Tovholder: 
Ole Snorgaard

Udarbejdelse: Oktober 2011
Revision: August 2014

Næste revision: Oktober 2017
Behandlingsvejledningen tager udgangspunkt i SFR Hovedstaden vejledning for type 2-diabetes (2011) og Guidelines for type 2-diabetes (2011 og 2014) 

Definition

Diagnosen diabetes kan stilles på følgende måder:

  1. Påvisning af hæmoglobin A1c ≥ 6,5 % svarende til 48 mmol/mol.
    HbA1c kan ikke anvendes til diabetesdiagnostik hos patienter med kronisk nyreinsufficiens, hæmoglobinopatier, nylig transfusion eller hæmatologiske sygdomme, der påvirker erythrocyt levetiden. I stedet screenes med:
  2. Påvisning af (fastende eller ikke fastende) venøs plasmaglukose ≥11,1 mmol/l og klassiske symptomer (polyuri, polydipsi, uforklaret vægttab eller gentagne infektioner)
  3. Påvisning af faste venøs plasmaglukose ≥ 7,0 mmol/l eller 2-timers venøs plasmaglukose ≥ 11,1 mmol/l efter peroral glukosebelastning (OGTT).

Hvis der ikke er symptomer på diabetes (pkt 1 og 3) skal diagnosen bekræftes ved ny måling, med anvendelse af samme test. (pkt 1 mangler endelige godkendelse i DK)

Type 2-diabetes spænder fra insulinresistens med relativ insulin mangel til overvejende sekretorisk defekt med insulin resistens. Er karakteriseret ved fravær af cirkulerende antistoffer mod ß-celle antigener, ofte debutalder over 40 og associeret med overvægt og inaktivitet. Arvelige forhold spiller en betydelig rolle.

tiltoppen  


Forekomst

Der er ifølge Det Nationale Diabetes Register i 2009 271.000 personer med kendt diabetes i Danmark, heraf ca 245.000 med type 2 diabetes, og dertil kommer et nogenlunde tilsvarende antal med uerkendt type 2 diabetes.

I 2009 var der 26.500 nye diabetes patienter. 

tiltoppen


Ætiologi
Genetisk disposition synes vigtig, og tvillingestudier har vist at hos enæggede tvillinger er der 75% konkordans, mens den hos tveæggede tvillinger er 60% hvilket understreger betydningen af miljøfaktorer.

Mangel på fysisk aktivitet og overvægt er af helt afgørende betydning.

Andre faktorer f.eks. lav fødselsvægt hos børn født til terminen disponerer også til type 2-diabetes. 

tiltoppen


Symptomer og kliniske fund
Diagnosen stilles ofte tilfældigt hos patienter med iskæmisk storkarsygdom eller andre følgetilstande til diabetes f.eks. synsforstyrrelser, neuropati eller symptomer på hyperglykæmi med træthed, pruritus genitalis. Sjældent hyperosmolært nonketotisk koma.

tiltoppen


Patientforløbet
Behandlingen af type 2 diabetes organiseres i et standardiseret og veldefineret forløb, som enten den praktiserende læge eller hospitalets diabetesambulatorium er tovholder for I visse tilfælde kan behandlingsansvaret være delt (shared care), oftest således at diabetesbehandlingen varetages af hospitalet, mens praksis tager sig af behandlingen af dele af de øvrige risikofaktorer.

Det er hensigten med forløbsprogrammet, at opgavefordelingen i fremtiden i højere grad baserer sig på en konkret stratificering af patienterne efter sygdommens sværhedsgrad og det deraf følgende behandlingsbehov: 

tiltoppen


Visitation af type 2 diabetespatienten
Henvises til behandling og rehabilitering i hospital

  • Mistanke om type 1 diabetes
  • Svært regulerbar diabetes og/eller tendens til hypopglykæmi
  • Behandlingsmålet kan ikke opnås i almen praksis
  • Signifikante komplikationer f.eks. fodproblemer, nefropati og svær retinopati (proliferativ og maculopati)
  • Kvindelige diabetespatienter med graviditet eller graviditetsønske

De øvrige patienter – nyopdagede som kendte – kan som hovedregel rehabiliteres i kommunerne og behandles i praksis. Nyopdagede tilbydes i nogle regioner endvidere diabetesskole/diabeteskursus på diabetescenter.

