover anvendes andre antihypertensiva, f.eks. calciumantagonister og evt. kalium tilskud. Effekten af den medicinske behandling vurderes ved døgnblodtryk eller hjemmeblodtrykmålinger.

Yderligere billediagnostik eller hormonel opfølgning er oftest ikke indiceret.

Velbehandlede patienter følges hos praktiserende læge, men kan genhenvises ved stigende blodtryk eller udvikling af bivirkninger til den medicinske behandling.

tiltoppen  

Appendix

a) Vedr Analyse metoder
Traditionelt har renin været udtrykt som renin aktivitet. Renin aktivitet bestemmes ud fra generering af angiotensin I ved inkubation af plasma med angiotensinogen. I analysen anvendes således et antistof rettet mod angiotensin I. I de senere år er mange kommercielt tilgængelige målemetoder taget i anvendelse, også i DK, der direkte måler p-renin koncentration. De er mindre arbejdskrævende og kan anvendes på automatiserede maskiner med bedre mulighed for standardisering. Ved sammenlignende undersøgelser af renin-aktivitet vs. p-renin som screeningsværktøj synes de to analysemetoder at producere sammenlignelige resultater (5, 7-10). Det har været fremført at p-renin måling, i modsætning til reninaktivitet, er påvirkelig af østrogenstatus således at højt østrogenniveau (lutheal fase i menstruationscyklus og peroral antikonception) medfører nedsat p-renin med risiko for falsk positive resultater. (1, 11-12). Det er dog ikke alle undersøgelser der har kunnet påvise en klinisk betydende indvirkning af østrogen på p-aldosteron/p-renin-ratio (4).

Plasma aldosteron måles fortrinsvis med immunbaserede metoder på automatiserede maskiner. Der er betydelig variation fra assay til assay, hvor p-aldosteron fra samme prøve kan variere med en faktor 2 (13). Massespektrometri har været foreslået som en alternativ og mere pålidelig analysemetode, men anvendes aktuelt ikke rutinemæssigt (14).

tiltoppen  

Forfattere

Tovholder:
Ebbe Eldrup, overlæge dr.med. Endokrinologisk afsnit, Medicinsk Afdeling O, Herlev Hospital (ebbe.eldrup@regionh.dk)

Øvrige medlemmer af arbejdsgruppen:
Mikkel Andreassen, overlæge ph.d., Endokrinologisk Afdeling, Rigshospitalet
Lise-Sofie Bislev, reservelæge phd studerende, Endokrinologisk Afdeling, Aarhus Universitets Sygehus
Eva Black, overlæge, Medicinsk Afdeling, Slagelse Sygehus
Claus Larsen Feltoft, overlæge, Endokrinologisk afsnit, Medicinsk Afdeling O, Herlev Hospital
Torben Leo Nielsen, overlæge, Endokrinologisk afdeling, OUH Odense Universitetssygehus Svendborg
Per Løgstrup Poulsen, overlæge dr.med. Endokrinologisk Afdeling, Aarhus Universitets Sygehus
Ulla Feldt Rasmussen, professor, overlæge dr.med., Endokrinologisk Afdeling, Rigshospitalet
Randi Ugleholdt, 1. Reservelæge ph.d., Endokrinologisk afsnit, Frederiksberg Hospital

tiltoppen  

Referencer

1. Käyser SC, Dekkers T, Groenewoud HJ, van der Wilt GJ, Carel Bakx J, van der Wel MC, Hermus AR, Lenders JW, Deinum J 2016. Study Heterogeneity and Estimation of Prevalence of Primary Aldosteronism: A Systematic Review and Meta-Regression Analysis. J Clin Endocrinol Metab 101(7):2826-35

2. Funder JW, Carey RM, Mantero F, Murad MH, Reincke M, Shibata H, Stowasser M, Young WF, Jr. 2016 The Management of Primary Aldosteronism: Case Detection, Diagnosis, and Treatment: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 101:1889-1916

3. Espiner EA, Ross DG, Yandle TG, Richards AM, Hunt PJ 2003 Predicting surgically remedial primary aldosteronism: role of adrenal scanning, posture testing, and adrenal vein sampling. J Clin Endocrinol Metab 88:3637-3644

4. Pilz S, Kienreich K, Gaksch M, Grubler M, Verheyen N, Bersuch LA, Schmid J, Drechsler C, Ritz E, Moosbrugger A, Stepan V, Pieber TR, Meinitzer A, Marz W, Tomaschitz A 2014 Aldosterone to active Renin ratio as screening test for primary aldosteronism: reproducibility and influence of orthostasis and salt loading. Horm Metab Res 46:427-432

5. Glinicki P, Jeske W, Bednarek-Papierska L, Kruszynska A, Gietka-Czernel M, Roslonowska E, Slowinska-Srzednicka J, Kasperlik-Zaluska A, Zgliczynski W 2014 The ratios of aldosterone / plasma renin activity (ARR) versus aldosterone / direct renin concentration (ADRR). J Renin Angiotensin Aldosterone Syst……

6. Kem DC, Weinberger MH, Gomez-Sanchez C, Kramer NJ, Lerman R, Furuyama S, Nugent CA 1973 Circadian rhythm of plasma aldosterone concentration in patients with primary aldosteronism. J Clin Invest 52:2272-2277

7. Unger N, Lopez S, I, Pitt C, Walz MK, Philipp T, Mann K, Petersenn S 2004 Comparison of active renin concentration and plasma renin activity for the diagnosis of primary hyperaldosteronism in patients with an adrenal mass. Eur J Endocrinol 150:517-523

8. Trenkel S, Seifarth C, Schobel H, Hahn EG, Hensen J 2002 Ratio of serum aldosterone to plasma renin concentration in essential hypertension and primary aldosteronism. Exp Clin Endocrinol Diabetes 110:80-85

9. Ferrari P, Shaw SG, Nicod J, Saner E, Nussberger J 2004 Active renin versus plasma renin activity to define aldosterone-to-renin ratio for primary aldosteronism. J Hypertens 22:377-381

10. Dorrian CA, Toole BJ, Alvarez-Madrazo S, Kelly A, Connell JM, Wallace AM 2010 A screening procedure for primary aldosteronism based on the Diasorin Liaison automated chemiluminescent immunoassay for direct renin. Ann Clin Biochem 47:195-199

11. Ahmed AH, Gordon RD, Taylor PJ, Ward G, Pimenta E, Stowasser M 2011 Effect of contraceptives on aldosterone/renin ratio may vary according to the components of contraceptive, renin assay method, and possibly route of administration. J Clin Endocrinol Metab 96:1797-1804

12. Ahmed AH, Gordon RD, Taylor PJ, Ward G, Pimenta E, Stowasser M 2011 Are women more at risk of false-positive primary aldosteronism screening and unnecessary suppression testing than men? J Clin Endocrinol Metab 96:E340-E346

13. Schirpenbach C, Seiler L, Maser-Gluth C, Beuschlein F, Reincke M, Bidlingmaier M 2006 Automated chemiluminescence-immunoassay for aldosterone during dynamic testing: comparison to radioimmunoassays with and without extraction steps. Clin Chem 52:1749-1755

14. Stowasser M, Ahmed AH, Pimenta E, Taylor PJ, Gordon RD 2012 Factors affecting the aldosterone/renin ratio. Horm Metab Res 44:170-176

15. Gallay BJ, Ahmad S, Xu L, Toivola B, Davidson RC 2001 Screening for primary aldosteronism without discontinuing hypertensive medications: plasma aldosterone-renin ratio. Am J Kidney Dis 37:699-705

16. Seifarth C, Trenkel S, Schobel H, Hahn EG, Hensen J 2002 Influence of antihypertensive medication on aldosterone and renin concentration in the differential diagnosis of essential hypertension and primary aldosteronism. Clin Endocrinol (Oxf) 57:457-465

17. Mulatero P, Rabbia F, Milan A, Paglieri C, Morello F, Chiandussi L, Veglio F 2002 Drug effects on aldosterone/plasma renin activity ratio in primary aldosteronism. Hypertension 40:897-902

18. Funder JW, Carey RM, Fardella C, Gomez-Sanchez CE, Mantero F, Stowasser M, Young WF, Jr., Montori VM 2008 Case detection, diagnosis, and treatment of patients with primary aldosteronism: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 93:3266-3281

19. Ahmed AH, Gordon RD, Taylor P, Ward G, Pimenta E, Stowasser M 2010 Effect of atenolol on aldosterone/renin ratio calculated by both plasma Renin activity and direct Renin concentration in healthy male volunteers. J Clin Endocrinol Metab 95:3201-3206

20. Chao CT, Wu VC, Kuo CC, Lin YH, Chang CC, Chueh SJ, Wu KD, Pimenta E, Stowasser M 2013 Diagnosis and management of primary aldosteronism: an updated review. Ann Med 45:375-383

21. Manolopoulou, J, Fischer, E, Dietz, A, Diederich, S, Holmes, D, Junnila, R, Grimminger, P, Reincke, M, Morganti, A, Bidlingmaier, M 2015. Clinical validation for the aldosterone-to-renin ratio and aldosterone suppression testing using simultaneous fully automated chemiluminescence immunoassays. J Hypertens 33 (12): 2500–11

22. Douillard C, Houillier, Nussberger J, Girerd X 2016. SFE/SFHTA/AFCE Consensus on Primary Aldosteronism, part 2: First diagnostic steps. Ann Endocrinol 77:192-201

23. Fuller PJ 2013 Adrenal Diagnostics: An Endocrinologist's Perspective focused on Hyperaldosteronism. Clin Biochem Rev 34:111-116

24. Reznik Y, Amar L, Tabarin A 2016. SFE/SFHTA/AFCE Consensus on Primary Aldosteronism, part 3: Confirmatory testing. Ann Endocrinol 77:202-7

25. Ahmed AH, Cowley D, Wolley M, Gordon RD, Xu S, Taylor PJ, et al. 2014. Seated saline suppression testing for the diagnosis of primary aldosteronism: a preliminary study. J Clin Endocrinol Metab 99: 2745-53

26. Mulatero P, Milan A, Fallo F, Regolisti G, Pizzolo F, Fardella C, et al. 2006. Comparison of confirmatory tests for diagnosis of primary aldosteronism. J Clin Endocrinol Metab 91:2618-23

27. Dekkers T, Prejbisz A, Kool LJ, Groenewoud HJ, Velema M, Spiering W, Kołodziejczyk-Kruk S, Arntz M, Kądziela J, Langenhuijsen JF, Kerstens MN, van den Meiracker AH, van den Born BJ, Sweep FC, Hermus AR, Januszewicz A, Ligthart-Naber AF, Makai P, van der Wilt GJ, Lenders JW, Deinum J, SPARTACUS Investigators 2016. Adrenal vein sampling versus CT scan to determine treatment in primary aldosteronism: an outcome-based randomised diagnostic trial. Lancet Diabetes Endocrinol 4:739-46

28. Rossi GP, Auchus RJ, Brown M, Lenders JWM, Naruse M, Plouin PF, Satoh F, Young WF Jr. 2014. An expert consensus statement on use of adrenal vein sampling for the subtyping of primary aldosteronism. Hypertension; 63:151-160

29. Bardet S, Chamontin B, Douillard C, Pagny JY, Hernigou A, Joffre F, Plouin PF, Steichen O 2016. SFE/SFHTA/AFCE Consensus on Primary Aldosteronism, part 4: Subtype diagnosis. Ann Endocrinol 77:208-13

30. Stowasser M 2015. Update in primary aldosteronism. J Clin Endocrinol Metab. 100(1):1-10

31. Muth A1, Ragnarsson O, Johannsson G, Wängberg B 2015. Systematic review of surgery and outcomes in patients with primary aldosteronism. Br J Surg. 102(4):307-17

32. Karagiannis A, Tziomalos K, Papageorgiou A, Kakafika AI, Pagourelias ED, Anagnostis P, Athyros VG, Mikhailidis DP 2008. Spironolactone versus eplerenone for the treatment of idiopathic hyperaldosteronism. Expert Opin Pharmacother 9: 509–15

33. Parthasarathy HK, Menard J, White WB, Young WF Jr, Williams GH, Williams B, Ruilope LM, McInnes GT, Connell JM, MacDonald TM 2011. A double-blind, randomized study comparing the antihypertensive effect of eplerenone and spironolactone in patients with hypertension and evidence of primary aldosteronism. J Hypertens 29: 980–90

34. Karashima S, Yoneda T, Kometani M, Ohe M, Mori S, Sawamura T, Furukawa K, Seta T, Yamagishi M, Takeda Y 2016. Comparison of eplerenone and spironolactone for the treatment of primary aldosteronism Hypertension Research 39: 133–7

  tiltoppen

Tovholder: 
Marianne Klose
Første version: Oktober 2017
Næste revision: Oktober 2020

Hvad omfatter denne NBV

Udredning og behandling af hypofyseinsufficiens

Hvad omfatter denne NBV ikke

Ektopisk aldosteron producerende tumorer DE26.8  

tiltoppen  

Diagnosekoder

DE230 Nedsat hormonsekretion fra hypofysen

DE230B Isoleret nedsat sekretion af hypofysehormon UNS

DE230G Sheehans syndrom

DE230G Simmonds syndrom

DE231 Hypopituitarisme forårsaget af lægemiddel

DZ908A Erhvervet mangel af hypofysen

DE230F Nekrose af hypofysen efter fødsel

DQ892G Medfødt misdannelse i hypofyse

DE893 Hypopituitarisme efter behandling

DE893A Hypopituitarisme efter strålebehandling

DE893B Hypopituitarisme efter operation

tiltoppen

Synonymer

Hypopituitarisme, hypopituitarismus, hypofysehormonmangel.

tiltoppen  

Definition

Hypofyseinsufficiens refererer til nedsat eller manglende hormonsekretion fra hypofysen. Panhypopituitarisme (=Simmonds syndrom) benyttes ved betydende generel nedsat hormonsekretion.

Hormonsekretionen kan således være nedsat eller totalt manglende, med affektion af en eller flere hypofysehormoner (LH, FSH, GH, ACTH, TSH, prolaktin, ADH) og termen benyttes således både ved nedsat sekretion af hormoner fra adeno- og/eller neurohypofysen. Hypofysen secernerer flere hormoner og peptider som eksempelvis melatonin og oxytocin, som for nærværende ikke har nogen klinisk relevans.

tiltoppen

Forekomst

Den årlige incidens af hypofyseinsufficiens er i et Spansk studie rapporteret til ca. 4 cases/100.000 med en prævalens på 46 cases/100.000, hvoraf ca. halvdelen havde væksthormon (GH) mangel (1). Dette er i overensstemmelse med et landsdækkende dansk studie der rapporterer en årlig incidens af GH mangel på 2 cases/100.000 (2). Incidensen er formentlig stigende på grund af stigende diagnostik af hypofyseadenomer (3, 4).

tiltoppen

Ætiologi

Hypofyseinsufficiens kan være kongenit eller erhvervet, og den primære læsion kan være lokaliseret til hypothalamus, hypofysestilk eller selve hypofysen.

