Tovholder: 
Allan Carlé
Oprettet: Oktober 2018
Næste revision: Oktober 2021

Øvrig arbejdsgruppe:
Lars Folkestad
Birte Nygaard
Yasmin Hamid
Lena Bjergved Sigurd
Jesper Karmisholt

Interessekonflikter:

Ingen

Hvad omfatter denne NBV

Hypothyroidisme eller thyrotoxicosis opstået under eller indenfor ca. 1 år efter behandling med amiodaron (Cordarone, Cordan, Amiodarone, Amiodaronhydrochlorid), hvor anden subtype-klassifikation (1;2) kan udelukkes.

tiltoppen  


Hvad omfatter denne NBV ikke:

Thyroidea-dysfunktion forårsaget af andre medikamenter så som lithium, interferon-α, interleukin-2, tyrosin kinase inhibitorer (se under NBV omhandlende thyroidit).

tiltoppen  


Diagnosekoder (ICD)

E03.2 Hypothyroidisme forårsaget af lægemiddel

E03.9 Hypothyroidisme

E05.9 Thyrotoxicosis

tiltoppen


Forkortelser

AIH – amiodaron-induceret hypothyroidisme

AIT – amiodaron-induceret thyrotoxicosis


Inddeling og beskrivelse

Det er vigtig at skelne mellem de fysiologiske forandringer i thyroidea hormon niveauer som altid følger opstart af amiodaron-behandling og udvikling af amiodaron-induceret thyroidea sygdom.

  • De fysiologiske forandringer følger umiddelbart efter opstart af amiodaron-behandlingen og gennemgår ofte forskellige faser (figur 1), hvorimod udviklingen af amiodaron-induceret thyroidea sygdom oftest forekommer senere (dog stor variation). Differentieringen mellem de fysiologiske forandringer og amiodaron-induceret thyroidea sygdom kan være en udfordring (figur 2).
  • Amiodaron-induceret thyroidea sygdom opdeles i amiodaron-induceret hypothyroidisme (AIH) med højt TSH og lavt T4, samt amiodaron-induceret thyrotoxicosis (AIT) med lavt TSH samt højt T3 (evt. også højt T4). Underopdeles i:
    • AIT type I med thyrotoxicosis betinget af øget thyroidea-hormon produktion
    • AIT type II med thyrotoxicosis forårsaget af udsivning af præformerede thyroidea-hormoner fra en inflammatorisk thyroidea-kirtel.
    • En blandingsform ´mixed´-type kan forekomme.

De forskellige typer AIT adskiller sig fra hinanden på adskillige punkter (se tabel 1).

Ved amiodaron-opstart (0-3 måneder) ses stigning i TSH, samt grundet hæmning af perifere dejodinaser også øget T4 og lavere T3. Senere (>3 måneder) normaliseres TSH, mens T4 fortsat ligger lidt høj (evt. blot højt normalt) og T3 ligger lidt lavt (evt. blot lavt normalt). Dette skal skelnes fra AIH hvor TSH er høj og T4 lav. Ligeledes skelnes det fra AIT, hvor TSH er lav, mens både T3 og T4 er høje.

Figur 1: De forskellige fysiologiske forandringer over tid efter opstart af amiodaron-behandling (det euthyroide spektrum er markeret med gråt). For differentiering mellem disse og reel amiodaron-induceret sygdom , se figur 2

amiodaron1

Amiodaron-betinget thyroidea-sygdom kan udvikles selv meget sent, da amiodaron er meget lipofilt og således ophobes i fedtvæv. Såvel amiodaron og dets aktive metabolit desthylamiodaron (DEA) har lange halveringstider på omkring 40 og 57 dage, og er målt i serum selv op til 10 måneder efter seponering (3).

Figur 2: Forandringer af stofskiftehormoner efter opstart af amiodaron-behandling. Amiodaron hæmmer såvel type 1 og type 2 dejodinaserne.  I den tidlige fase (0-3 måneder) er den pituitære dejodinase-hæmning dominerende, således at den intracellulære T4 til T3 dejodering mindskes (T4 stiger, T3 falder, rT3 stiger, øget TSH).  Efter ca. 3 måneder er der opnået steady state. (fortsat øget T4, lav T3, høj rT3, men normaliseret TSH). Endnu senere ses hos enkelte let nedsat TSH men med normalt T3 trods højt T4 (euthyroid). En dybere indsigt i de forskellige mekanismer kan søges andetsteds (4).

serumT3

serum t4

T3 har ingen plads i diagnosticering af AIH (4) (her kræves høj TSH og lav T4), T4 ingen plads i diagnosticering af AIT (her kræves lav TSH og høj T3), rT3 (som er lav både i forbindelse med euthyroid tilstand og AIH) har ingen plads i thyroidea-diagnostik.