Overordnet er indholdet i patientforløbet:

  • udredning ('diabetesstatus')
  • rehabilitering
  • farmakologisk behandling ved debut efterfulgt af opfølgende rutinekontroller ca. hver 3. måned
  • årlig diabetesstatus inklusive komplikationsscreening ('årskontrol') med løbende rehabilitering efter behov og justering af den farmakologiske behandling.

Formålet er at sikre den bedst mulige behandling af det høje blodsukker og risikofaktorerne, undersøge for og behandle komplikationer, samt via rehabiliteringen øge egenomsorgen og mulighederne for livsstilsændring.

De endokrinologiske og medicinske afdelinger, der varetager ansvaret for diabetespatienterne, skal have en konkret formuleret program for den nyopdagede patient og den efterfølgende kontrol.

tiltoppen


Program for den nykonstaterede type 2 diabetes patient

  • Diabetesstatus, risikofaktorer, (EKG), screening for komplikationer (som ved 'årskontrol/statuskontrol')
  • Rehabilitering (livsstilsintervention):
    • Diabetesspecifik patientuddannelse: viden, færdigheder, egenomsorg
    • Diætbehandling
    • Rådgivning om fysisk aktivitet
    • Rygeafvænning
  • Kvinder i den fødedygtige alder: rådgivning om graviditet og diabetes
  • Stratificering
  • Medicinsk behandlingsplan
  • Stillingtagen til opfølgning
  • tiltoppen


Program for rutine besøg 2-4 gange årligt

  • Kontrol af risikofaktorerne: HbA1c, BT og vægt
  • Gennemgang af eventuelle hjemmeblodsukkermålinger
  • Samtale om patientens velbefindende, oplevelse af sygdom, livsstil (rygning, kost, motion) og medicinsk behandling, herunder bivirkninger og injektionsteknik ved insulinbehandling.
  • Ad hoc justering af behandlingsmål
  • Justering af behandlingen (livsstil og farmakologisk behandling)
  • tiltoppen


Program for årskontrol / statuskontrol

  • Som ved rutine besøg
  • Øjenscreening: Fundusfoto og visus eller øjenundersøgelse ved øjenlæge (hyppigere ved mere udtalte nethindeforandringer efter øjenlægens vurdering)
  • Fodundersøgelse: Fodpulse, fejlstillinger, kallociteter, trykmærker eller manifeste fodsår, undersøgelse med monofilament eller vibrationssans.
  • Neuropati: udspørgen om erektil dysfunktion
  • Undersøgelse for diabetisk nyresygdom: Urin albumin-kreatinin ratio eller døgnurin-albumin. Stillingtil henvisning til diabetesambulatorium. Ved begyndende eller manifest nyresygdom kontrol af kreatinin (eGFR) og elektrolytter. Evt. Hb, calcium og fosfat
  • Undersøgelse for kardiovaskulær sygdom: Symptomer og kliniske tegn på iskæmisk hjertesygdom samt aterosclerotisk sygdom i hjerne og perifere kar. Ved mindste mistanke udføres udredning
  • Screening for kardiovaskulære risikofaktorer i øvrigt: Total kolesterol, HDL- og LDL-kolesterol samt triglycerider
  • Sikre patienten får relevante tilskud (medicin, testudstyr).
  • tiltoppen


Nationale guidelines udarbejdet af DSAM og DES 2011:
En fælles behandlingsvejledning med enslydende kliniske behandlingsmål:
’Farmakologisk behandling af type 2 diabetes, behandlingsmål og –algoritmer’ og
’insulinbehandling af type 2 diabetes’.

tiltoppen


Behandlingen af type 2-diabetes

Behandlingen af type 2-diabetes består af livsstilsintervention (’rehabilitering’) og farmakologisk behandling. Det er grundlæggende vigtigt, at patienten tilbydes den nødvendige sygdomsspecifikke patientuddannelse ved debuten inklusive kostomlægning og råd om eller program for øget fysisk aktivitet. Målet er en styrkelse af mestringsevnen og en ændring af en uhensigtsmæssig levevis, og denne rehabilitering bør gentages løbende med års mellemrum. En omlægning af en uhensigtsmæssig livsstil ved sygdomsdebut har ofte stor effekt. 