Tabel 2. Årsager til hypofyseinsufficiens

Genetiske

Defekt af transskriptions faktorer

Dysplasia/aplasia

Hypothalamisk/-pituitær sygdom

Tumorer:

Hypofyse adenomer, secernerende eller non- secernerende

Kraniopharyngiomer, meningiomer, germinomer, cyster, gliomer, hamartomer, metastaser

Infiltrative/Inflammatoriske sygdomme

Lymphocytic hypophysitis, sarcoidose,amyloidose histiocytosis X, granulomatous hypophysitis

Infektioner:

Tuberkulose, svampel, toxoplasmosis, pneumocystis carinii, meningitis/encephalitis

Vaskulær:

Pituitær apoplexi, Sheehan’s syndrome, subarachnoidal blødning

Iatrogen

Hypothalamisk-pituitar skade påført ved operation/strålebehandling

Medicinsk induceret, ex. immun chekpoint inhibitorer, somatostatin analoger, monoclonal antibody therapi, interferon

Andre

Primær empty sella, hovedtraumer

Kongenit

Kongenit hypofyseinsufficiens kan opstå i relation til fødselskomplikationer, eller som led i udviklings defekt (hypoplasi) af hypofyse/hypothalamus til tider i konteksten af specifikke genetiske abnormiteter (ex. POU1F1, PROP1, LHX3, LHX4, HESX1 mutationer). Kongenit hypofyseinsufficiens er både beskrevet som isoleret fænomen, og som led i syndrom sygdom med ekstra-hypofysære abnormiteter (Kallmann syndrom, Bardet-Biedl syndrom og Prader-Willi syndrom)(5).

Tumorer

Tumorer i sella regionen er hyppigste årsag til hypofyseinsufficiens. Oftest er der tale om benigne ikke secernerende makroadenomer. Hypofyseinsufficiens kan endvidere forårsages af diverse sellære og parasellære tumorer, herunder kraniopharyngeomer, meningeomer, germinomer, lymfomer og metastaser (oftest fra lunger eller mammae)(6). 

Inflammatorisk/ Infiltrativ

Hypofysitis er en sjælden årsag til hypofyseinsufficiens (7) som dog ses med stigende hyppighed i takt med at behandling med immun check-point inhibitorer øges.

Fælles for immun chekpoint inhibitorerne er en øget aktivitet i immunsystemet, og dermed en øget risiko for autoimmune manifestationer inkl. hypofysitis (8). Særligt for denne form for hypofysitis ses primært involvering af adenohypofysen og mens ACTH deficiens synes at være varig, ses oftest en normalisering af den øvrige hypofysefunktion over tid (9).

Hypofysitis kan underinddeles i:

  • Lymfocytisk hypofysitis (=autoimmune hypofysitis). Den hyppigste form for hypofysitis. Histologisk ses lymfocyt infiltration i hypofysen.
  • IgG4 hypofysitis (=plasmocytisk hypofysitis), med infiltration af plasmaceller. Oftest ses også infiltrationer i andre organer f.eks. pankreas.
  • Xanthomatøs hypofysitis, med infiltration af histiocytter
  • Granulomatøs hypofysitis, histologisk karakteriseret ved infiltration af histiocytter samt giantceller kan være forbundet med systemisk granulomatøs sygdom som ANCA positiv granulomatose (Wegner) samt tuberkulose. Er også beskrevet i relation til behandling med interferon alfa for hepatitis.

Hæmokromatose: jernaflejringer i hypofysen (samt andre organer) oftest afficerende LH/FSH aksen (10).

Wegener’s Granulomatose: udbredelse af den granulomatøse inflammatoriske læsion fra bihulerne eller orbita. Forekommer år efter den primære diagnose (11).

Sarkoidose: infiltration af hypothalamus, hypofysestilk og/eller hypofyse som led i neurosarkoidose (12).

Infektiøs

Infektion i hypofysen eller i hypofysestilken er sjældent forekommende. Infektion kan skyldes bakterier, virus, svampe og parasitter, og opstår ved hæmatogen spredning hos immunkompromitterede patienter, ved udbredelse fra nærliggende anatomiske lokationer (meningitis, encephalitis, sinuitis), eller ved iatrogen introduktion i forbindelse med hypofysekirurgi.

Vaskulær

Hyppigste vaskulære årsager til hypofyseinsufficiens er pituitær apopleksi og Sheehan’s syndrom. Pituitær apopleksi opstår i et hypofysemakroadenom. Præcipiterende faktorer er hastig adenom vækst, graviditet, stråleterapi, østrogenbehandling, samt behandling med dopamin agonister (prolaktinomer) eller antikoagulantia.
Den hyppigste årsag til hypofyseinsufficiens hos kvinder i udviklingslande er Sheehan’s syndrom, der skyldes nekrose af hypofysevæv forårsaget af blodtryksfald i relation til større blødning under eller efter en fødsel.

Iatrogen

Kirurgi i hypofyse/hypothalamus området oftest som led i behandling af hypofyseadenom med massepåvirkning eller hypersekretion. Kirurgi kan både føre til bedring af hypofyseinsufficiens, hvis forårsaget af massepåvirkning, samt forværring hvis det normale hormonproducerende væv læderes.

Stråleterapi givet som led i behandling for hoved og hals tumorer, hypofyse og hypothalamus tumorer, hjerne tumorer, og profylaktisk helkropsbestråling medfører en øget risiko for udvikling af hypofyseinsufficiens. Risikoen for udvikling af insufficiens er afhængig af tid, alder og stråle dosis. Der er tale om en progressiv irreversibel tilstand, hvor akseudfald kan ses mange år (> 10 år) efter endt stråleterapi(13).

Medikamentel induceret hypofyseinsufficiens kan ses i relation til behandling med opioider(14), glucocorticoider(4), steroider, samt dopamin og somatostatin analoger. Dertil immun chekpoint inhibitorer (CTLA-4, PD-1 samt PD-L1 hæmmere), der alle er vist at kunne medføre autoimmun hypofysitis.

Øvrige

Traumer: Prævalensen af kronisk posttraumatisk hypofyseinsufficiens er omdiskuteret, og er rapporteret blandt 1-50% af hovedtraume patienter afhængigt af studie set-up. Insufficiens må således overvejes i den rette kliniske kontekst(15).

Empty sella: Er karakteriseret ved en subarachnoidal herniering ind i sella, med afledt affladning af hypofysen. Man skelner mellem primær empty sella (oftest ukendt årsag), og sekundær empty sella der ses efter ex. pituitær apoplexi, hypofysitis, og kirurgisk og medicinsk behandling af hypofysetumorer. Hypofyseinsufficiens er ikke obligat ved fund af empty sella på MR skanning(16).

tiltoppen

Symptomer og kliniske fund

Symptomer og kliniske fund ved hypofyseinsufficiens vil afhænge af hvilke hormoner og i hvilken grad de enkelte hormoner bortfalder, af hvor lang tid tilstanden har pågået, samt af den til grundlæggende årsag. Symptomer og kliniske manifestationer relaterede til de enkelte hormonmangler fremgår af Tabel 1.

Tabel 1. Symptomer og kliniske fund relaterede til akseudfald.

Hormon

Målorgan/målorgan hormon

Symptomer og kliniske fund

GH

Lever/IGF-1/ direkte effekter af GH i muskulatur og fedtvæv

Træthed, nedsat muskelkraft, depression, nedsat muskelmasse, øget fedtmasse, hyperlipidemi, øget insulin resistens, hjerteinsufficiens, osteoporose, nedsat perifer omdannelse af T4 til T3, væksthæmning*

FSH/LH

Testikler/ Testosteron Ovarier/ Østrogen

Amenoré/ oligomenoré, nedsat libido, infertilitet, erektil dysfunktion, forsinket pubertet, nedsat kønsbehåring, depression, osteoporose

TSH

Gl. thyroidea/ Thyroxin

Træthed, nedsat muskelkraft, muskelsmerter, tør hud, hårtab, kuldeintolerance, vægtstigning, depression, nedsat søvnkvalitet, nedsat kognitiv funktion, bradykardi, hyperlipidemi, insulin resistens, åndenød, hjerteinsufficiens, amenoré/oligomenoré, obstipation

ACTH

Binyrer/ Kortisol

Træthed, vægttab, nedsat muskelkraft, hypotension, hypoglykæmi, åndenød, kvalme, opkast, diarre

Prolaktin

Brystkirtler/ -

Manglende/nedsat laktation (efter fødsel)

ADH

Nyrer/ -

Polyuri, nykturi, tørst

*ved GH mangel opstået i barnealderen. Ref: Fleseriu M et al.(17)

Symptomer relaterede til udløsende årsag

Hypofysetumorer

Hypofysetumorer vil afhængig af den anatomiske lokalisation kunne medføre symptomer relaterede til masseeffekt. Ved tryk på hypofysestilken ses grundet kompromitteret adgang af hypothalamiske hormoner initialt hyperprolaktinæmi (grundet nedsat dopamin sekretion), og siden udfald af de øvrige hypofysehormoner. Ved masse effekt ses ofte bortfald af hormoner i følgende rækkefølge: GH → FSH/LH → TSH → ACTH → Prolaktin, omend rækkefølgen ikke er obligatorisk. Ved suprasellær vækst med påvirkning af chiasma opticum ses varierende grader af synsfeltsudfald. Ved parasellær vækst med tumorudbredning til sinus cavernosus ses kranienerveparese af III, IV og VI. Ved infrasellær vækst ses yderst sjældent rhinoliquorrea. Diagnosen rhinoliquorrea sandsynliggøres ved påvisning af sukker (ex. med u-stix) idet CSF indeholder glukose i modsætning til tåre- eller næse flåd.

Hypofysitis

Hovedpine og synspåvirkning er hyppigt forekomne. Ved de klassiske former for hypofysitis ses ofte ledsagende diabetes insipidus, mens dette sjældent ses ved hypofysitis forårsagt af immun check-point hæmmere.

Pituitær apoplexi

Pituitær apoplexi manifesterer sig med varierende grader af pludseligt indsættende hovedpine (på engelsk: Thunder Clap Headache), kvalme, opkastninger, ofthalmoplegi, og ændret bevidsthedsniveau. Den kliniske præsentation varierer fra få symptomer, til akut kritisk billede med addisons krise, koma og pludselig død.

tiltoppen

Udredning

Diagnostik generelt:

Det er afgørende, at biokemisk udredning for hypofyseinsufficiens begrænses til en relevant klinisk kontekst. Testning (med undtagelse af binyreaksen) bør ikke udføres på personer, der er påvirket af akut sygdom, og diagnostik bør som hovedregel baseres på minimum to tests. Det må tilstræbes, at der anvendes assay-specifikke normalområder.

Følgende forhold bør føre til biokemisk udredning for hypofyseinsufficiens (13, 17-19):

  1. MR skanning med strukturelle forandringer svarende til hypofysen (f.eks. adenom, kraniopharyngeom, Ratckes cleft cyste, empty sella, kongenitte malformationer, pituitær apopleksi, infiltrative læsioner)
  2. Symptomer eller fund tydende på hypofyseinsufficiens
  3. Bitemporal hemianopsi
  4. Opfølgning efter kirurgisk behandling af hypofyse/hypothalamus tumor (typisk 3-6 mdr. postoperativt)
  5. Opfølgning efter stråleterapi involverende hypofyselejet
  6. Behandling for hypofyseinsufficiens i barnealderen
  7. Medicinsk onkologisk behandling der kan påvirke hypofysefunktionen inkl. behandling med immun-checkpoint hæmmere

Det er omdiskuteret om patienter udsat for hovedtraumer skal testes for hypofyseinsufficiens. Baseret på danske undersøgelser synes risikoen at være lav, og biokemisk udredning bør udføres efter konkret vurdering og ikke rutinemæssigt (15). Der er ligeledes ikke konsensus om, hvorvidt udredning for hypofyseinsufficiens af patienter med tilfældigt opdagede små (få mm) hypofyse mikroadenomer, kan undlades(20, 21). 

Supplerende undersøgelser:

Ved nyopdaget hypofyseinsufficiens kan der afhængig af forudgående symptomer/undersøgelser være behov for supplerende MR og neuroopthalmologisk undersøgelse (se i øvrigt opfølgning).

Indledende biokemiske undersøgelser ved mistanke om hypofyseinsufficiens:

  • Østradiol/testosteron, LH, FSH
  • TSH, fT4
  • Prolaktin
  • IGF-I
  • Synacthen test
  • Hgb, albumin, kreatinin, elektrolytter

Se nedenfor vedrørende tolkning og forholdsregler

Sekundær hypogonadisme (=hypogonadotrop hypogonadisme)

Diagnostik af hypogonadotrop hypogonadisme hos både mænd og kvinder baserer sig på samtidig måling af gonadotropiner (FSH og LH) og kønshormoner. Lave niveauer af kønshormoner uden kompensatorisk stigning i gonadotropinniveauerne taler for hypofysært betinget hypogonadisme. Et generelt referenceinterval for hhv. testosteron og østradiol samt FSH og LH kan ikke angives, da disse er afhængige af analysemetoderne og for kvinders vedkommende menstruationscyklus. Ved tegn på hypogonadotrop hypogonadisme skal serum prolaktin altid måles. 

Mandlig hypogonadotrop hypogonadisme:

Diagnosen hypogonadotrop hypogonadisme kan ikke stilles ud fra s-testosteron alene, idet størstedelen af testosteron i serum er bundet til SHBG og til albumin. Ud fra total-testosteron og SHBG niveau bør det frie testosteronniveau beregnes(22). Dette er ikke mindst vigtigt hos hypofysepatienter hvor insufficiens eller hypersekretion af andre hormoner kan have betydelig indvirkning på SHBG og sekundært hertil på total testosteron (Tabel 2). Måling af hæmoglobin/hæmatokritniveau kan inddrages i diagnosen idet mænd med testosteronmangel ofte har lavt-normalt eller let nedsatte værdier.

Tabel 2. Hormonelle tilstande associeret med ændringer i SHBG

Stimulation af SHBG

Nedsat sekretion af SHBG

Væksthormon mangel

Akromegali

Hyperthyreose

Hypothyreoidisme

Mandlig hypogonadisme

Kvindelig hypogonadisme

 

Cushings syndrom

Brugen af stimulationstest (GnRH-test og klomifentest) til diagnostik af hypogonadotrop hypogonadisme er omdiskuteret(18) og anvendes ikke hyppigt i DK. Testenes anvendelighed er bl.a. begrænset af dårligt definerede normalområder (link NBV:Mandlig hypogonadisme).

Kvindelig hypogonadotrop hypogonadisme:

Regelmæssig menstruation indikerer normal gonadotropin sekretion fra hypofysen og udelukker dermed diagnosen hypogonadisme. Hos kvinder med uregelmæssig/udebleven menstruation og hos postmenopausale kvinder vil lavt serum østradiol og samtidigt lave niveauer af FSH og LH understøtte diagnosen hypogonadotrop hypogonadisme(18). Hos post-menopausale kvinder har manglende gonadotropin sekretion ingen behandlingsmæssige konsekvenser, men indikerer hypofyseinsufficiens.

Sekundær thyroideainsufficiens (=sekundær hypothyreose):

Diagnosen sekundær hypothyreose baseres på en kombination af lavt til lavt normalt frit T4 estimat og uforholdsmæssigt lavt serum TSH. Isoleret fund af lavt frit eller total T3 koncentrationer er ikke indikativt for sekundær hypothyreose, men snarere non–thyroidal sygdom. Som tommelfingerregel kan anvendes et bekræftet fald i frit T4 estimat på 30% som indikation for udvikling af sekundær hypothyreose hos patienter med hypothalamus-hypofysepatologi eller efter hypofyseoperation.

Ved sekundær hypothyreose er serum-TSH ofte inden for normalområdet og kan endda være let forhøjet. Årsagen er fejlglykosylering af det defekte TSH molekyle, der kan resultere i bioinaktive, men immunoreaktive TSH-molekyler (23). TRH test bidrager generelt ikke til diagnosen, selvom nogle anvender den til diagnosticering af hypothalamisk TRH-mangel.