tiltoppen  


Epidemiologi

Livstidsrisikoen for udvikling af biokemisk stofskiftesygdom er i udenlandske reviews opgjort til ca. 15% (4). I perioden før den danske jodberigelse af salt var incidensraterne af AIH (1) og AIT (2) på henholdsvis 1.30 og 0.72 per 100.000 person-år svarende til ca. 2 % af alle tilfælde med stofskiftesygdom i Danmark. I fremtiden må vi i Danmark forvente en stigning af AIH og et fald i AIT.

tiltoppen


Risikofaktorer

Amiodaron-induceret hypothyroidisme (AIH): sufficient jodindtag, kvindeligt køn, høj alder, højt TSH (5) samt TPOAb+ (4) forud for behandlingsstart er forbundet med øget risiko for AIH.

Amiodaron-induceret thyrotoxicosis (AIT) type I: jodmangel og præeksisterende thyroideasygdom i form knuder og evt. positiv TRAb disponerer til udvikling af AIT type I.

Amiodaron-induceret thyrotoxicosis (AIT)  type II: udvikles mere tilfældigt hos patienter uden forudgående patologi i gl. thyroidea og blodprøver. Kun jodmangel disponerer til AIT type II

tiltoppen


Symptomer og kliniske fund

Amiodaron-induceret hypothyroidisme (AIH): symptombilledet ved hypothyroidisme ligner det ved spontan myxødem (4), som er præget af de aldersbetingede ganske uspecifikke klager (6). Dog synes der evidens for at svær ubehandlet AIH kan disponere til udvikling af fatale arytmier (4).

Amiodaron-induceret thyrotoxicosis (AIT): symptomerne ved de tre typer AIT er som ved andre typer thyrotoksikose, dog vil både tremor og takykardi ofte være fraværende jvf. amiodarons anti-adrenerge effekt (7).

tiltoppen


Udredning

Før opstart af amiodaron anbefales måling af TSH + T4-estimat + TPOAb (risikofaktor for AIH) anbefales. Endvidere anbefales regelmæssig monitorering (hver 3-6 måned) under og ofte et år efter behandling.

Amiodaron-induceret hypothyroidisme (AIH): ingen specifik udredning.

Amiodaron-induceret thyrotoxicosis (AIT) type I: er kendetegnet ved bagvedliggende (latent) thyroidea-sygdom som Graves´ sygdom eller (a)toksisk nodulær struma (4;8), hvilket således vil vise sig ved positiv TRAb-måling og/eller knuder set ved ultralydsundersøgelse (figur 3). Sygdomsmekanismen er øget produktion af stofskiftehormon grundet den såkaldte Jod-Basedow effekt. Da amiodaron indeholder store mængder jod (200 mg amiodaron indeholder 37.5 mg jod hvoraf 10% optages over tarmvæggen sv.t. 50 x den anbefalede daglige dosis), vil der ofte være nedsat Tc-optagelse på scintigrammet, hvorfor dette ikke anbefales udført til at skelne AIT type I fra type II.

Figur 3: Karakteristika og behandling ved de forskellige typer amiodaron-induceret thyrotoksikose(AIT) (type I, type II og ´mixed type´).

amiodaronfig3

Amiodaron-induceret thyrotoksikose (AIT) type II: denne er hyppigere end AIT type I. Der er som ved andre thyroiditis-tilstande tale om en destruktiv proces med en forbigående frigivelse af præformeret stofskiftehormon (4;8).

´Mixed´ AIT: denne entitet er meget omdiskuteret, både hvad angår hyppighed, men især også hvad angår behandling (se denne).

Differentiering mellem AIT type 1 og 2: Ultralyd med Doppler-flow visualisering anses som den bedste undersøgelse til differentiering mellem type I med øget flow (øget produktion) og type II (ingen flow, thyroiditis) (4;9) jf. tabel 1.

Tabel 1. Amiodaron-induceret thyretoxicosis (AIT)

 

AIT - type I

AIT - type II

Hyppighed

Præeksisterende thyroidasygdom

Mindre hyppigt

Ja

Hyppigst

Nej

Patogenese

Jodinduceret thyreotoxikose

Destruktiv thyroiditis

TSH-receptorantistoffer

Evt. TRAb+ ved AIT type 1

Nej

Radiojodoptagelse v. 99mTc-skintigrafi

(Normal til) lav

Manglende eller lav

Ultralyd, struktur

Diffus eller nodulær struma

Vekslende ekkogenesitet

Ultralyd, Doppler-flow

Normal til øget flow

(Nedsat eller) ingen flow

Spontan remission

Usandsynligt

Sandsynligt

Fortsætte amiodaron

Nej

Ja

Behandlingsvalg

Thionamider (højdosis)