Ved svær overvægt og diabetes er fedmekirurgi en effektiv behandling, men dens plads i behandlingsalgoritmen er ikke afklaret, og emnet vil derfor ikke blive berørt yderligere i denne artikel.

tiltoppen


Livsstilsintervention består af:

  • sygdomsspecifik patientuddannelse:
    • viden og kunnen
    • egenomsorg 
  • diætbehandling
  • rådgivning/program for fysisk aktivitet
  • rygeafvænning

Der er evidens for, at vedvarende livsstilsintervention har gunstig effekt på vægt, glukoseniveauet (HbA1c), kardiovaskulære risikofaktorer og patientens viden om sygdommen samt reducerer behovet for farmakologisk behandling, men det er ikke vist, at intervention med kalorierestriktion og motion forebygger komplikationer og hjertekarsygdom (LookAHEAD 2013). Livsstilsintervention er dog grundlaget for den farmakologiske behandling, og til dette er der evidens for, at diætbehandling og øget fysisk aktivitet forebygger udvikling af diabetes hos personer med nedsat glukosetolerance. 

Fastholdelse af både ændret livsstil og farmakologisk behandling kræver vedblivende understøttelse på personnært niveau og behandlerkontakt. Vedrørende patientuddannelsen er der bedst evidens for en effekt, hvis den tilbydes gruppebaseret, og hvis det undervisende personale ud over faglige også har sundhedspædagogiske kompetencer. Specielle tilbud til særligt sårbare grupper, herunder etniske minoriteter, er ofte hensigtsmæssig.

tiltoppen


Generelt om den farmakologiske behandling:

Ud fra et ønske om at forebygge både hjertekarsygdom og mikrovaskulære senkomplikationer, er 

en intensiv, polyfarmakologisk behandling af alle risikofaktorer vigtigt:

  • lipidsænkende behandling,
  • antihypertensiv behandling 
  • antihyperglykæmisk behandling, og
  • evt. antitrombotisk behandling.

tiltoppen


Makrovaskulære komplikationer:

Kolesterolsænkende behandling og farmakologisk behandling af blodtryksforhøjelse reducerer mortaliteten og risikoen for udviklingen og progressionen af hjertekarsygdom (Sundhedsstyrelsen (MTV) 2003). Det samme gælder antitrombotisk behandling (acetylsalicylsyre) hos patienter med kendt hjertekarsygdom. Der er evidens for, at en systematisk og intensiv livsstils- og farmakologisk behandling af alle risikofaktorerne hos patienter med øget æggehvidestofudskillelse i urinen (mikroalbuminuri) reducerer mortaliteten og risikoen for både hjertekarsygdom og mikrovaskulære komplikationer (Gæde 2003, 2008).

For diskussionen af lipidsænkende behandling og behandlingen af blodtryk henvises til 'Diabetes og hjertesygdom' (DCS og DES, 2008) samt guidelines fra det europæiske kardiologiske selskab (Ryden<2013) og det europæiske hypertensionsselskab (Mancia 2013). DES og DSAM’s holdning til disse guidelines og selskabets anbefalinger for behandlingsmål fremgår af afsnittet om behandling af blodtrykket.

Betydningen af behandlingen af glukoseniveauet for udviklingen og progressionen af hjertekarsygdom er mere uklar. Der er fra en prospektiv opfølgning efter en stor randomiseret undersøgelse holdepunkter for, at en tidlig og effektiv behandlingsindsats med lægemidler efter sygdomsdebut er af prognostisk betydning (UKPDS(33) 1998, UKPDS(34) 1998, UKPDS(35) 2000, UKPDS(80) 2008). På den anden side er der ingen påviselig effekt af forsøg på en nær-normalisering af glukoseniveauet senere i sygdomsforløbet (ACCORD 2008, ADVANCE 2008, Duckworth 2009, Ray 2009), og i visse tilfælde kan det endda øge patientens risiko (ACCORD 2008). 

Baggrunden for den øgede generelle og kardiovaskulære dødelighed i ACCORD studiet er ikke klarlagt, men en række faktorer som aggressiviteten i behandlingstrategien, den øgede forekomst af hypoglykæmi, diabetesvarigheden, højt gennemsnitsglukose ved interventionens start samt tilstedeværende komplikationer har vist sig at være associeret med den øgede risiko (Bonds 2010, Calles-Escandon 2010, Riddle 2010). 