En vigtig differentialdiagnose er lavt T3 syndrom (non-thyroidal illness) ved akut eller kronisk sygdom. Tilstande med biokemiske fund, som kan lede til fejldiagnose af sekundær hypothyreose er angivet i Tabel 3. 

Tabel 3. Tilstande med biokemiske fund, som kan lede til fejldiagnose af sekundær hypothyreose.

Non-thyroidal sygdom

L-T4 seponerings syndrom

Normalisering efter thyrotoksikose

Tekniske assay problemer, interferens, eller TBG defekt (ved T4 måling)

Medikamenter, som hæmmer TSH sekretionen (glucocorticoider, dopamin, kokain, anti-psykotiske medikamenter, RXR ligander)

Allan-Herndon-Dudley syndrom (MCT8 mutationer)

THRA mutationer (RTHa)

TBG: Thyroidea hormon bindende globulin; RXR: retinoid X receptor; THRA: thyroidea hormon receptor alpha; RTHa:tyroidea hormon resistens.

Sekundær binyrebarkinsufficiens:

(For uddybende beskrivelse - se Link til NBV binyrebarkinsufficiens)

Evidensen for anvendelse af basal kortisol målinger er lav, og basalmålinger kan således kun anvendes ved måling af enten meget lave eller meget høje morgen plasma koncentrationer. Diagnosen skal derfor oftest stilles ved en stimulationstest, hvor Insulin tolerance test (ITT) eller Synacthen testen er de tests der anvendes i Danmark. Det skal anføres at flere laboratorier de seneste år har skiftet til mere specifikke assays der kalibreres mod massespektometri. Ved anvendelse af disse assays synes den hidtil anvendte grænseværdi at skulle sænkes fra hidtil 500-550 nmol/L til 350-400 nmol/L (24, 25)

Basal kortisol målinger:

  • Morgen P-kortisol < 100 nmol/l tyder på binyrebarkinsufficiens, mens et tilfældigt målt P-kortisol på > 500 nmol/l som udgangspunkt er forenelig med normal binyrebarkfunktion.

Insulin tolerance testen (ITT, se ITT under GH mangel afsnittet for uddybende beskrivelse)

  • ITT anses for at være guld standarden. Ved testen udnyttes, at en sænkning af blodsukkeret resulterer i et kraftigt stressrespons med stigning i både ACTH/kortisol. ITT kan være hensigtsmæssigt at anvende såfremt man samtidig ønsker at undersøge for GH mangel, samt inden for de første 1-3 mdr. efter hypofysekirurgi eller debut af anden mulig årsag til sekundær binyrebarkinsufficiens, hvor et normalt respons ved en Synacthen®- testen ikke udelukker insufficiens.

Synacthen Stimulations-test

  • Ved testen anvendes syntetisk ACTH til at vurdere binyrernes evne til at secernere kortisol, og giver således en indirekte vurdering af den integrerede hypothalamus-hypofyse-binyrebark funktion. Undersøgelsen kan være falsk negativ initialt (< 3 mdr) efter debut af sekundær binyrebarkinsufficiens. Dette skyldes gradvis adrenokortikal atrofi sekundært til manglende ACTH stimulation.

Forberedelse:

  • Hydrokortison skal være pauseret mindst 12 timer før testen, prednisolon helst ca. 48 timer før, anden steroidbehandling afhængig af præparatets halveringstid og krydsreaktivitet i anvendte kortisol assay.
  • Østrogenholdige præparater skal være pauseret 2-3 måneder før testen. Udføres testen uden forudgående østrogenpause er kun insufficient test respons sikkert diagnostisk.

Væksthormon mangel:

Ved klinisk mistanke om væksthormon (GH) mangel, oplagt hypofyse patologi, og behandlingsintention udføres i Danmark en af tre stimulationstests: ITT, Arginin+GHRH eller Pyridostigmin+GHRH. En enkelt GH måling har derimod sjældent diagnostisk værdi.

  • Nedsat IGF-I (< alders korrigeret mean) kan underbygge mistanken om GH mangel, men et normal IGF-I niveau udelukker ikke diagnosen.
  • GH stimulationstest kan evt. udelades ved dokumenteret hypofysehormon mangel på ≥ 3 andre hypofyseakser (+ lav/lav-normal IGF-I).

Unge voksne der har modtaget GH substitutionsbehandling i børnealder bør som udgangspunkt få verificeret diagnosen GH mangel som voksne, særligt i tilfælde af idiopatisk GH mangel.

  • kan undlades ved udløsende årsag i form af strukturel læsion eller irreversibel skade af hypothalamus/hypofyseområdet eller kendt genetik udløsende årsag.

Generelle forhold ved GH stimulationsundersøgelserne:

  • Før udredning af GH mangel bør øvrige hypofyseakse være sufficient substituerede.
  • GH substitutionsbehandling pauseres 2 uger før stimulationstesten.
  • Stimulationsundersøgelse bør ideelt set udføres under indlæggelse i fastende tilstand uden forudgående fysisk aktivitet eller badning.
  • Patienten kan som udgangspunkt tage vanlig medicin, herunder hydrokortison såfremt hypothalamus-hypofyse-binyrebark funktionen ikke ønskes undersøgt

Insulin Tolerance Test (ITT):

Ved ITT påføres patienten insulin induceret hypoglykæmi, hvilket resulterer i et kraftigt integreret stressrespons med stigning i både GH og ATCH/kortisol. Koncentrationen af GH når et maksimalt niveau 30-60 minutter efter opnået hypoglykæmi.

Insulin dosering:

  • Sædvanligvis gives 0.10-0.15 IE hurtigvirkende Insulin/kg i.v.
  • Generelt øges insulin dosis hos patienter med formodet eller kendt insulin resistens. Insulin dosis kan reduceres hos patienter med kendt binyreinsufficiens, ved BS < 4.0 mmol/l forud for undersøgelsen eller ved lavt BMI (<20 kg/m2).
  • Der tilstræbes blod glukose værdier < 2,2 mmol/l, med samtidig udvikling af varierende grader af hypoglykæmiske symptomer: sultfølelse, sveden, rysten, hjertebanken, indre uro, irritabilitet. Plasma glukose når som regel minimum 25-30 minutter efter insulin indgift.
  • Såfremt blodglukose falder til under 1,5 mmol/l eller patienten udvikler sværere hypoglykæmiske symptomer (svær at vække, ukontaktbar, eller andre alarmerende symptomer), gives i.v. glukose, evt. suppleret med glucagon (GlucaGen 1 mg i.m.).
  • Hvis der ikke er tegn på hypoglykæmi efter 30 min., og blodsukket er >2,2 mmol/l, gentages insulin stimulation med samme eller reduceret dosis.

Kontraindikationer:

Absolutte:

  • Iskæmisk hjertesygdom, arytmi, epilepsi, graviditet

Relative:

  • Abnormt EKG uden kliniske symptomer.
  • Høj alder

Tolkning:

  • GH > 5 ug/l: normalt respons hos raske personer.
  • GH < 3 ug/l: foreneligt med svær behandlingskrævende GHD
  • GH 3-5 ug/l: grænseområde og resultatet skal fortolkes i lyset af patientens ko-morbiditet, vægt og alder.

Pyridostigmin-GHRH-test:

Pyridostigmin hæmmer sekretionen af somatostatin og gives en time forud for indgift af GHRH. Ved testen opnås en kraftig stimulation af hypofysens GH sekretion. Koncentrationen af GH når et maksimalt niveau efter 30-60 minutter.

  • Pyridostigmin (Mestinon®) 120 mg (2 tbl á 60 mg)
  • GHRH (somatorelin, Somatrel®, 1 µg/kg maksimalt 100 µg) gives som iv. bolus over 30 sekunder)

Kontraindikationer:

  • Absolutte: ingen
  • Relative: Pyridostigmin (Mestinon®) til patienter med astma, epilepsi, hypotension, hjerteinsufficiens (bradycardi) og mekanisk tarmpassagehindring eller ureterpassagehindring.

Bivirkninger:

  • GHRH: 50% oplever let utilpashed med flushing og ændring af smags- og lugtesans, der optræder inden for de første minutter og svinder igen efter yderligere et par minutter.
  • Pyridostigmin: 10% oplever muskeltrækninger og forbigående (timers varende) mave-tarmbesvær med halsbrand, kvalme, mavesmerter og meteorisme.

Tolkning:

  • Se Arginin-GHRH testen

Arginin-GHRH-test:

Arginin medfører en hypothalamisk betinget hæmmet somatostatin frigørelse og i kombination med GHRH opnås en kraftig stimulation af hypofysens GH sekretion, der når et maksimum efter 30-60 minutter.

  • GHRH i.v. 1 µg/kg legemsvægt gives i.v. over 30 sekunder til tid 0
  • Arginin 0.5 g/kg (maksimalt 30g ) opløst i 300 ml sterilt vand infunderes over 30 min

Kontraindikationer:

  • Absolutte: Nyligt myokardieinfarkt
  • Relative: ingen

Bivirkninger:

  • GHRH: se PD-GHRH testen
  • Arginin: Kvalme, sjældent opkastning, asymptomatisk BT fald.

Tolkning PD-GHRH og arg-GHRH:

Såvel arg-GHRH som PD-GHRH testen er meget følsom overfor overvægt, hvorfor der skal anvendes BMI korrigerede grænseværdier.

BMI afhængige grænseværdier:

  • 12 (11.5) ug/l ved BMI < 25 kg/m2,
  • 8 (8.0) ug/l ved BMI 25–30 kg/m2
  • 4 (4.2) ug/l ved BMI > 30 kg/m2

 Faldgruber:

  • GHRH stimulerer hypofysen direkte, hvorfor et falsk normalt GH respons kan ses ved hypothalamisk ætiologi til GH mangel.

ADH mangel = central diabetes insipidus:

ADH mangel er en af flere årsager til diabetes insipidus (DI). Der skelnes mellem 1) central DI (nedsat produktion og sekretion af ADH), 2) nefrogen DI (ADH insensitivitet), og 3) gestationel DI (placental enzymatisk nedbrydning af ADH). Den hyppigste differential diagnose til DI er primær polydipsi (øget væskeindtag).

Ved oplagte symptomer i en relevant klinisk kontekst af eksempelvis tilstedeværelse af en tumor i hypofysestilken (kraniofaryngeom) eller nylig hypofysekirurgi, er der som regel ikke behov for yderligere undersøgelser. I tvivlstilfælde foretages:

  • Kvantitering af polyuri ved opsamling af døgnurin med samtidig måling af serum og urin osmolalitet.
  • Diabetes insipidus er sandsynlig ved polyuri (> 50 ml/kg/døgn; sv.t. > 3,5 L/døgn v. 70 kg), med høj serum osmolaritet (> 295 mOsm/L) og samtidig lav urin osmolaritet < 300 mOsm/L.
  • Binyrebarkinsufficiens kan maskere en partiel diabetes insipidus, som således kan demaskeres efter påbegyndt substitution med hydrokortison.

Der vil kun sjældent være indikation for en regelret tørsteprøve, og et terapeutisk forsøg med desmopressin vil oftest være mere relevant og informativt.

tiltoppen

Behandling

Substitution af sekundær binyrebarkinsufficiens (link til NBV om primær og sekundær binyrebark insufficiens)

Til substitutionsbehandling af central binyrebarkinsufficiens anvendes sædvanligvis hydrokortison, oftest med dosering 1-3 gange dagligt, afhængigt af individuelt behov og præparatvalg. Døgndosis kan variere med alder, vægt og restfunktion og afhænger desuden af køn, idet dosis som hovedregel er lavere hos kvinder end hos mænd, afspejlende normalfysiologiske kønsforskelle i kortisolsyntesen.

Ved dosering med tablet hydrokortison fordelt på flere daglige doser tilstræbes en fordeling, som modsvarer den normale døgnvariation. Eksempelvis som 2/3 af døgndosis om morgenen plus 1/3 klokken 17, eller ½ af døgndosis om morgenen plus ¼ klokken 13 og ¼ klokken 17, idet eksakte doser og tidspunkter bør tilpasses den enkelte patient. Hos udvalgte patienter, hvor tilfredsstillende behandlingseffekt og subjektivt velbefindende ikke kan opnås ved en sådan konventionel tilgang, kan forsøges behandling med 2-faset (hurtig + langsom frigivelse) hydrokortisonpræparat (Plenadren®).

Døgndosis af hydrokortison ved substitutionsbehandling af central binyrebarkinsufficiens vil hos kvinder ofte være af størrelsesorden 5 -15 (20) mg/d, mens døgndosis hos mænd ofte vil være af størrelsesorden 10-30 (40) mg/d. Lavest tilstrækkelige vedligeholdelsesdosis bør tilstræbes. Der monitoreres efter patientens symptomer og tegn på såvel over- som underdosering, herunder væsketal, vægt og BT. Måling af P-kortisol eller ACTH har ingen plads i den kontrol af patienter med sekundær binyrebarkinsufficiens.

Som ved primær binyrebarkinsufficiens (Addisons sygdom) skal patienten instrueres i passende dosisøgning (2-4-dobling) ved febersygdom eller anden fysisk eller mental belastning (tilskadekomst, sportsudøvelse, større tandbehandlinger o.l.) og bør bære ”steroidkort” eller tilsvarende på sig, identificerende vedkommende som værende i fast behandling med binyrebarkhormon med deraf følgende behov for parenteral hydrokortisonbehandling ved alvorlig akut sygdom, chirurgia major mv., samt i tilfælde, hvor patienten på grund af kvalme og opkastning ikke kan indtage peroral medicin. Instruktion af patientens pårørende om disse forhold er også vigtigt. Link til NBV om primær og sekundær binyrebark insufficiens.

Forsigtighed:

Ved samtidig insufficiens af flere hypofyseakser iværksættes substitution af hypofysebinyreaksen som det første. Ved samtidig central thyroideainsufficiens bør sufficient hydrokortisonbehandling etableres før T4-substitutionsbehandling påbegyndes, idet T4-substitution vil øge det metaboliske krav, med deraf følgende risiko for akut forværring af en ubehandlet binyrebarkinsufficiens.

 

Substitution af sekundær gonadeinsufficiens

Mænd:

Link NBV:Mandlig hypogonadisme

Kvinder:

Østrogensubstitution

Østrogenbehandling indtil menopause (ca. 50 år) beskytter mod kardiovaskulær sygdom og mindsker frakturrisiko. Bedrer menopause symptomer.

Østrogenbehandling til kvinder i 40-49 års alderen giver ikke øget risiko for c. mammae.

Der skelnes mellem:

Behandling af kvinder med bevaret uterus

  • Østrogen/gestagen kombinationsbehandling anbefales for at undgå endometrie hyperplasi. Behandlingen virker ikke med sikkerhed som prævention.
  • Sekventielle kombinationspræparater (flerfasepræparater, f.eks. Trisekvens).
  • Østrogenbehandling (tablet eller plaster – se nedenfor) kombineret med cyklisk gestagen (Provera 5 mgl dgl i 10-12 dage hver måned eller 12-14 dage hver anden måned) eller gestagenspiral

Behandling af kvinder uden uterus

  • Monoterapi med østrogen kan anvendes
  • Naturligt østrogen (F.eks Estradiol 2-4 mg dagligt).
  • Estradiol depotplastre (f.eks. Vivelle Dot).

Kontraindikationer:

  • Pt med østrogenfølsomme cancer-typer bør ikke tilbydes østrogensubstiution .