Prednisolon

tiltoppen


Behandling

Amiodaron-induceret hypothyroidisme (AIH): Ophør af amiodaron medfører ofte spontan normalisering af stofskiftet indenfor 2-4 måneder, men seponering er dog sjældent indiceret (4). Amiodaron-behandlingen kan fortsætte under L-T4  substitution (8). Da patienterne ofte er ældre og har hjertesygdom er det vigtigt at man ikke overbehandler. Man bør sigte efter TSH i øvre tredjedel af normalområdet (4;8). Anbefalet startdosis er 25-50 µg/dag, kontrol af stofskiftet hver 4-6 uge, med optitrering til TSH mål er nået.

Subklinisk AIH bør sjældent behandles, da evt. overbehandling medfører specielt høj risiko for kardiovaskulære events hos denne patientgruppe (10).

Amiodaron-induceret thyrotoxicosis (AIT) type I: Skyldes overproduktion af stofskiftehormon som oftest er udløst eller forværret af det rigelige jod-indtag. Førstevalget er derfor thionamider (Thycapzol, Thiamazol, Thiamazole (thiamazol), Neo-Mercazole (carbimazol)) eller PTU i ækvipotente doser, som på grund af jodkontaminering ofte må gives i meget høje doser (op imod 40-60 mg Thycapzol dgl. (4)) (figur 3). Da der er tale om en hyperfungerende kirtel, vil det oftest være nødvendigt at seponere det jodholdige substrat amiodaron (3) med mindre de kardiovaskulære konsekvenser er overhængende derved (1). Derfor er individuel patient vurdering i et samarbejde mellem kardiologer, thyroidea-kirurger, og endokrinologer væsentlig (figur 3). Når stofskiftet er normaliseret, bør definitiv behandling (radioaktivt jod (RI) eller thyroidektomi (Tx)) overvejes (4).Tx kan udføres umiddelbart, mens der grundet jodkontaminering ofte bør gå 6-12 måneder inden RI kan være effektiv (4).

Amiodaron-induceret thyrotoxicosis (AIT) type II: ved mildere grader af thyreotoksikose og stabil hjertesygdom vil man ofte afvente den spontane remission indenfor få måneder (4). Vælges behandling er førstevalget glukokortokoid (fx Prednisolon 37,5 mg (figur 3) - stort set ækvivalent til 30 mg fra udenlandske studier (4) som normaliserer stofskiftet hos stort set alle (4). Det synes sikkert at fortsætte med amiodaron ved denne subtype (4), da tilstedeværelse af højt jodindhold ikke er en patogenetisk faktor. Der henvises til NBV for osteoporose og osteopeni ved længerevarig brug af steroid (se NBV osteoporose). Behandlingen fortsættes til patienten er klinisk og biokemisk euthyroid, i praksis oftest til T3 er indenfor normalområdet [48].

AIT og livstruende hjertesygdom (meget sjældne tilfælde): her vil det ofte være påkrævet med umiddelbar definitiv behandling. Thyroidektomi (Tx) er oftest den bedste behandling til at opnå euthyroid tilstand hos svært hjertesyge patienter (4). ´Salvage thyroidectomy´ skal overvejes til patienter med nedsat EF hvor mortaliteten er næsten 50% (4) og til patienter med maligne arytmier (4). Tx kan faktisk udføres selv ved moderat til svært nedsat EF (4). Vælges Tx, vil det oftest være nødvendigt at forudbehandle med store mængder jod (fx KI 200 mg x 1 i 10 dage) (11) før thyroidektomi udføres, med mindre den kardiovaskulære risiko tilsiger øjeblikkelig thyroidektomi. Radioaktivt jod (RI) er ofte uvirksom grundet jodforureningen af amiodaron (type I AIT) eller som en del af det patogenetiske billede (type II AIT) og virkningen indtræder over uger til måneder.

Såfremt definitiv behandling ikke ønskes, er kombinationsbehandling med thionamid og glukokortikoid en mulighed (4).

Hvorvidt subklinisk AIT type I skal behandles, må bero på en vurdering hvor kardiologiske overvejelser skal indgå (4).

´Mixed´ AIT: såfremt der er manglende effekt af primær behandlingen kan denne blandingstype AIT overvejes og behandles med både thionamider og glukokortikoid. Der er ikke evidens for primært at starte dual-behandling af alle med AIT.

tiltoppen


Prognose og opfølgning

Efter behandling af Amiodaron-induceret hypothyroidisme (AIH): Da hypothyreosen ofte forsvinder hos TPOAb-negative patienter (4), bør man specielt hos disse forsøge udtrapning af thyroxin efter ca. 6-12 måneders behandling (12). Ved positiv TPOAb kan dette også forsøges, men med forventeligt dårligere resultat til følge.