Samlet set taler dette for, at det tilsigtede glukoseniveau (HbA1c) bør individualiseres, og det er baggrunden for de anførte behandlingsmål i denne rapport, vel vidende at relevante prospektive randomiserede ’treat-to-target’ studier af prædefinerede patientgrupper mangler. Denne fortolkning af den samlede viden er i fuld overensstemmelse med den omtalte Position Statement fra ADA/EASD. Den gunstige effekt af individualiseret behandling som koncept er desuden vist i et stort dansk randomiseret undersøgelse gennemført i almen praksis (Olivarius 2001; Hansen 2013). 

tiltoppen


Mikrovaskulære komplikationer:

Glukoseniveauet er den vigtigste bestemmende faktor for udviklingen og progressionen af mikrovaskulære komplikationer. Der er evidens for, at det ved behandling opnåede gennemsnitlige glukoseniveau – målt ved HbA1c – bestemmer risikoen, snarere end den anvendte behandling (UKPDS(33) 1998, UKPDS(35) 2000, ADVANCE 2008, ACCORD 2010, Ismail-Beigi 2010). 

Sænkning af blodtrykket forebygger desuden progressionen af diabetisk øjensygdom samt udvikling og progression af diabetisk nyresygdom. Hvilket mål for blodtrykket der bør tilstræbes i den henseende, diskuteres nedenfor.

tiltoppen


Behandling og behandlingsmål ved dyslipidæmi 

Der er evidens for, at stort set alle type 2 diabetespatienter bør behandles med statin:

Er der ikke klinisk hjerte-karsygdom overvejes behandling til alle med LDL-kolesterol >2,5 mmol/l og behandlingsmålet er: 

  • LDL-kolesterol <2,5 mmol/l. 

Hos højrisikopatienter (mikroalbuminuri eller flere risikofaktorer som hypertension, rygning og arvelig disposition) og patienter med hjertekarsygdom bør statin gives til alle og behandlingsmålet er: 

  • LDL-kolesterol <1,8 mmol/l (sænket fra 2,0 mmol/l i henhold til europæiske retningslinjer). 

tiltoppen


Behandlingsalgoritme:

Generelt behandles med simvastatin 40 mg. Skift til mere potent statin (f.eks. atorvastatin og dernæst rosuvastatin) overvejes, hvis behandlingsmålet ikke nås. Øgning af simvastatin dosis til 80 mg giver kun beskeden øget effekt, men flere bivirkninger.

Ved diabetes og iskæmisk hjertesygdom anbefaler Kardiologisk Selskab atorvastatin 80 mg.

Tåles statin ikke, må anden stofgruppe forsøges til behandling af diabetisk dyslipidæmi. Med hensyn til reduktion af den kardiovaskulære risiko er der ikke evidens for, hvilket lægemiddel man bør anvende. Nogle anvender fibrat, andre ezetimibe. 

Ved vedvarende svær hypertriglyceridæmi (triglycerid >8-10 mmol/l) trods diæt, regulation af glukose og elimination af anden årsag, kan statin suppleres med fibrat (Gemfibrozil), hvorimod farmakologisk behandling af moderat forhøjet triglycerid ikke er vist at forbedre prognosen. 

tiltoppen


Behandling og behandlingsmål ved forhøjet blodtryk

Det generelle behandlingsmål for blodtrykket ved diabetes for konsultations- og hjemmemålinger bør være <130/80 mmHg. 

Man bør dog i mange tilfælde sætte højere individuelle mål BT <140/85, f.eks. ved iskæmisk hjertesygdom, langvarig diabetes, høj biologisk alder og behandlingsresistens for at undgå uhensigtsmæssige hændelser. 

Guidelines fra det europæiske kardiologiske selskab ECS (Ryden 2013) og hypertensionsselskab EHS (Mancia 2013) har nylig peget på behandlingsmålet BT <140/85 mmHg ved diabetes. 

Baggrunden for dette er en metaanalyse (Bangalore 2011) af eksisterende klinisk kontrollerede studier af den prognostiske betydning af opnået systolisk blodtryk samt et opnået diastolisk blodtryk på 85 mmHg i HOT studiet (Hansson 1998). Man anerkender, at et lavere BT-mål som <130/80 mmHg er ledsaget af en lavere risiko for cerebrovaskulært insult og progression af diabetiske nefropati, men mener at det opvejes af en større risiko for andre alvorlige hændelser. 