Forsigtighed:

  • Venøs tromboembolisk sygdom 

Påvirkning af anden substitutionsbehandling:

  • Østrogen-behandling øger niveauet af cortisolbindende globulin og dermed den totale serum kortisol koncentration. Dette må haves in mente ved vurdering af hypothalamus-hypofyse-binyre funktionen hos kvinder i østrogenbehandling.
  • Østrogen-behandling øger leverens produktion af thyroideabindende globulin. Derfor vil hypothyroide patienter i østrogenbehandling ofte have behov for en lidt højere dosering af T4.
  • Peroral østrogen-behandling giver faldende IGF-1-niveauer, hvilket hos pt i substitutionsbehandling med væksthormon, medfører behov for højere dosis ved væksthormon. Dette er ikke tilfældet ved brug af transdermalt østrogen.

Opfølgning:

  • Klinisk kontrol
  • Evt DXA-skanning efter 1-2 års behandling ved indledende osteoporose.

Fertilitet:

  • Kønshormonbehandling hæmmer ovariefunktionen. Fertilitet hos kvinder med hypogonadotrop hypogonadisme, herunder hypofyseinsufficiens uanset ætiologi, kan sædvanligvis opnås med gonadotropinbehandling, som typisk varetages i samarbejde med fertilitetsklinik.

Substitution af sekundær thyroideainsufficiens

Ved mistanke om diagnosen efter kliniske symptomer og biokemi i den rette sammenhæng eller genetisk påvist årsag til sekundær hypothyreose, startes behandling med levothyroxine (LT4) i tabletform.  Ved påvist eller mistænkt binyrebarkhormonmangel skal hydrokortisonbehandling først institueres.

Eltroxin og Euthyrox er registrerede præparater i Danmark. Da der som hovedregel er tale om mildere grad af hypothyreose kan startdosis oftest være højere end ved primært myksødem. Typisk gives:

Adolescente: 1,8-2,4 µg/kg/dag

Voksne < 50 år: 1,2-1,6 µg/kg/dag

Voksne > 50 år: 1 µg/kg/dag

Startdosis kan således typisk være 50, 100 eller 150 µg dgl. Hos patienter med mistanke om iskæmisk hjertesygdom skal startdosis være lavere. Dosis optitreres efter symptomer og måling af serum TSH og frit T4 estimat ca hver 6-8. uge (halveringstiden af T4 er 7 dage) til der opnås frit T4 estimat i øvre ende af referenceintervallet samt supprimeret TSH. Manglende suppression af TSH tyder vanligvis på underbehandling, idet det fejlglykolyserede TSH molekylet supprimeres ved meget lave T4 doser.

Monitorering:

  • Efter indstilling af dosis, anbefales ca. årligt kontrol eller efter compliance og behov.
  • Det er vigtigt at orientere både patienten og egen læge om, at dosis kun må ændres af ansvarlige neuroendokrinologiske afdeling.

Særlige forhold inkl. påvirkning af anden substitutionsbehandling:

T4 dosis optitreres ved samtidig tilstedeværelse eller ændringer af andre hormoninsufficiencer:

  • Ved introduktion eller optitrering af væksthormonsubstitutionsbehandlng
  • Ved introduktion af østrogen substitutionsbehanding eller antikonception
  • Kontrolleret ovariel stimulation
  • Graviditet
  • Start af anden medikamentel behandling, som kan øge T4 absorptionen eller metabolismen

T4 dosis nedtitreres

  • Ved ophør af ovennævnte tilstande

Substitution af ADH mangel

ADH-mangel giver polyuri (diurese >50ml/kg/24timer), og behandles med Desmopressin.

Præparater:

  • Desmopressin næsespray á 2,5 og 10 mikrog/dosis.
    • 2,5 mikrog (=1-2 pust) x 1-2 dgl.
  • Desmopressin tabl. á 0,1 og 0,2 mg.
    • 0,1 mg x 2-3/dag
  • Desmopressin smeltetabl. á 60-120-240 mikrog.
    • 60 mikrog x 2-3/dag
  • Desmopressin næsedråber, opløsning 0,1 mg/ml

Ved peroral brug er absorptionen <1%, ved intranasal brug ca. 6%

Desmopressin ækvivalente doser

Smelt tablet

tablet

næsespray

næsedråber

 

60µg

100µg

2,5µg

2,5µg

 

Dosisjustering:

  • Dosisjustering til der forekommer passende døgnurinvolumen og normale elektrolytter.

Forsigtighed:

  • Overdosering medfører vægtøgning, hypertension, hyponatriæmi og ødemtendens.

Opfølgning:

  • Initialt efter 3- 6 måneder for at sikre mod overdosering med måling af vægt, BT, kreatinin og elektrolytter. Når vedligeholdelsesdosis er fundet hver 6.-12. mdr.
  • Ved samtidig hypothalamisk skade og læderet tørstcenter er der stor risiko for over- og underbehandling. Der foreslås fast Desmopressin-dosis og fast væskeindtag samt hyppigere kontrol. 

Substitution af væksthormon (GH) mangel

Substitution med GH har veldokumenterede positive effekter på blandt andet kropssammensætning og fysisk formåen hos voksne patienter med manifest hypofysesygdom, men det er helt afgørende at diagnostik og behandling kun overvejes i en passende klinisk kontekst (se afsnit om diagnostik).

Der er ingen formel øvre aldersgrænse, men diagnostik og behandling af patienter > 70 år bør individualiseres, eftersom dokumentationen for positiv effekt hos denne gruppe er beskeden og dosisbehovet meget lavt (risiko for overbehandling).

Behandling:

Ved skønnet langvarig/svær GH mangel anbefales at starte med behandling i lav dosis, og herefter øge til vedligeholdsdosis. Dosis skal generelt være højere hos kvinder end mænd og falder med alderen.

Anbefalet startdosis 0.2-0.3 mg/dag (mænd) og 0.2-0.4 mg/dag (kvinder) givet som subkutane selvinjektioner ved sovetid.

Monitorering:

Behandlingen monitoreres primært efter serum IGF-I niveauet, som bør holdes inden for øvre køn- og alders justeret normalområde. Ved bivirkninger i form af væskeretention eller ledsmerter kan døgndosis reduceres med 0.05 – 0.1 mg. Væksthormon er insulinantagonistisk, hvorfor monitorering af HbA1c anbefales.

Kontraindikationer:

Aktiv malign sygdom er en kontraindikation for GH behandling. Hos patienter med hypofyseinsufficiens på baggrund af en underliggende malign sygdom, typisk børn og unge voksne med germinom eller medulloblastom, eller børn som modtager kraniel bestråling (e.g. leukæmi), skal GH behandling først overvejes når grundsygdommen har været i remission i 6-12 måneder. Indikationen for diagnostik og behandling af disse patienter bør ske i samråd med børneonkologer.     

 Påvirkning af anden substitutionsbehandling:

  • Væksthormonbehandling vil kunne demaskere såvel en subklinisk sekundær binyrebarkinsufficiens som en sekundær thyroideainsufficiens, idet GH øger den perifere dejodering af T4 til T3, hvorved serum niveauet af T4 falder.
  • Oral østrogen-behandling medfører behov for højere dosis ved væksthormon. Dette er ikke tilfældet ved brug af transdermalt østrogen.

Behandling – særlige forhold

  • Akut indsættende hypofyseinsufficiens
    • Kan opstå postoperativ (iatrogen destruktion af rask hypofysevæv), i relation til blødning (pituitær apopleksi), infarkt (Sheehans syndrom), eller traumatisk stilk ruptur.
    • Diagnosen er overvejende klinisk, idet akut sygdom medfører biokemiske ændringer, der kan være svære at adskille fra egentlig insufficiens. Lav basal kortisol vil hos den akut syge dog understørre mistanken om binyrebarkhormonmangel.
    • I den akutte fase findes indikation for behandling af sekundær binyrebark hormonmangel, samt diabetes insipidus. Der er ikke evidens for at substitution af de øvrige akser er gavnlig i den akutte fase.
    • Akut binyrebarkinsufficiens er en akut livstruende tilstand. Ved klinisk mistanke påbegyndes behandling (link til NBV om primær og sekundær binyrebark insufficiens). Opfølgende diagnostik afklaring efter ca. 6 uger.
    • Diabetes insipidus vil ofte være forbigående, hvorfor løbende vurdering af behandlingsindikation og dosering er nødvendig.

  • Graviditet
    • Klassificeres som risikograviditet
    • HPA-akse: Kvinderne bør følges tæt mhp kliniske tegn på over- eller underbehandling (atypisk vægtøgning, træthed, hyperglykæmi, hypo- eller hypertension). Der anbefales uændret dosis hydrocortison gennem graviditeten, evt. dosisøgning i 3. trimester (20-40%). Ved vaginal fødsel anbefales øget hydrocortisondosis under fødselsforløbet. Ved sectio anbefales steroidparaply. Grundet øget CBG vil vanlige normalområder for plasma total cortisol ikke kunne benyttes.
    • Thyroidea-akse: Dosis af T4 øges med 20-50% under graviditeten, med dosisjustering i hht biokemisk kontrol af T4 hver 4.-6. uge. T4 dosis bør justeres efter trimesterspecifikke normalområder. Mange fT4 assays fungerer ikke optimalt under graviditet hvorfor disse bør benyttes med forsigtighed.
    • ADH-akse: Desmopressin bør fortsættes under graviditeten og kontrolleres på vanlig vis. Der kan være brug for mindre dosisøgning da placenta nedbryder ADH. Af samme grund kan graviditet demaskere en let DI.
    • Væksthormon: Placenta overtager produktionen af GH under graviditeten, og GH substitution pauseres fra starten af 2. trimester.
    • Postpartum kan patienten genoptage medicin i vanlig dosering før graviditet

 Tilskud til behandling:

Den behandlende og kontrollerende afdeling udleverer medicinen vederlagsfrit til patienten. Sker typisk via sygehusapotek.

tiltoppen

Prognose

Prognosen ved hypofyseinsufficiens afhænger i væsentlig grad af den tilgrundliggende årsag (f. eks. cancer, kraniofaryngeom, hypofyseadenom, autoimmun sygdom, strålebehandling), samt hvilke og i hvilken grad de enkelte hypofyseakser er åpvirkede.

Hypofyseinsufficiens er ifølge en række studier forbundet med øget dødelighed (SMR 2.0-2.8), - især for kvinders vedkommende (cerebrovaskulære årsager). Ubehandlet væksthormonmangel er forbundet med nedsat livskvalitet og forårsager metaboliske ændringer, der blandt andet giver anledning til øget kardiovaskulær mortalitet og øget risiko for osteoporose.  Ubehandlet væksthormonmangel er i sig selv forbundet med øget mortalitet. Der er ikke overbevisende dokumentation for, at væksthormonbehandling normaliserer mortaliteten, hvorimod morbiditet og livskvalitet bedres eller normaliseres.

Tidligere anvendelse af højere hydrocortison dosis kan have medvirket til kardiovaskulær overdødelighed. Ved en maxdosis på 20 mg hydrocortison synes mortaliteten at svare til baggrundsbefolkningens.

Sufficient og omhyggelig substitution under hensyntagen til hormonelle interaktioner samt opsporing og behandling af kardiovaskulære risikofaktorer er vigtigt for hypofysepatientens prognose i forsøget på at sikre velbehandlede hypofyseinsufficiente patienter en forventet levealder som baggrundsbefolkningens.

tiltoppen

Opfølgning

Opfølgning af patienter med hypofyseinsufficiens vil afhænge af hvilken akse der er udfald på, samt hensyntagen til interaktion mellem de forskellige akser. Opfølgning vil have fokus på effekt, bivirkninger, dosisjustering samt potentielt nyt udfald af andre akser evt. opstået i relation til behandling.

Klinisk og paraklinisk vurdering af behandling omfatter:

  1. ACTH mangel:BMI, BT, væsketal, Hba1c, DXA-skanning
  1. LH/FSH mangel:Mænd: serum testosteron, BMI, BT, Hb, hæmatokrit, søvnapnø? (DXA-skanning), evt. PSA, ved fertilitetsønske behandling med gonadotropiner i samråd med fertilitetsklinik. Præmenopausale kvinder: ingen obligatorisk biokemi. Gonadotropinbehandling i samråd med fertilitetsklinik.Postmenopausale kvinder: ikke relevant
  1. TSH mangel:T4, thyroxinbindende kapacitet, (frit T4). BMI
  1. GH mangel:IGF-I, BMI, Hba1c, lipider, DXA-skanning, ødemtendens (overdosering).
  1. ADH mangel:Væsketal, vægt, ødemtendens

Tidsintervaller:

  • Umiddelbart efter kirurgi eller pituitær apopleksi: Substitutionsbehandling med HC iværksættes på baggrund af klinik og spot kortisol (link til binyrebarkinsufficiens). Hypofysestatus og ACTH-test 6-12 uger efter. Når postoperativ/apopleksi MR foreligger, og evt. insufficiente akser er substituerede kan testes for GH mangel såfremt det er klinisk indiceret. 
  • Ved stabil hypofysesygdom: Opfølgning oftest hver 6.-12 måned, afhængig af insufficiens, co-morbiditet og patienten per se.
  • Efter strålebehandling mod hypothalamus-hypofyseområdet: Hypofysestatus og ACTH-test årligt, overveje GH-stimulationstest, hvis der er indikation for GH substitution.
  • Hypofysitis, metastase og andre: Afhængig af klinik.

tiltoppen

Forfattere

Ulla Feldt-Rasmussen, Mikkel Andreassen, Jesper Krogh, Jens-Otto Lunde Jørgensen, Jakob Dal, Eigil Husted, Marianne Andersen, Christina Roerholt, Lars Folkestad, Mette Villadsen, Marianne Klose