Efter behandling af AIT: ved AIT type I er livslang stofskifte-monitorering grundet bagvedliggende patologi ofte nødvendig også selv efter evt. seponering af amiodaron. Efter AIT type II, vil det ofte kun være nødvendig at følge stofskifte så længe patienten behandles med amiodaron.

Reintroduktion af amiodaron efter seponering: såfremt man påbegynder en pauseret/seponeret behandling med amiodaron grundet thyroidea-dysfunktion er den senere risiko for såvel AIH samt AIT begge på ca. 30%.

tiltoppen


Referencer:

  1. Carle A, Laurberg P, Pedersen IB, Knudsen N, Perrild H, Ovesen L, Rasmussen LB, Jorgensen T 2006 Epidemiology of subtypes of hypothyroidism in Denmark. Eur J Endocrinol 154:21-28
  2. Carle A, Pedersen IB, Knudsen N, Perrild H, Ovesen L, Rasmussen LB, Laurberg P 2011 Epidemiology of subtypes of hyperthyroidism in Denmark: a population-based study. Eur J Endocrinol 164:801-809
  3. Plomp TA, van Rossum JM, Robles de Medina EO, van Lier T, Maes RA 1984 Pharmacokinetics and body distribution of amiodarone in man. Arzneimittelforschung 34:513-520
  4. Bartalena L, Bogazzi F, Chiovato L, Hubalewska-Dydejczyk A, Links TP, Vanderpump M 2018 2018 European Thyroid Association (ETA) Guidelines for the Management of Amiodarone-Associated Thyroid Dysfunction. Eur Thyroid J 7:55-66
  5. Albert SG, Alves LE, Rose EP 1987 Thyroid dysfunction during chronic amiodarone therapy. J Am Coll Cardiol 9:175-183
  6. Carle A, Pedersen IB, Knudsen N, Perrild H, Ovesen L, Andersen S, Laurberg P 2016 Hypothyroid Symptoms Fail to Predict Thyroid Insufficiency in Old People: A Population-Based Case-Control Study. Am J Med 129:1082-1092
  7. Hartong R, Wiersinga WM, Plomp TA 1990 Amiodarone reduces the effect of T3 on beta adrenergic receptor density in rat heart. Horm Metab Res 22:85-89
  8. Bogazzi F, Tomisti L, Bartalena L, Aghini-Lombardi F, Martino E 2012 Amiodarone and the thyroid: a 2012 update. J Endocrinol Invest 35:340-348
  9. Bogazzi F, Bartalena L, Brogioni S, Mazzeo S, Vitti P, Burelli A, Bartolozzi C, Martino E 1997 Color flow Doppler sonography rapidly differentiates type I and type II amiodarone-induced thyrotoxicosis. Thyroid 7:541-545
  10. Stott DJ, Rodondi N, Kearney PM, Ford I, Westendorp RG, Mooijaart SP, Sattar N, Aubert CE, Aujesky D, Bauer DC, Baumgartner C, Blum MR, Browne JP, Byrne S, Collet TH, Dekkers OM, den Elzen WP, Du Puy RS, Ellis G, Feller M, Floriani C, Hendry K, Hurley C, Jukema JW, Kean S, Kelly M, Krebs D, Langhorne P, McCarthy G, McCarthy V, McConnachie A, McDade M, Messow M, O'Flynn A, O'Riordan D, Poortvliet RK, Quinn TJ, Russell A, Sinnott C, Smit JW, Van Dorland HA, Walsh KA, Walsh EK, Watt T, Wilson R, Gussekloo J 2017 Thyroid Hormone Therapy for Older Adults with Subclinical Hypothyroidism. N Engl J Med
  11. Bogazzi F, Miccoli P, Berti P, Cosci C, Brogioni S, Aghini-Lombardi F, Materazzi G, Bartalena L, Pinchera A, Braverman LE, Martino E 2002 Preparation with iopanoic acid rapidly controls thyrotoxicosis in patients with amiodarone-induced thyrotoxicosis before thyroidectomy. Surgery 132:1114-1117
  12. Martino E, Aghini-Lombardi F, Mariotti S, Bartalena L, Lenziardi M, Ceccarelli C, Bambini G, Safran M, Braverman LE, Pinchera A 1987 Amiodarone iodine-induced hypothyroidism: risk factors and follow-up in 28 cases. Clin Endocrinol (Oxf) 26:227-237

tiltoppen