Ud fra en samlet vurdering af evidensen mener Dansk Endokrinologisk Selskab og Dansk Selskab for Almen Medicin imidlertid, at man bør fastholde det generelle blodtryksmål på BT <130/80 ved diabetes, men i mange tilfælde sætte målet højere, f.eks BT <140/85 mmHg ud fra en individuel risikovurdering, hvor alder over 60 år, tilstedeværende hjertekarsygdom og behandingsresistens er af betydning. 

Baggrunden for at fastholde det lavere generelle blodtryksmål er den epidemiologiske analyse af UKPDS hypertensionsstudiet (UKPDS 39), støttet af en risikoreduktion for død, kardiovaskulær sygdom og renale komplikationer i ADVANCE studiet ved et gennemsnitlig opnået systolisk blodtryk på 135 mmHg sammenlignet med 140 mmHg (Patel 2007) og arbejdsgruppens fortolkning af resultaterne i ACCORD hypertensionsstudiet (ACCORD 2010). I denne undersøgelse, som var central i den anførte metaanalyse (bangalore 2011), opnåede man et væsentligt lavere gennemsnitsblodtryk i interventionsgruppen, 119 mmHg sammenlignet med 134 mmHg i kontrolgruppen. Dette medførte en non-signifikant reduktion i det primære kardiovaskulære endepunkt (HR 0,88, p=0,2). Der var flere bivirkninger som svimmelhed og stigning i creatinin, men ingen øget dødelighed og ingen øget risiko for nyresvigt, og til dette blev risikoen for udvikling af makroalbuminuri og cerebrovasculært insult signifikant reduceret. Vedrørende diastolisk blodtryk opnåede man i HOT studiet en signifikant risikoreduktion ved intentionen om at ænke det diastoliske blodtryk under 80 mmHg. Selvom det opnåede gennemsnitsblodtryk i studiet - trods intentionen - var højere, 85 mmHg, mener arbejdsgruppen, at behandlingsmålet <80 mmHg skal opretholdes.

Diagnostik og behandling af hypertension kan med fordel understøttes af hjemme BT måling og/eller døgn BT måling (Mancia 2013). 

Alle patienter med forhøjet urin albumin-creatinin ratio (mikro- og makroalbuminuri) målt ved gentagne undersøgelser (og hvor anden årsag kan udelukkes, f.eks. urinvejs-infektion) bør behandles med ACE-hæmmer eller AT2-receptorantagonist uanset blodtrykket.

tiltoppen


Behandlingsalgoritme:

  • 1. valg: Ved hypertension er førstevalgspræparatet en ACE-hæmmer (ACE-I) eller en AT2-receptorantagonist (ARB). 
  • 2. og 3. valg: Er behandlingsmålet ikke opfyldt vælges efterfølgende en calcium-antagonist (amlodipin eller felodipin) og/eller et diuretikum (tiazid eller indapamid). Ved nefropati med nyrepåvirkning eller manglende effekt vælges/skiftes til loop-diuretikum. 
  • 4. og 5. valg: Dernæst kan enten suppleres med en beta-blokker (specielt indiceret efter myokardieinfarkt og ved atrieflimren), en alfa-beta-blokker eller en aldosteronantagonist (f.eks. spironolakton, se nedenfor). Dual-blokade med ACE-I og ARB anbefales ikke og en reninhæmmer bør ikke anvendes.
  • 6. valg: Efterfølgende kan moxonidin eller alfa-blokker forsøges.

Er blodtrykket mere end 150/90 initialt, kan behandlingen evt. indledes med både 1. og 2. valg i kombination.

Behandling med mere end 3-4 lægemidler vil oftest være en endokrinologisk eller kardiologisk speciallægeopgave.

Kombinationen af spironolakton og ACE-I eller ARB ved terapiresistent hypertension kræver omhyggelig kontrol af elektrolytter og nyrefunktion. Lavdosis spironolakton anbefales. 

Kombinationen bør som hovedregel undgås ved nedsat nyrefunktion og pauseres ved dehydrering eller risiko derfor. Behandling med NSAID er kontraindiceret hos denne patientkategori.