tiltoppen  

Referencer

(1) Regal M, Paramo C, Sierra SM, Garcia-Mayor RV. Prevalence and incidence of hypopituitarism in an adult Caucasian population in northwestern Spain. Clin Endocrinol (Oxf) 2001 Dec,55(6), 735-740.
(2) Stochholm K, Gravholt CH, Laursen T, et al. Incidence of GH deficiency - a nationwide study. Eur J Endocrinol 2006 Jul,155(1), 61-71.
(3) Olsson DS, Nilsson AG, Bryngelsson IL, Trimpou P, Johannsson G, Andersson E. Excess Mortality in Women and Young Adults With Nonfunctioning Pituitary Adenoma: A Swedish Nationwide Study. J Clin Endocrinol Metab 2015 Jul,100(7), 2651-2658.
(4) Beckers A. Higher prevalence of clinically relevant pituitary adenomas confirmed. Clin Endocrinol (Oxf) 2010 Mar,72(3), 290-291.
(5) Mehta A, Dattani MT. Developmental disorders of the hypothalamus and pituitary gland associated with congenital hypopituitarism. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2008 Feb,22(1), 191-206.
(6) Tanriverdi F, Dokmetas HS, Kebapci N, et al. Etiology of hypopituitarism in tertiary care institutions in Turkish population: analysis of 773 patients from Pituitary Study Group database. Endocrine 2014 Sep,47(1), 198-205.
(7) Cheung CC, Ezzat S, Smyth HS, Asa SL. The spectrum and significance of primary hypophysitis. J Clin Endocrinol Metab 2001 Mar,86(3), 1048-1053.
(8) de VG, Je Y, Bosse D, et al. Comprehensive Meta-analysis of Key Immune-Related Adverse Events from CTLA-4 and PD-1/PD-L1 Inhibitors in Cancer Patients. Cancer Immunol Res 2017 Apr,5(4), 312-318.
(9) Adonakis G, Georgopoulos NA, Michail G, et al. Successful pregnancy outcome in a patient with primary Addison's disease. Gynecol Endocrinol 2005 Aug,21(2), 90-92.
(10) Charbonnel B, Chupin M, Le GA, Guillon J. Pituitary function in idiopathic haemochromatosis: hormonal study in 36 male patients. Acta Endocrinol (Copenh) 1981 Oct,98(2), 178-183.
(11) Baird SM, Pratap U, McLean C, Law CP, Maartens N. Rare presentation of Wegener's granulomatosis in the pituitary gland: Case report and literature review. Int J Surg Case Rep 2017,33, 24-26.
(12) Al-Kofahi K, Korsten P, Ascoli C, et al. Management of extrapulmonary sarcoidosis: challenges and solutions. Ther Clin Risk Manag 2016,12, 1623-1634.
(13) Chemaitilly W, Li Z, Huang S, et al. Anterior hypopituitarism in adult survivors of childhood cancers treated with cranial radiotherapy: a report from the St Jude Lifetime Cohort study. J Clin Oncol 2015 Feb 10,33(5), 492-500.
(14) Brennan MJ. The effect of opioid therapy on endocrine function. Am J Med 2013 Mar,126(3 Suppl 1), S12-S18.
(15) Klose M, Feldt-Rasmussen U. Hypopituitarism in Traumatic Brain Injury-A Critical Note. J Clin Med 2015 Jul 14,4(7), 1480-1497.
(16) Chiloiro S, Giampietro A, Bianchi A, et al. DIAGNOSIS OF ENDOCRINE DISEASE: Primary Empty Sella: a comprehensive review. Eur J Endocrinol 2017 Aug 5.
(17) Fleseriu M, Hashim IA, Karavitaki N, et al. Hormonal Replacement in Hypopituitarism in Adults: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2016 Nov,101(11), 3888-3921.
(18) Cheer K, Trainer PJ. Evaluation of pituitary function. Handb Clin Neurol 2014,124, 141-149.
(19) Guitelman M, Garcia BN, Vitale M, et al. Primary empty sella (PES): a review of 175 cases. Pituitary 2013 Jun,16(2), 270-274.
(20) Freda PU, Beckers AM, Katznelson L, et al. Pituitary incidentaloma: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2011 Apr,96(4), 894-904.
(21) Molitch ME. Management of incidentally found nonfunctional pituitary tumors. Neurosurg Clin N Am 2012 Oct,23(4), 543-553.
(22) Faix JD. Principles and pitfalls of free hormone measurements. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2013 Oct,27(5), 631-645.
(23) Persani L, Ferretti E, Borgato S, Faglia G, Beck-Peccoz P. Circulating thyrotropin bioactivity in sporadic central hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab 2000 Oct,85(10), 3631-3635.
(24) El-Farhan N, Rees DA, Evans C. Measuring cortisol in serum, urine and saliva - are our assays good enough? Ann Clin Biochem 2017 May,54(3), 308-322.
(25) Kline GA, Buse J, Krause RD. Clinical implications for biochemical diagnostic thresholds of adrenal sufficiency using a highly specific cortisol immunoassay. Clin Biochem 2017 Feb 10. 

  tiltoppen

Tovholder: 
Morten Frost Nielsen
Første version: Oktober 2017
Næste revision: Oktober 2020

Hvad omfatter denne NBV

Udredning og behandling af hypomagnesiæmi.

Hvad omfatter denne NBV ikke

Udredning af hypomagnesiæmi ved spiseforstyrrelser (Se: Anorexi NBV).

Behandling af monogenetiske årsager til hypomagnesiæmi (der henvises til højtspecialiserede afdelinger).

tiltoppen  

Diagnosekoder

Hypomagnesiæmi (DE834)

tiltoppen  

Definition

Hypomagnesiæmi defineres typisk som p-Magnesium < 0,70 mmol/L.

tiltoppen

Forekomst

Er i udenlandske studier fundet til at være mellem 9 – 65 % hos hospitaliserede patienter, afhængigt af referenceområde (1).

tiltoppen

Ætiologi

Hypomagnesiæmi kan udvikles ved adskillige tilstande, se Tabel 1. Man kan inddele patofysiologien i tre hovedgrupper (2)

  1. Nedsat intestinal absorption/øget gastrointestinalt tab.
  2. Øget renalt tab
  3. Redistribution

Tabel 1. 

tabel1

tiltoppen

Symptomer og kliniske fund

Akut hypomagnesiæmi kan vise sig i form af kramper, tetani og kognitiv svækkelse, herunder aftagende bevidsthedsniveau. Delir kan ses. Akut hypomagnesiæmi særligt hyppigt i forbindelse med reenæring.

Kronisk hypomagnesiæmi kan give træthed, muskelkramper, anoreksi og obstipation.

Overvej hypomagnesiæmi ved uforklaret, vedvarende hypokaliæmi og evt. hypokalkæmi.

tiltoppen

Udredning

Anamnesen bør ud over symptomatologi omfatte:

  • Vanlig medicin
  • Tidligere og nuværende sygdomme
  • Ernæringsvaner

Biokemiske undersøgelser bør omfatte:

  • Hgb, Trc, Lkc, CRP, Na+, K+, Ca2+, PTH, Crea, eGFR, Bilirubin, ALAT, BASP, KFNT, GGT, albumin, blodsukker.
  • Der bør foretages rutinemæssig kontrol af Mg2+ under reernæring.

Der findes aktuelt tre tilgængelige diagnostiske tests:

  1. P-magnesium. Hyppigst brugte test. Hurtig og billig undersøgelse. Afspejler dog ikke sikkert kroppens totale indhold af magnesium, idet kun 0,3 % af total-magnesium findes i serum (1 % findes ekstracellulært).3
  2. 24 timers urinudskillelse. Testen er behæftet med en grad af besvær, men er særlig brugbar til vurdering af renalt magnesiumtab (f.eks. pga. medicin eller nyreinsufficiens).4 Den renale udskillelse af magnesium er som regel 2-12 mmol/dag. Lave værdier ses ved nedsat absorption fra tarmkanalen og ved nyreinsufficiens og kan tyde på magnesiummangel. Kan eventuelt udføres som del af magnesium retentionstest. Ved døgnurinopsamling kan endvidere skelnes mellem gastrointestinalt og renalt tab af magneisum ved at beregne fraktioneret magnesiumudskillelse (FEMg). Kræver samtidig måling af p-kreatinin og døgnurin (dU) kreatinin. FEMg > 2% tyder på renalt tab (ved samtidig normal nyrefunktion). FEMg < 2 % indikerer ekstrarenalt tab. 

FEMg = ((dU(Mg2+) x p-kreatinin)/ ((0,7*p-Mg2+) * dU-kreatinin))*100%

  1. Magnesium retentionstest. Parenteral test. Er i særlige tilfælde indiceret ved mistanke om magnesiumdepletering hos patienter med normal p-Mg2+. dU-Mg2+ og dU-kreatinin bestemmes både døgnet før og i samme døgn som behandling med intravenøs infusion af magnesiumsulfat. Døgnurinopsamlingen påbegyndes samtidigt med infusionsbehandlingen. Testen vil samtidig korrigere en evt. magnesiumdepletering. Der anvendes doser og infusionshastighed som beskrevet i afsnit om behandling. Testresultatet er diagnostisk for magnesiumdepletering ved retention af >50 % af den mængde magnesium, der er indgivet. Ved retention > 25 % er magnesiummangel sandsynligt. Værdier < 25 % er normalt. Ved beregning bør man kontrollere for kreatininudskillelse. Retineret magnesium i procent beregnes som:

1- ((dU-Mg2+(efter) - (dU-Mg2+(før)) x dU-crea(efter) / dU-crea(før))/ total mængde Mg2+ infunderet) x 100

Resultatet skal tages med forbehold, hvis der er mistanke om øget renalt tab (dvs. nedsat retentions-kapacitet).

tiltoppen

Behandling5,6

Symptomatisk hypomagnesiæmi altid behandles, det gælder også ved påvirkning af s-K+ og eller s-Ca2+.Behandlingen er tilførsel af magnesium, enten peroralt eller intravenøst, samt evt. korrektion af udløsende årsag (f.eks. seponeres om muligt evt. behandling med PPI præparater, thiazid- og loop-diuretika mv). Asymptomatiske patienter med kun let hypomagnesiæmi behøver ikke altid behandling, men udløsende årsag bør søges og korrigeres.  Der er nogle overvejelser før valg af behandling.

Nedsat nyrefunktion:

Magnesium udskilles via nyrerne, hvorfor det anbefales, at man reducerer dosis ved nedsat nyrefunktion. Der er ingen data, der kan hjælpe med valget af behandling til denne gruppe patienter. Patienter med nedsat nyrefunktion og alvorlig hypomagnesiæmi bør behandles. Ved behandling monitoreres patienterne tæt for symptomer på hypermagnesiæmi.

Samtidig hypokaliæmi eller hypokalkæmi:

Samtidig hypokaliæmi og/eller hypokalkæmi retter sig ofte først efter normalisering af p-magnesium og bør behandles for sig efter gældende retningslinjer. 

Peroral behandling

Vælges ved

  • Normal calcium og p-magnesium ≥0.55 mmol/L

Behandlingsforslag:

  • Tablet (tbl) Mablet 360mg 1 tbl x 3 (15 mmol/tbl)
  • Tbl Magnesia 500-1000mg x 1 (21 mmol/tbl)
  • Enteralt Infusionskoncentrat Magnesiumsulfat 2 mmol/ml 8 ml x 3 (velegnet til sonde)
  • Enteralt Mikstur Magnesia 50 mg/ml (1,24 mmol/ml) 12 ml x 3 (velegnet til sonde)

Intravenøs behandling

Overvejes ved

  • Samtidig alvorlige elektrolytforstyrrelser ELLER
  • Vedvarende p-magnesium <0,55 mmol/L trods peroral behandling ELLER
  •  P-magnesium mellem <0,4 ELLER
  •  Alvorlige symptomer

Behandlingsforslag:

  • Ved p-magnesium < 0,54 mmol/l overvejes i.v.-behandling. Der anvendes infusionskoncentrat af magnesiumsulfat 2 mmol/ml der opblandes i isoton NaCl eller glukose. Der infunderes maks 3 mmol/time
  • Ved p-Magnesium 0,4 – 0,54 mmol/L:0,25 mmol magnesiumsulfat per kg kropsvægt der opblandes i 500-1000 ml isoton NaCl eller glukose til indløb over ca. 8 timer.
  •  Ved p-Magnesium <0.4mmol/L:0,5 mmol magnesiumsulfat per kg kropsvægt der opblandes i 1000 ml isoton NaClv eller glukose til indløb over ca. 16 timer.

IV behandling skal følges op af peroral behandling.

Andre behandlingsregimer ved kronisk hypomagnæsiemi

Hvis der er uholdbare bivirkninger eller behov for meget højt perorale tilskud kan det være indiceret at forsøge at reducere det renale tab af magnesium. Dette kan gøres ved hjælp af amilorid – ved at direkte hæmme natriumkanalerne i distale tubilii eller ved spirolacton behandling. Der er bedst dokumentation for amilorids magnesium besparende effekt.

  • Amilorid 5mg x 1 øges til 5mg x 2 hvis manglende effekt

Amilorid findes kun indregistreret i kombination med hydrochloridthiazid (Sparkal ®). Dog kan tbl amilorid ”Mylan” a 5 mg fremskaffes af de fleste apoteker (fra ”Tjellesen Max Jenne A/S, MediLink A/S”) (OBS kræver generel udleveringstilladelse).

Behandling af monogenetiske former for hypomagnesiæmi

Behandling af patienter med monogenetiske former for hypomagnesiæmi ligger udenfor formålet til denne NBV og er en specialistopgave. Se Tabel 1, Øget renalt tab.

Bivirkninger til behandling med magnesium:

De hyppigste bivirkninger til behandling med magnesium andrager gastrointestinale gener inklusive diarre. I en retrospektiv opgørelse var der ikke forskel i afføringsfrekvensen mellem kardiologiske patienter, der fik intravenøs vs. peroral behandling.7

Forsigtighedsregler:

Hurtig infusion medfører udtalt hypotension grundet vasodilatation. CAVE nyreinsufficiens

Observation ved hypomagnesiæmi:

Magnesium indgår i den intracellulære modulering af kardiocyttens elektriske aktivitet. Ved alvorlig hypomagnesiæmi ledsaget af hypokaliæmi og/eller hypokalkæmi, bør kardiel monitorering overvejes. Særligt patienter med alvorlige symptomer (rigiditet, bevidsthedspåvirkning og krampeanfald), ledsagende hypocalcæmi, hypokaliæmi og/eller patologiske EKG fund på diagnosetidspunktet bør overvåges med kontinuerlig EKG til normalisering af magnesium og regression af symptomer.

tiltoppen

Prognose

Afhænger af den tilgrundliggende årsag.

tiltoppen

Visitation

Indikation for kardiel monitorering, se behandling. Monogenetiske og sjældne årsager til hypomagnesiæmi (f.eks. Gittelmans Syndrom) er en specialistopgave og patienten kan henvises til endokrinologisk afdeling m.h.p. videre udredning og behandling.

tiltoppen

Forfattere

Tovholder: Morten Frost Nielsen

Arbejdsgruppe:

Sofie Rønn (HU-læge)
Lars Rejnmark (Spec.læge)
Lars Folkestad (HU-læge)
Kristian Winther (Phd-stud)
Pernille Hermann (Spec.læge)
Morten Steen Hansen (Intro)

tiltoppen  

Referencer

1 Jahnen-Dechent, W. & Ketteler, M. Magnesium basics. Clin Kidney J 5, i3-i14, doi:10.1093/ndtplus/sfr163 (2012).
2 Musso, C. G. Magnesium metabolism in health and disease. Int Urol Nephrol 41, 357-362, doi:10.1007/s11255-009-9548-7 (2009).
3 Fawcett, W. J., Haxby, E. J. & Male, D. A. Magnesium: physiology and pharmacology. Br J Anaesth 83, 302-320 (1999).
4 Elin, R. J. Magnesium metabolism in health and disease. Dis Mon 34, 161-218 (1988).
5 Hypomagnesaemia. Drug Ther Bull 51, 33-36, doi:10.1136/dtb.2013.1.0169 (2013).
6 Ayuk, J. & Gittoes, N. J. How should hypomagnesaemia be investigated and treated? Clin Endocrinol (Oxf) 75, 743-746, doi:10.1111/j.1365-2265.2011.04092.x (2011).
7 Reed, B. N., Zhang, S., Marron, J. S. & Montague, D. Comparison of intravenous and oral magnesium replacement in hospitalized patients with cardiovascular disease. Am J Health Syst Pharm 69, 1212-1217, doi:10.2146/ajhp110574 (2012). 

  tiltoppen

Tovholder: 
Morten Frost Nielsen
Første version: Oktober 2017
Næste revision: Oktober 2020

Hvad omfatter denne NBV

Udredning og behandling af hypofosfatæmi.

Hvad omfatter denne NBV ikke

Udredning af hypofosfatæmi ved spiseforstyrrelser (Se Anorexi NBV).

Kronisk hypofosfatæmi

tiltoppen  

Diagnosekoder

Hypofosfatæmi (E833A), Familiær Hypofosfatæmi (E833A1).

tiltoppen  

Definition

Hypofosfatæmi defineres som fosfatniveauer under nedre normale grænse, som er laboratorieafhængig. Der henvises derfor til lokale reference niveauer.

Fosfatniveauer < 0.8 mmol/l er ofte patologisk. Svær akut hypofosfatæmi defineres undertiden som p-fosfat < 0.50 mmol/l, men symptomer udvikles ofte først ved p-fosfat < 0.32 mmol/l.

tiltoppen

Forekomst

Fem procent af alle hospitaliserede patienter har p-fosfat < 0.8 mmol/L. Forekomsten af hypofosfatæmi er særligt høj (30-50%) hos patienter med alkoholoverforbrug, svær sepsis og større traumer. Udtalt fosfatmangel (fosfat < 0.32mmol/L) ses væsentlig sjældnere.1

tiltoppen

Ætiologi

En liste over hyppige årsager til hypofosfatæmi er anført i Tabel 1. Årsagerne er grupperet efter patofysiologi.

Tabel 1. Årsager til hypofosfatæmi

table1 hypyphosphat

tiltoppen

Symptomer og kliniske fund

Symptomer ved hypofosfatæmi er afhængig af graden af hypofosfatæmien, og hvor længe patienten har haft lav fosfat. En oversigt over symptomer er anført i Tabel 2. Der ses sjældent symptomer hos patienter med fosfat > 0.32 mmol/L.

Tabel 2. Symptomer på hypofosfatæmi. 2

table2 hypyphosphat

tiltoppen

Udredning

Ved klinisk mistanke måles p-fosfat. Da fosfatniveauet kan ændres over kort tid, bør der foreligge mindst 2 målinger med lavt fosfat, førend behandling eventuelt iværksættes. Ved kronisk hypofosfatæmi indhentes oplysninger om evt. familie anamnese og det vurderes, om patienten har tegn på rakitismanifestationer (herunder lav legemes højde og buede lange rørknogler i benene).

Årsagen til hypofosfatæmi vil ofte være oplagt, jævnfør de ovenfor anførte årsager til hypofosfatæmi.

I modsatte tilfælde udredes initialt med følgende biokemiske analyser:

Hgb, Lkc, Trc. Calcium-ion (eller albuminkorrigeret total calcium), kreatinin, karbamid. PTH, 25-hydroxyvitamin D, BASP (ofte høj ved kronisk hypofosfatæmi, som har ført til osteomalaci).

Evt suppleres med måling af 1.25(OH)2D (calcitriol), der normalt er højt ved hypofosfatæmi; er 1.25OHD lavt, overvejes FGF23-medieret sygdom.3 Plasmakoncentrationen af FGF-23 kan i uafklarede tilfælde måles (men er ikke standardanalyse på laboratorier i Danmark). Ved mistanke om arvelige former for hypofosfatæmisk rakitis, kan der suppleres med gentests.

Er årsagen til hypofosfatæmien ikke fundet efter klinisk vurdering og de anførte biokemiske undersøgelser, kan man overveje undersøgelse af niveauet af fosfat i døgnurin, som kan bruges til at udregne niveauet af filtreret fosfat.

Hjælp til tolkning af døgnurinudskillelse af fosfat ved hypofosfatæmi:

  • Udskillelse af under 100 mg fosfat pr døgn tyder på, at fosfatmanglen skyldes manglende tilførsel eller intracellulær redestribution (fx refeeding). Er døgnurinudskillelsen over 100 mg fosfat, er der ofte tale om øget renalt tab.
  • Fraktioneret fosfat udskillelse (FFU = ((u-fosfat x p-kreatinin x 100) / (p-fosfat x u-kreatinin))) på under 5 % tyder på nedsat tilførsel eller intracellulær redistribution, hvorimod en FFU på mere end 5 % tyder på øget renalt tab af fosfat.

tiltoppen

Behandling

Re-ernæring:

For behandling af hypofosfatæmi associeret ved re-ernæring hos patienter med anorexia nervosa eller lang tids underernæring, se venligst Anorexia nervosa NBV.

Behandling ved diabetisk ketoacidose (DKA):

Risikoen for at udvikle hypofosfatæmi er i forbindelse med DKA associeret med graden af acidose. I et enkelt retrospektivt studie fandt man en association mellem s-bikarbonat på tidspunktet for diagnosticering af DKA og risikoen for udvikling af alvorlig hypofosfatæmi.4

Prospektive randomiserede studier har ikke fundet nogen gavnlig effekt på overlevelsen ved fosfattilskud som led i behandling af DKA. Alligevel anbefaler ADA consensus statement, at fosfattilskud på 20-30 mmol Addiphos til rehydreringsvæsken hos patienter med kendt hjertesvigt, anæmi, respirationsbesvær eller hos patienter med meget lavt fosfatniveau (<0.3 mmol/L).5 Patienter med DKA skal ikke rutinemæssigt gives fosfattilskud. 

Generel behandling af hypofosfatæmi: 

Fjerne udløsende årsag:

Akut opstået hypofosfatæmi vil oftest korrigeres ved at behandle den udløsende årsag, f.eks. ketoacidose og sepsis.3,6

Rationale bag substitutionsbehandling:

Hypofosfatæmi er associeret med betydelig øget mortalitet. Et studie tyder endvidere på, at korrektion af hypofosfatæmi kan bedre hjertets pumpefunktion.7

Størstedelen af kroppens fosfat findes intracellulært eller bundet i knoglevævet, og underskuddet af fosfat lader sig ikke nøjagtigt beregne ud fra p-fosfat. Behandlingen er empirisk; der er dog udført flere studier, der har undersøgt sikkerheden og effektiviteten af forskellige fosfat-doser, oftest i intensive regi.

Behandlingsalgoritme for akut hypofosfatæmi: 

table3 hypyphosphat

For behandling af kronisk hypofosfatæmi henvises til speciallitteratur.

Særlige forholdsregler:

*Nyreinsufficiens: Ved nyreinsufficiens er risikoen for hyperfosfatæmi og andre komplikationer større, og dosis skal derfor halveres.

 

**Hypofosfatæmi sammen med hypokalkæmi: Skyldes oftest D-vitamin mangel. Behandles med tilskud af D-vitamin og mælk. I akutte situationer kan man anvende aktivt D-vitamin (f.eks. 1 mikrogram alfacalcidol dagligt) som har hurtigere indsættende effekt. Intravenøst fosfat må ikke gives sammen med intravenøst calcium pga. risiko for udfældning.

Hyperkalkæmi: hyppigst grundet PHPT, skyldes effekten af PTH i nyrerne med fosfattab – hypofosfatæmien korrigeres ved behandling af PHPT. Bør ikke søges korrigeres med fosfat tilskud af hensyn til calcium-fosfat produktet og risiko for udfældning bl.a. til nyrer 

Bivirkninger:

Komplikationer til behandling med fosfat: Behandlingen kan medføre diarré. Ved overbehandling kan hyperfosfatæmi udvikles, risikoen er størst ved samtidig nyreinsufficiens. Fosfat-behandling giver endvidere risiko for udvikling af hypokalkæmi, da fosfat danner forbindelser med calcium, og derved forbruger det frie calcium. Desuden øges PTH. Fosfattilskud findes i formuleringer sammen med andre elektrolytter. Addiphos indeholder udover fosfat også kalium (1,5 mmol/ml) og natrium (1,5 mmol/ml), hvorfor der er risiko for udvikling af hyperkaliæmi.

Monitorering:

Grundet ovenstående risiko for elektrolytforstyrrelser skal biokemisk monitorering ske hver 6. time ved intravenøs indgift og hver 24. time ved peroral indgift, med måling af p-kreatinin, p-fosfat, p-kalium, p-calcium, p-magnesium og p-natrium.

tiltoppen

Forfattere

Tovholder: Morten Frost Nielsen

Arbejdsgruppe:

Sofie Rønn (HU-læge)
Lars Rejnmark (Spec.læge)
Lars Folkestad (HU-læge)
Kristian Winther (Phd-stud)
Pernille Hermann (Spec.læge)
Morten Steen Hansen (Intro)

tiltoppen  

Referencer

1 Larsson, L., Rebel, K. & Sorbo, B. Severe hypophosphatemia--a hospital survey. Acta Med Scand 214, 221-223 (1983).
2 Brunelli, S. M. & Goldfarb, S. Hypophosphatemia: clinical consequences and management. J Am Soc Nephrol 18, 1999-2003, doi:10.1681/ASN.2007020143 (2007).
3 Imel, E. A. & Econs, M. J. Approach to the hypophosphatemic patient. J Clin Endocrinol Metab 97, 696-706, doi:10.1210/jc.2011-1319 (2012).
4 Shen, T. & Braude, S. Changes in serum phosphate during treatment of diabetic ketoacidosis: predictive significance of severity of acidosis on presentation. Internal medicine journal 42, 1347-1350, doi:10.1111/imj.12001 (2012).
5 Tran, T. T. T. et al. Review of Evidence for Adult Diabetic Ketoacidosis Management Protocols. Front Endocrinol (Lausanne) 8, 106, doi:10.3389/fendo.2017.00106 (2017).
6 Miller, D. W. & Slovis, C. M. Hypophosphatemia in the emergency department therapeutics. Am J Emerg Med 18, 457-461, doi:10.1053/ajem.2000.7347 (2000).
7 Zazzo, J. F., Troche, G., Ruel, P. & Maintenant, J. High incidence of hypophosphatemia in surgical intensive care patients: efficacy of phosphorus therapy on myocardial function. Intensive Care Med 21, 826-831 (1995). 

  tiltoppen

 

FRAX er et webbaseret redskab, der på baggrund af en række velkendte, dikotomiserede risikofaktorer (køn, alder, hoftefraktur hos forælder, glucocorticoidbehandling, rygning og rheumatoid arthritis) samt alder, højde, vægt og eventuelt T-score udregner en persons absolutte 10-års risiko for hoftefraktur og ”betydende osteoporotisk fraktur”. FRAX er kun valideret til patienter, der ikke er i behandling. Der er ikke lavet behandlingsstudier på baggrund af en FRAX-score. I klinisk sammenhæng kan en lav FRAX-score have betydning, hvis man overvejer at afvente opstart af behandling af osteoporose hos en patient, der i øvrigt opfylder de diagnostiske kriterier for osteoporose og behandling)

Tovholder

  • Morten Frost Nielsen
    frostnielsen@yahoo.com
  • Publiceret: November 2013
  • Revideret: Oktober 2016
  • Næste revision: November 2019

Hvad omfatter denne NBV:

Behandlingsvejledning i osteoporose hos kvinder.


Hvad omfatter denne NBV ikke:

Behandling af mandlig osteoporose
Glucocorticoid-induceret osteoporose 


Diagnosekoder (ICD):
  • Osteoporose med patologisk fraktur DM80
  • Postmenopausal osteoporose med patologisk fraktur DM800
  • Osteoporose efter ooforektomi med patologisk fraktur DM801
  • Immobilisationsosteoporose med patologisk fraktur DM802
  • Osteoporose med patologisk fraktur forårsaget af malabsorption efter operation DM803
  • Osteoporose med patologisk fraktur forårsaget af lægemiddel DM804
  • Idiopatisk osteoporose med patologisk fraktur DM805
  • Anden form for osteoporose med patologisk fraktur DM808
  • Osteoporose UNS med patologisk fraktur DM809

  • Osteoporose uden patologisk fraktur DM81
  • Postmenopausal osteoporose DM810
  • Osteoporose efter ooforektomi DM811
  • Immobilisationsosteoporose DM812
  • Osteoporose forårsaget af malabsorption efter operation DM813
  • Osteoporose forårsaget af lægemiddel DM814
  • Idiopatisk osteoporose DM815
  • Lokaliseret osteoporose DM816
  • Anden osteoporose DM818
  • Osteoporose UNS DM819

  • Osteoporose ved sygdom klassificeret andetsteds DM82
  • Osteoporose ved myelomatose DM820
  • Osteoporose ved endokrin sygdom DM821
  • Osteoporose ved andre sygdomme klassificeret andetsteds DM828

tiltoppen


Definition:

Lavenergifraktur (ryghvirvel og/eller proximal hoftefraktur) eller T-score ≤-2.5 i columna lumbalis, lårbenshalsen og/eller total hofte1 hos postmenopausale kvinder. Diagnose af osteoporose hos præmenopausale kvinder er en højt specialiseret funktion.

tiltoppen


Forekomst:

Prævalens ca. 500.000 danskere (mænd og kvinder) med T-score ≤-2.5 i ryg og/eller hofte2

tiltoppen


Ætiologi/risikofaktorer:3

Risikofaktorer (væsentligste. giver mulighed for tilskud til behandling)

  • Arvelig disposition i lige linje for osteoporose
  • Kvinder med lav kropsvægt (BMI < 19 kg/m 2)
  • Tidligere lavenergifraktur
  • Osteogenesis imperfecta
  • Abnormt tidlig menopause (< 45 år)
  • Systemisk glukokortikoidbehandling (≥ 5 mg dagligt i 3 måneder eller 450 mg årligt)
  • Rygning
  • Stort alkoholforbrug
  • Ældre med øget risiko for fraktur på grund af faldtendens
  • Behandling med aromatasehæmmere
  • Behandling med antiandrogener mod prostatacancer
  • Alder over 80 år
  • Sygdomme associeret med osteoporose

Ved sygdomme associeret med osteoporose (bl.a.):

  • Anorexia nervosa
  • Malabsorption (herunder tidl. gastrectomi)
  • Primær hyperparathyreoidisme
  • Hyperthyreoidisme
  • Organtransplantation
  • Kronisk nyreinsufficiens
  • Langvarig immobilisation
  • Mb. Cushing
  • Mb. Bechterew
  • Mastocytose
  • Rheumatoid artrit
  • Myelomatose
  • Svær KOL

Risikofaktorer (fuldstændig liste)

tiltoppen


Symptomer og kliniske fund ved osteoporose:

Osteoporose er asymptomatisk, indtil der opstår fraktur. Ved osteoporose kan ses lavenergifrakturer i columna, underarme, proximale femur, proximale humerus, bækken og ribben4.

Op til 80% af columna-frakturerne er asymptomatiske. Ved den symptomatiske fraktur optræder der ofte akutte, segmentære, radierende rygsmerter med samtidig spasme af den paravertebrale muskulatur og perkussionsømhed over processus spinosus. Smerterne forværres ved bevægelse. Neurologiske symptomer optræder overordentlig sjældent (ved fraktur af bagre vertebrale kant). Smerterne aftager gradvist over 2-6 uger, men kan recidivere ved nye frakturer og efterhånden udvikle sig til et kronisk smertesyndrom. Hvis smerterne ikke aftager, skal anden ætiologi overvejes. Frakturer i columna kan desuden forårsage højdereduktion, ofte med thorakal kyfose, udslettet lumbal lordose, protrusion af abdomen og kort costa-crista iliaca afstand (under 2 fingres bredde).

tiltoppen


Udredning af osteoporose:

Omfatter anamnese, biokemiske undersøgelser, DXA-skanning og i udvalgte tilfælde billeddiagnostik med henblik på kompressionsfrakturer i columna (se nedenfor).

Det anbefales, at alle med lavenergifrakturer og/eller en eller flere risikofaktorer for osteoporose udredes.

tiltoppen


1. Anamnese bør omfatte:
  • Risikofaktorer (se ætiologi)
  • Tidligere og nuværende sygdomme inklusiv tidligere frakturer
  • Information af relevans for valg af behandling

tiltoppen


2. Biokemisk udredning

Udredningen bør omfatte følgende analyser:
HgB, TRC, LKC og CRP eller SR
Na, K, Ca, creatinin/eGFR, BASP, ALAT
25OH vitamin D, PTH, TSH

I udvalgte tilfælde:
Ved columnafraktur: M-komponent i plasma og morgenurin, og hvis disse er positive, immunoglobuliner.
Ved mistanke om malabsorption: Transglutaminaseantistoffer, magnesium og evt. laktoseintolerans-gentest
Ved usikker menopausestatus: østradiol, FSH samt LH

Knoglemarkører:
Der er i DK begrænset adgang til daglig brug af biokemiske knoglemarkører. Internationalt har man fastlagt, at P-CTx (Collagen I, krydsbundne C-terminal telopeptid-fragmenter) kan anvendes som markør for knogleresorption og P-PINP (Prokollagen, N-terminal propeptid) kan anvendes som markør for knogleformation. Mindste klinisk relevante difference for CTx og PINP er ændringer > 25%. Der pågår studier af den kliniske anvendelse af knoglemarkører.

tiltoppen


3. DXA skanning
3A. BMD

Dual energi X-ray absorption (DXA) er guldstandarden til bestemmelse af bone mineral density (BMD). Som rutine måles BMD i columna lumbalis (L1-4) og den totale hofteregion.
Resultatet omregnes til en T-score, der er afvigelsen i antal standarddeviationer fra unge, raske, kønsmatchede individer på tidspunktet for peak bone mass (25 år). Afvigelsen fra alders- og kønsmatchede værdier målt i antal standarddeviationer kaldes Z-score.

tiltoppen


3B. Diagnose

Diagnosen osteoporose stilles på baggrund af en DXA-skanning, hvis T-score i hofteregionen (total hofte eller lårbenshalsen) eller lumbal columna er ≤ 2,5. Værdier mellem –1 og –2,5 klassificeres som osteopeni.
Hos unge, der endnu ikke har passeret peak bone mass, vurderes resultatet ud fra en Z-score. Diagnosen osteoporose kan ikke alene stilles på baggrund af en Z-score5.

tiltoppen


3C. Fejlkilder

Ved spondylose, discusdegeneration, kompressionsfraktur, arteriosklerose og operation, herunder såvel deser som implantater, kan BMD påvirkes, og de afficerede hvirvler kan eventuelt udelades ved beregning af T-scores. Man bør have målinger fra mindst 2 hvirvler, før man kan stole på resultatet af en DXA-skanning. Hofteregionen tillægges større betydning med stigende alder, da skanning af denne region generelt er behæftet med færre fejlkilder.

tiltoppen


3D. Reskanning

Reskanning bør om muligt foretages på samme skanner, da målinger af BMD på forskellige skannere ikke er umiddelbart sammenlignelige. Ændringer i BMD skal overstige 3 % i columna lumbalis og 4% i hofteregionen for at være signifikante.
Intervallet mellem skanninger er individuelt og afhænger bl.a. af genesen til osteoporose, f.eks prednisolon og antihormonbehandling og typen af en eventuel medicinsk behandling, men vil typisk være 2 til 5 år. Reskanning ved T-score > -1 beror på en individuel vurdering.

tiltoppen


4. Billeddiagnostik

tiltoppen


4A. Røntgen

Diagnosen osteoporose kan stilles på baggrund af lavnergifraktur i ryg eller hofte. Radiologiske undersøgelser af sidstnævnte omtales ikke her.

Diagnostik af en columnafraktur kræver billeddiagnostik. Standarden er lateral røntgenoptagelse af columna thoracolumbalis, hvor graden af frakturen kvantiteres. Ved kileformede frakturer anføres den procentvise mindskning af den anteriore hvirvelhøjde i forhold til posteriore. Ved en bikonkav fraktur eller hvis en hvirvel er komplet komprimeret, anføres graden af fraktur i procent af en ovenfor- eller underliggende normal hvirvel. Højdereduktionen skal være mindst 20 % for at være diagnostisk. For at opnå tilskud til knogleanabol behandling skal sammenfaldet være på mindst 25 %. Sammenfald < 20 % er ikke sikkert prognostiske for efterfølgende frakturer og derfor ikke diagnostiske.
Røntgenundersøgelse medfører betydelig eksposition for stråling og skal alene udføres, hvis resultatet har konsekvens for valget af behandling eller rådgivning. Indikationerne for røntgenundersøgelse er anført i tabel 1.

tiltoppen


4B. Differentialdiagnoser

En række differentialdiagnoser kan ligeledes medføre kileformede hvirvler eller impressioner i dækpladerne og skal udelukkes (se tabel 2).

tiltoppen


5. Vertebral fracture assessment

Vertebral fracture assessment (VFA) er en lateraloptagelse af columna thoracolumbalis, som kan foretages med en DXA-skanner. Sammenlignet med konventionel røntgen er stråledosis ca. 1/200. Opløsningen på VFA er ikke så god som på røntgen, og undersøgelsen er kun velegnet til at visualisere fra vertebrae fra Th7 til L5. VFA’s evne til at udelukke anden sygdom er uafklaret, hvorfor eventuelle positive fund anbefales kontrolleret med konventionel røntgen.
VFA kan overvejes hos patienter, hvor der ikke er indikation for konventionel røntgen (se tabel 3). Indikationer for røntgenundersøgelse efter VFA er anført i tabel 4.

Columnafraktur fundet på VFA beskrives semi-kvantitativt som:
Grad I: 20% < højdereduktion ≤ 25%
Grad II: 25% < højdereduktion ≤ 40%
Grad III: højdereduktion > 40%

Den negative prædiktive værdi af en normal VFA er i mange undersøgelser > 95%, hvorimod den positive prædiktive værdi kun er god ved grad II og III sammenfald.

tiltoppen


6. Columnafrakturer påvist med andre billeddiagnostiske modaliteter

Ved CT- eller MR-skanning af columna findes undertiden frakturer < 20%, dækpladeimpressioner eller frakturer, der beskrives som værende > 20%, men som ikke kan genfindes på rtg af columna. Den prognostiske betydning af disse forandringer er usikker og giver ikke i sig selv indikation for behandling.

tiltoppen


Nedsat nyrefunktion og osteoporose:

Betydelig nedsat nyrefunktion medfører øget risiko for renal osteodystrofi. Hvis eGFR>30 ml/min og der er normale værdier af 25-OH-vitamin D, PTH, calcium og fosfat, kan renal osteodystrofi med stor sandsynlighed udelukkes.
Behandling af osteoporose hos patienter med eGFR<30 og/eller med biokemiske tegn til renal osteodystrofi er en specialistopgave.

tiltoppen


Prognose:

FRAX er et webbaseret redskab (http://www.shef.ac.uk/FRAX/tool.aspx?country=29), der på baggrund af en række velkendte risikofaktorer udregner en persons absolutte frakturrisiko. FRAX anvendes ikke til at stille indikation for eller kontrollere behandling af osteoporose i Danmark. Se i øvrigt.

tiltoppen


Behandling:

1. Generelt

Behandlingen opdeles i antiresorptive og knogleanabole midler. Ved antiresorptiv behandling hæmmes osteoklastaktiviteten, og ved anabol behandling stimuleres knogleformationen. Randomiserede, placebokontrollerede studier med fraktur som primært endepunkt har dokumenteret frakturforebyggende effekt af de godkendte osteoporosebehandlinger, dog er evidensen ikke lige stærk for alle præparater.

Første valg hos kvinder med osteoporose er alendronat. Hvis alendronat ikke tåles, ikke kan administreres eller ved behandlingssvigt (se senere), vælges fortrinsvist et andet præparat med dokumenteret effekt mod alle frakturtyper, dvs. risedronat, zoledronsyre eller denosumab.
Ved svær osteoporose (T-score ≤ -3 og columnafraktur (≥25% højdereduktion) eller 2 columnafrakturer) kan anabol behandling (teriparatid) i 18-24 måneder overvejes.

Behandling af osteoporose hos præmenopausale kvinder er en højt specialiseret funktion.

tiltoppen


2. Kalk og vitamin D

Patienter med osteoporose eller risiko for udvikling af osteoporose bør sikres en daglig indtagelse af 1000-1200 mg kalcium (kost + tilskud) samt tilskud på 20 mikrogram D-vitamin (Grade 1)6.

Kalciumindholdet i kosten kan estimeres ud fra følgende formel: Kalcium (mg/døgn) = 300 + (150 x antal glas mælk) + (150 x antal ostemadder) + (250 x portioner surmælksprodukter)

Forud for opstart af antiosteoporotisk behandling måles 25-OH-vitD. Ved 25-OH-vitD < 50 nmol/L og/eller tegn på osteomalaci er antiresorptiv behandling kontraindiceret. Ved tegn på osteomalaci fortsættes behandlingen i et år, hvorefter der reskannes. I øvrige tilfælde kan antiresorptiv behandling påbegyndes, når 25-OH-vitD er > 50nmol/L.

Oversigt over farmakologiske behandlingsmuligheder er anført i tabel 5. Beskrivelse af de medicinske behandlinger af osteoporose er anført her. For en fuldstændig beskrivelse af lægemidlerne inklusiv bivirkninger, se www.medicin.dk

tiltoppen


3. Bisfosfonater

Effekt: Behandlingen forårsager en stigning i BMD på typisk 5-9% i columna og 2-6% i hofteregionen efter 3 års behandling. Den frakturreducerende effekt (relativ risikoreduktion) er mellem 20 og 50% afhængig af anatomisk lokalitet og præparat7-11 (Grade 1).
Administration: Bisfosfonater kan administreres både peroralt og intravenøst. Ved peroral behandling bør ugentlig eller månedlig administration foretrækkes for at øge komplians. Medicinen skal indtages om morgenen efter mindst 6 timers faste (postevand er dog undtaget) med et glas postevand mindst en halv time før andre føde- og drikkevarer, kosttilskud eller lægemidler. Tabletten skal indtages i stående eller siddende stilling, og patienten må ikke lægge sig ned i 1 time efter indtagelsen. Tabletten skal synkes hel med et glas postevand, da der ellers er en risiko for irritation af oesofagus. Intravenøs behandling gives kun, når peroral behandling ikke tåles eller for at sikre komplians.
Bivirkninger: Gastrointestinale gener (kan undgås ved intravenøs administration), influenzaagtige symptomer (specielt ved intravenøs administration). Sjældent øjensymptomer. Aseptisk knoglenekrose af kæben (ONJ) og atypisk subtrochantær femurfraktur er meget sjældne bivirkninger til bisfosfonatbehandling af osteoporose. Risiko ved behandling opvejes af den frakturforebyggende effekt.
Kontraindikationer: Allergi for bisfosfonater, hypokalkæmi, kreatinin clearence < 30 ml/min. Peroral administration: ulcus i oesophagus, aktive peptiske ulcera.

tiltoppen


4. Denosumab:

Effekt: BMD øges med 6-9% efter 3 år. Risiko for columnafrakturer reduceres med 68%, hofte frakturer med 40% og perifere frakturer med 20% (Grade 1)12.
Administration: 60 mg s.c hver sjette måned. Ophør med behandlingen resulterer i et hurtigt og markant fald i BMD.
Bivirkninger: Forstoppelse, smerter i ekstremiteterne. Infektionsrisikoen er let forøget. ONJ og subtrochantære femurfrakturer er en sjælden bivirkning. Hypokalkæmi kan ses i månederne efter opstart af behandling.
Kontraindikationer: Allergi for denosumab. Hypokalkæmi og kreatinin clearence < 15 ml/min. Behandling af osteoporose ved eGFR <30 ml/min er en specialistopgave.

tiltoppen


5. Selektive østrogen receptor modulerende stoffer (SERM):

Effekt: Raloxifen giver frakturreducerende effekt i columna hos postmenopausale kvinder. Har ikke dokumenteret effekt på perifere frakturer (Grade 1)13. BMD-stigningen er mindre end ved behandling med bisfosfonater. Forekomsten af brystcancer reduceres med 76-90%14.
Administration: 60 mg dagligt peroralt. Pauseres 3 dage forud for længerevarende flyrejse eller anden hel eller delvis immobilisation. Genoptages ved fuld mobilisering.
Bivirkninger: Hedeture, influenzalignende symptomer, lægkramper, perifere ødemer, DVT, lungeemboli, øget risiko for fatalt forløb ved cerebralt infarkt.
Kontraindikationer: Tidligere tromboemboliske tilfælde, nedsat leverfunktion, eGFR < 30 ml/min, vaginal blødning af ukendt årsag. Relativ kontraindikation er alder > 70 år.

tiltoppen


6. Strontiumranelat:

Effekt: Strontiumranelat har frakturreducerende effekt i columna og perifert hos postmenopausale kvinder (Grade 1)15, 16. Markant BMD stigning (9-14%). 50-75% af stigningen tilskrives strontiums højere molekylevægt end calcium, hvorved røntgenstrålerne afsvækkes ved en DXA-skanning, hvilket giver et højere estimat af BMD. Der skal korrigeres herfor ved vurdering af BMD. Det anbefales, at strontiumranelat begrænses til patienter med svær osteoporose med høj risiko for fraktur og hvor ingen anden behandling af osteoporose er mulig.
Administration: 2 gram granulat opslæmmes i vand og indtages dagligt foregået og efterfulgt af 2 timers faste.
Bivirkninger: Kvalme, diarré, hovedpine, hukommelsesbesvær, sedation, kramper. Forhøjet kreatininkinase. Øget risiko for dyb venetrombose. Sjældent alvorlig allergisk reaktion (DRESS-syndrom). Øget risiko for iskæmiske hjertetilfælde.
Kontraindikationer: Tidligere eller aktuel tromboemboliske tilfælde, kronisk immobilitet, fenylketonuri. Strontiumranelat bør ikke gives til patienter, som har eller har haft hjertekarsygdomme eller visse typer forhøjet blodtryk. Behandlingen skal seponeres ved nyopstået iskæmisk hjertesygdom, perifer arteriesygdom, cerebrovaskulær sygdom eller ukontrolleret hypertension.

tiltoppen


7. Parathyreoideahormon-analog:

Effekt: Teriparatid har frakturreducerende effekt i columna og perifere frakturer. Efter 21 måneders behandling 7-10% stigning i BMD (Grade 1)17.
Indikation og tilskudskriterier: Frakturer i columna (> 25% højdereduktion og < 3 år gammel) og samtidig T-score <-3 (columna eller hofte) eller ≥ 2 columnafrakturer (begge > 25% højdereduktion og < 3 år gamle). Behandlingen kan kun iværksættes af speciallæge i endokrinologi, intern medicin, geriatri og reumatologi.
Administration: Injiceres dagligt s.c i 18-24 mdr. Behandlingen skal umiddelbart efterfølges af en antiresorptiv behandling
Bivirkninger: Hyperkalkæmi relaterede bivirkninger, gastrointestinale gener, knoglesmerter og depression. Ved hyperkalkæmi skal kalciumtilskud reduceres eller seponeres.
Kontraindikationer: Hyperkalkæmi, eGFR < 30 ml/min, metabolisme knoglesygdomme, uforklaret forhøjet BASP, strålebehandling mod skelettet, maligne lidelser i skelettet eller knoglemetastaser. Forsigtighed tilrådes på det kraftigste ved tidligere cancersygdom, da den anabole behandling stimulerer cellers vækst.

tiltoppen


Behandlingsvarighed:

Varighed af behandling med antiresorptive lægemidler er uafklaret. Risikoen for sjældne, men alvorlige bivirkninger som kæbenekrose og atypiske subtrokantære frakturer bør individuelt afvejes i forhold til mulig effekt af vedvarende behandling
Der er generelt ikke evidens for behandlingspause med antiresorptive lægemidler. For alendronat og zoledronsyre gælder at behandlingspause kan overvejes efter minimum 5 års behandling med alendronat eller minimum 3 års behandling med zoledronsyre i følgende tilfælde18:

  1. T-score > -2.5 i hofte
  2. Fravær af lavenergifraktur i columna og hofte
  3. Fravær af andre lavenergifrakturer i behandlingsperioden

Der er ikke klart, hvordan patienter bør observeres efter ophør af behandlingen eller hvornår denne eventuelt vil skulle genoptages18. Der foreslås kontrol af BMD 1-2 år efter behandlingsophør.

Bemærk, at i modsætning til bisfosfonatbehandling vil ophør med denosumab behandling resultere i et hurtigt og markant fald i BMD. Der er eksempler på ophobede vertebrale frakturer og hypercalcæmi efter seponering af længerevarende behandling med denosumab.19 Derfor bør man enten fortsætte behandlingen med demosumab eller skifte til et andet (antiresorptivt) lægemiddel til behandling af osteoporose. Ved skifte til andet antiresorptivt lægemiddel skal dette opstartes 6 måneder efter seneste administration af denosumab.

tiltoppen


Behandlingssvigt:

Behandlingssvigt defineres som signifikant faldende BMD (> 3% i columna eller 4% i total hofte) eller  2 lavenergifrakturer efter mindst 1 års behandling med god komplians19. I tilfælde af behandlingssvigt tjekkes komplians og det overvejes, om der er nyopstået eller overset konkurrerende sygdom. Hvis en korrigerbar årsag til behandlingssvigt ikke kan identificeres, skiftes behandling efter følgende algoritme:

  • Svagere peroral antiresorptiva til stærkere peroral antiresorptiva.
  • Stærkere peroral antiresorptive til sc eller iv administreret antiresorptiva.
  • Ved nypopstået vertebral fraktur overvejes anabol behandling. .

tiltoppen


Enkelttilskud

Enkelttilskud til behandling af osteoporose: opdaterede regler samt elektronisk ansøgningsmulighed kan findes på www.laegemiddelstyrelsen.dk

tiltoppen


Vertebroplastik

Der er ikke evidens for anvendelse af vertebroplastik ved columnafrakturer i dobbelt-blindede, randomiserede studier20, 21.

tiltoppen


Korsetbehandling

Der anbefales ikke anvendelse af korset ved columnafrakturer, da dette kan medføre knogletab og muskelatrofi. Som smertebehandling kan intermitterende anvendelse af blødt korset eventuelt anvendes ved mobilisering22.

tiltoppen


Fysio- og ergoterapi

Fysio- og ergoterapeuter kan med fordel inddrages i behandling og vejledning af patienter med osteoporose.

tiltoppen


Osteoporoseskole / Patientuddannelse

Der er ikke evidens for en effekt af patientuddannelse på komplians. Der er effekt på egen viden om osteoporose. Simplificering af administrationen af medicin mod osteoporose, elektroniske recepter og hjælp til beslutning vedr. valg af behandling foruden patientuddannelse kan fremme komplians23.

tiltoppen


Fysisk træning efter fraktur

Der er nogen evidens for, at fysisk træning efter columnafrakturer kan have gunstig effekt på smerter, men der er ikke evidens for, at fysisk træning forebygger columnafrakturer.24

tiltoppen


Visitation

Patienter med kliniske risikofaktorer for osteoporose henvises til DXA-skanning. Det bør tilstræbes, at DXA-skanningen beskrives og ledsages af individuelle anbefalinger vedr. yderligere udredning, behandling og opfølgning til henvisende læge.
Patienter med eksisterende columna- og/eller hoftefrakturer er der ikke absolut indikation for at DXA-skanne, men skanningen anbefales med henblik på valg af behandling og fremtidig kontrol.
Patienter i behandling for osteoporose henvises til DXA med henblik på at monitorere effekt af behandling.
Patienter, hvor knogleanabol behandling overvejes, henvises til endokrinologisk, reumatologisk, geriatrisk eller intern medicinsk afdeling, hvor erfaring med denne behandling haves

tiltoppen


Opfølgning

Patienter, der opstarter antiosteoporotisk behandling, bør følges med henblik på at sikre komplians og forebygge behandlingssvigt med samtaler og DXA-skanning.

Patienter, der har fået påvist osteopeni, bør følges op med DXA for at kontrollere, om tilstanden udvikler sig til osteoporose. Patienter med T-score mellem -2.5 og -2 bør DXA-skannes efter ca. 2 år. Der henvises i øvrigt til tabel 6

tiltoppen


Interessekonflikter
Morten Frost Nielsen (tovholder):
Har ikke aktier i, er ikke tilknyttet advisory boards hos eller primær investigator for firmaer, der producerer og markedsfører lægemidler til behandling af osteoporose. 

Arbejdsgruppe:
Torben Harsløf: ingen interessekonflikter
Torben Kvist: ingen interessekonflikter
Charlotte Ejersted: ingen interessekonflikter
Jens-Erik Bech-Jensen: Advisory boards: Eli Lilly, MSD, Amgen.
Karoline Schousboe: Ingen interessekonflikter.
Helle Brockstedt: ingen interessekonflikter
Peter Vestergaard: ingen interessekonflikter
Bente Langdahl: Advisory boards for Lilly, MSD, Amgen

tiltoppen


Risikofaktorer (fuldstændig liste)

Immobilisation
Faldtendens
Mangeltilstande

  • Calcium
  • Vitamin D

Endokrine og hormonelle årsager

  • Hypogonadisme
  • Primær hyperparathyreoidisme
  • Hyperthyreoidisme
  • Akromegali og væksthormonmangel
  • Cushings syndrom
  • Addisons sygdom
  • Diabetes type 1 og 2

Rygning
Alkoholoverforbrug
Farmaka

  • Corticosteroider (≥ 5 mg/dag i 3 måneder eller mere inden for 1 år)
  • Aromatase inhibitorer
  • Antiandrogener
  • En række lægemidler, eksempelvis visse anticonvulsiva, loop diuretika, lithium, heparin, warfarin, SSRI, TCA og glitazoner, er associeret med lav knoglemasse og/eller fraktur. Behandling med disse lægemidler giver ikke i sig selv indikation for udredning eller behandling.

Inflammatoriske reumatologiske lidelser

  • Rheumatoid arthritis
  • Spondylitis ancylopoietica
  • Systemisk lupus erythematosus
  • Juvenil arthritis

Nedsat nyrefunktion
Gastroenterologiske lidelser

  • Coeliaki
  • Perniciøs anæmi
  • Inflammatoriske tarmsygdomme
  • Malabsorption
  • Anoreksi/Bulimi

Svær, kronisk obstruktiv lungesygdom (COLD)
Hæmatologiske sygdomme

  • Myelomatose
  • Mastocytose

Familiær disposition til osteoporose
Monogenetiske sygdomme

  • Osteogenesis Imperfecta
  • Ehlers-Danlos syndrom
  • Marfans syndrom

Organtransplantation

tiltoppen


Tabeller
Tabel 1: Indikation for røntgenundersøgelse af columna thoracolumbalis mhp. diagnostik af kompressionsfraktur*
Anamnestisk Rygsmerter forenelige med mulig kompressionsfraktur
Antropometri  -Dokumenteret højdereduktion på > 2 cm
-Anamnestisk højdereduktion på > 4 cm siden ungdomsårene
-Thorakal kyfose
-Costa-crista-afstand < 2 fingersbredder
Perifer fraktur Postmenopausale kvinder og mænd ældre end 50 år med en hoftenær lavenergifraktur
DXA-skanning Mistanke om fraktur eller anden patologi ved inspektion af hvirvlerne på DXA skanningen, f.eks. stor variation i BMD (>1 SD) mellem de enkelte lændehvirvler ved DXA-skanning
*Ved differentialdiagnostisk mistanke om anden patologi (metastaser, spinalstenose mv.) tilrådes det at henvise til MR-skanning.

 

Tabel 2: Differentialdiagnoser til vertebral fraktur på røntgenbillede
Mb. Scheuermann Ensartet kileform af mindst 3 nabohvirvler på lateraloptagelse
Steplike endplate Symmetrisk impression af anteriore del af dækplade på to nabohvirvler omkring en intervertebral discus. 
Dyb inferior endeplade (Cupids Bow) Impression af posteriore del af inferiore endeplade. Giver anledning til Cupids Bow konfiguration på AP billede
Infiltrative læsioner Metastase eller myelom
Schmorlske bruskøer eller impressioner Protrusion af discus ind i nabohvirvel. Giver anledning til nodulær impression på lateraloptagelse

Tabel 3. VFA kan overvejes hos patienter, hvor der ikke er indikation for konventionel rtg.
T-score ≤ -2,5
T-score ≤ -1,0 og enten:
- Alder > 70
- Tidligere lavenergifraktur

Tabel 4. Indikation for røntgen efter VFA 
Grad II eller III sammenfald
2 eller flere grad I sammenfald
Vertebrale læsioner hos en patient med relevant canceranamnese
Læsioner i vertebrae med malignitetssuspekt udseende

Tabel 5. Lægemidler til behandling af osteoporose. Angivelse af hvilke frakturer, midlerne er vist at kunne forebygge samt om lægemidlerne kan anvendes ved steroidinduceret osteoporose.
Generisk navn Columna-frakturer Hoftenære
Frakturer
 Perifere
Frakturer
Antiresorptive lægemidler       
Etidronat +    
Alendronat + + +
Risedronat + + +
Ibandronat +    
Zoledronsyre + + +
Raloxifen +    
Strontium ranelat +   +
Denosumab + + +
Knogleanabole lægemidler      
Teriparatid 
(PTH1-34)
+   +

Tabel 6. Anbefalet varighed mellem skanninger hos patienter med (nogenlunde) konstant risikoprofil
Resultat af DXA-skanning Tidsinterval mellem skanninger
T-score > -1,0 *
Alder > 75 år 10 år 10 år
Alder < 75 år 5 år 5 år
T-score mellem -1,0 og -2,0 
Kvinder med menopausealder > 5 år 5 år 5 år
Kvinder med menopausealder < 5 år 2-3 år 2-3 år
T-score < -2 
Uanset alder 2-3 år 2-3 år

*Nødvendigheden af reskanning af patienter i denne gruppe må bero
på individuel vurdering

tiltoppen


Referencer
  • 1. Kanis JA, Melton LJ, 3rd, Christiansen C, Johnston CC, Khaltaev N.
    The diagnosis of osteoporosis.
    J Bone Miner Res 1994; 9(8): 1137-41.
  • 2. Vestergaard P, Rejnmark L, Mosekilde L.
    Osteoporosis is markedly underdiagnosed: a nationwide study from Denmark.
    Osteoporos Int 2005; 16(2): 134-41.
  • 3. Sambrook P, Cooper C.
    Osteoporosis.
    Lancet 2006; 367(9527): 2010-8.
  • 4. van Staa TP, Dennison EM, Leufkens HG, Cooper C.
    Epidemiology of fractures in England and Wales.
    Bone 2001; 29(6): 517-22.
  • 5. Leslie WD, Adler RA, El-Hajj Fuleihan G, et al.
    Application of the 1994 WHO classification to populations other than postmenopausal Caucasian women: the 2005 ISCD Official Positions.
    J Clin Densitom 2006; 9(1): 22-30.
  • 6. Group D. Patient level pooled analysis of 68 500 patients from seven major vitamin D fracture trials in US and Europe.
    Bmj 2010; 340: b5463.
  • 7. Black DM, Cummings SR, Karpf DB, et al.
    Randomised trial of effect of alendronate on risk of fracture in women with existing vertebral fractures. Fracture Intervention Trial Research Group.
    Lancet 1996; 348(9041): 1535-41.
  • 8. Cummings SR, Black DM, Thompson DE, et al.
    Effect of alendronate on risk of fracture in women with low bone density but without vertebral fractures: results from the Fracture Intervention Trial.
    Jama 1998; 280(24): 2077-82.
  • 9. Chesnut IC, Skag A, Christiansen C, et al.
    Effects of oral ibandronate administered daily or intermittently on fracture risk in postmenopausal osteoporosis.
    J Bone Miner Res 2004; 19(8): 1241-9.
  • 10. Black DM, Delmas PD, Eastell R, et al.
    Once-yearly zoledronic acid for treatment of postmenopausal osteoporosis.
    N Engl J Med 2007; 356(18): 1809-22.
  • 11. Harris ST, Watts NB, Genant HK, et al.
    Effects of risedronate treatment on vertebral and nonvertebral fractures in women with postmenopausal osteoporosis: a randomized controlled trial. Vertebral Efficacy With Risedronate Therapy (VERT) Study Group.
    Jama 1999; 282(14): 1344-52.
  • 12. Cummings SR, San Martin J, McClung MR, et al.
    Denosumab for prevention of fractures in postmenopausal women with osteoporosis.
    N Engl J Med 2009; 361(8): 756-65.
  • 13. Ettinger B, Black DM, Mitlak BH, et al.
    Reduction of vertebral fracture risk in postmenopausal women with osteoporosis treated with raloxifene: results from a 3-year randomized clinical trial. Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation (MORE) Investigators.
    Jama 1999; 282(7): 637-45.
  • 14. Cummings SR, Eckert S, Krueger KA, et al.
    The effect of raloxifene on risk of breast cancer in postmenopausal women: results from the MORE randomized trial. Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation.
    Jama 1999; 281(23): 2189-97.
  • 15. Reginster JY, Seeman E, De Vernejoul MC, et al.
    Strontium ranelate reduces the risk of nonvertebral fractures in postmenopausal women with osteoporosis: Treatment of Peripheral Osteoporosis (TROPOS) study.
    J Clin Endocrinol Metab 2005; 90(5): 2816-22.
  • 16. Reginster JY, Felsenberg D, Boonen S, et al.
    Effects of long-term strontium ranelate treatment on the risk of nonvertebral and vertebral fractures in postmenopausal osteoporosis: Results of a five-year, randomized, placebo-controlled trial.
    Arthritis Rheum 2008; 58(6): 1687-95.
  • 17. Neer RM, Arnaud CD, Zanchetta JR, et al.
    Effect of parathyroid hormone (1-34) on fractures and bone mineral density in postmenopausal women with osteoporosis.
    N Engl J Med 2001; 344(19): 1434-41.
  • 18. Black DM, Bauer DC, Schwartz AV, Cummings SR, Rosen CJ.
    Continuing bisphosphonate treatment for osteoporosis--for whom and for how long?
    N Engl J Med 2012; 366(22): 2051-3.
  • 19. Diez-Perez A, Adachi JD, Agnusdei D, et al.
    Treatment failure in osteoporosis.
    Osteoporos Int 2012; 23(12): 2769-74.
  • 20. Buchbinder R, Osborne RH, Ebeling PR, et al.
    A randomized trial of vertebroplasty for painful osteoporotic vertebral fractures.
    N Engl J Med 2009; 361(6): 557-68.
  • 21. Kallmes DF, Comstock BA, Heagerty PJ, et al.
    A randomized trial of vertebroplasty for osteoporotic spinal fractures.
    N Engl J Med 2009; 361(6): 569-79.
  • 22. Pfeifer M, Begerow B, Minne HW.
    Effects of a new spinal orthosis on posture, trunk strength, and quality of life in women with postmenopausal osteoporosis: a randomized trial.
    Am J Phys Med Rehabil 2004; 83(3): 177-86.
  • 23. Hiligsmann M, Salas M, Hughes DA, et al.
    Interventions to improve osteoporosis medication adherence and persistence: a systematic review and literature appraisal by the ISPOR Medication Adherence & Persistence Special Interest Group.
    Osteoporos Int 2013.
  • 24. Giangregorio LM, Macintyre NJ, Thabane L, Skidmore CJ, Papaioannou A.
    Exercise for improving outcomes after osteoporotic vertebral fracture.
    Cochrane Database Syst Rev 2013; 1: CD008618.

tiltoppen