Renal denervering ved behandlingsresistens anvendes visse steder, men erfaringerne er endnu sparsomme.

tiltoppen


Antitrombotisk behandling

Behandlingsalgoritme: 
Behandling med acetylsalicylsyre 75 mg/dag bør tilbydes diabetespatienter med hjerte-karsygdom og overvejes som primær profylakse hos diabetes-patienter med høj risiko for hjertekarsygdom (mikroalbuminuri eller flere risikofaktorer som hypertension, rygning og arvelig disposition). Der er ikke evidens for primær profylakse til alle diabetes-patienter. Clopidogrel kan anvendes som alternativ, hvis acetylsalicylsyre ikke tåles.

tiltoppen


Behandling og behandlingsmål ved hyperglykæmi

tiltoppen


Om måling af hyperglykæmi: 

HbA1c måles og angives nu i mmol/mol - en omregning til gamle enheder i % fremgår af tabel 1. Laboratorierne angiver desuden middel glukose (mmol/l), som repræsenterer en anslået gennemsnitlig værdi for blodsukker, beregnet ud fra den nye HbA1c. Dette tal kan sammenholdes med de tal patienten måler hjemme med sit blodsukkerapparat. 

tiltoppen


Tabel 1. Omregning mellem de forskellige værdier for glykæmi

HbA1c (mmol/mol) Tilsvarende glukosegennemsnit (mmol/l) HbA1c omregnet til gammel værdi (%)
20 3,8 4,0
31 5,4 5,0
42 7,0 6,0
48 7,7 6,5
53 8,5 7,0
58 9,3 7,5
64 10,1 8,0
69 10,9 8,5
75 11,7 9,0
80 12,5 9,5
86 13,3 10,0
91 14,1 10,5
97 14,9 11,0
102 15,7 11,5
108 16,5 12,0

tiltoppen


Individuelle behandlingsmål for behandling af hyperglykæmien: 

Behandlingsmålet skal efter arbejdsgruppens mening individualiseres og bl.a. opvejes over for 

risikoen for hypoglykæmi (UKPDS(80) 2008, ADVANCE 2008, Duckworth 2009, Bonds 2010, 

Calles-Escandon 2010, Riddle 2010). Følgende retningslinjer kan gives:

  • HbA1c < 48 mmol/mol (6,5%)
    Kan tilstræbes de første år efter diagnosen, hvor det er gennemførligt uden større risiko for hypoglykæmi. Det ser ud til at være vigtigt for forebyggelsen af komplikationer på lang sigt. 
  • HbA1c < 53 mmol/mol (7,0%) 
    Senere i forløbet kan en stram kontrol blive tiltagende vanskelig, og der må sættes individuelle mål for behandlingen, hvor risikoen for hypoglykæmi og det realistisk opnåelige opvejes over for risikoen for mikrovaskulære komplikationer. 
  • HbA1c < 58 mmol/mol (7,5%)
    Hos patienter med svingende glukose, tendens til hypoglykæmi, lang varighed af diabetes og 
    makrovaskulære komplikationer, herunder iskæmisk hjertesygdom, frarådes aggressiv medikamentel behandling af hyperglykæmien med flere lægemidler. 
  • HbA1c 58-75 mmol/mol (7,5-9,0%)
    Hos patienter, hvor det primære behandlingsmål er symptomfrihed, kan et HbA1c på 58-75 mmol/mol (7,5-9,0 %) være acceptabelt.

tiltoppen


Valg af farmakologisk behandling:

Ud over den glukosesænkende effekt er en række faktorer af betydning for valget af lægemiddel ved type 2 diabetes. Det drejer sig dels om faktorer hos den enkelte patient, dels om virkningsmekanismer og egenskaber ved de tilgængelige lægemidler, men også om kompetencer/erfaringer hos den behandlende læge.

a) Faktorer hos patienten:

  • Tvivl om diagnosen: Ung alder, svær hyperglykæmi med symptomer, slank patient og anden autoimmun sygdom giver mistanke om type 1 diabetes (mål evt. C-peptid og GAD antistoffer), arvelig diabetesform - MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young) (henvis til genetisk undersøgelse) eller sekundær diabetes (anamnestisk pancreatitis m.m).
  • Høj biologisk alder og co-morbiditet: Øget risiko for hypoglykæmi. Særlig opmærksomhed på nyrefunktionsnedsættelse og hjerteinsufficiens: Individuelle behandlingsmål og –algoritme under hensyntagen til risikoen for bivirkninger til behandling opvejet over for risikoen for udvikling af komplikationer.
  • Svær overvægt og/eller abdominal fedme med potentielt svær insulinresistens: Vægtstigning og væskeretention under behandlingen er uhensigtsmæssig (sulfonylurinstoffer (SU) og insulin).
  • Patientens erhverv og økonomiske formående vil i mange tilfælde være afgørende for valg af behandlingsstrategi. Erhverv: Insulin behandling har direkte konsekvenser for ansatte med ansvar for sikkerhed og persontransport (politibetjent, erhvervsdykker, søfarende, pilot, job ved jernbanen, erhvervschauffører, ambulancefører, kranfører) og i de fleste af disse erhverv tillades tabletbehandling - især SU - heller ikke (se Diabetesforeningens hjemmeside: www.diabetes.dk under ’livet med diabetes’ – ’arbejde og diabetes’). GLP-1-analoger sidestilles med perorale antidiabetika uden risiko for hypoglykæmi.
  • Komplians til behandlingen afhænger af en række faktorer hos patienten, evt. støtteperson og det sundhedsfaglige behandlerteam

b) Egenskaber ved de enkelte lægemidler (tabel 2)

De forskellige lægemidlers effekt på hyperglykæmien, ledsagende virkninger på vægt og risikofaktorer samt potentielle bivirkninger fremgår af tabel 2.

Lægemidlernes betydning for mortaliteten og den kardiovaskulære risiko har i de senere år været - og er fortsat - under debat:

  • Metformin
    Metformin har en mulig gunstig effekt på den kardiovaskulære risiko (UKPDS(34) 1998, Kooy 2009, Selvin 2008, Tzoulaki 2009, Roussel 2010). Evidensen fra de relativt sparsomme randomiserede studier er dog ikke éntydig og metanalyser har ikke kunnet dokumentere en effekt (Hemmingsen 2014, Hemmingsen 2013, Lamanna 2011). 
  • Sulfonylurinstoffer (SU)
    I forhold til metformin er sulfonylurinstofferne (fraset gliclazid) associeret med en øget kardiovaskulær risiko i større epidemiologiske undersøgelser, inklusive danske (Selvin 2008, Tzoulaki 2009, Horsdal 2009, Pantalone 2010, Jørgensen 2010a+b). De få randomiserede kliniske undersøgelser viser imidlertid modstridende resultater (Kahn 2006, Hong 2013) og metanalyser viser ingen sikker øget risiko (Hemmingsen 2014, Hemmingsen 2013).
  • DPP-4-hæmmere
    I foreløbig 2 store studier af 2 forskellige DPP-4-hæmmere (Scirica 2013, White 2013) er der ikke påvist øget mortalitet eller kardiovaskulær risiko sammenlignet med placebo, men i det ene studium sås en lille men signifikant øget forekomst af indlæggelser med hjerteinsufficiens. Begge studier var relativt korte og arbejdsgruppen mener ikke, at man på det foreliggende kan drage endelige konklusioner.
  • GLP-1-analoger
    Der er samlet set ikke påvist øget mortalitet eller kardiovaskulær risiko i de foreliggende studier, men resultater fra klinisk kontrollerede studier designet til formålet foreligger endnu ikke.
  • SGLT-2-hæmmere
    Der er samlet set ikke påvist øget mortalitet eller kardiovaskulær risiko i de foreliggende studier, men resultater fra klinisk kontrollerede studier designet til formålet foreligger endnu ikke. Opmærksomheden er specielt rettet mod betydningen af væskeforskydninger initialt i behandlingen.
  • Glitazoner
    Pioglitazon skal undgås ved hjerteinsufficiens eller risiko for dette (Pantalone 2009, Komajda 2010). Der er i øvrigt ikke påvist øget kardiovaskulær risiko (Dormandy 2005), men betydelig øget risiko fra knoglebrud. Behandlingen kan overvejes i særlige tilfælde og til patienter med svær insulinresistens og non-alkoholisk steatohepatitis.
  • Acarbose (Glucobay®)
    Der foreligger en enkelt undersøgelse af personer med nedsat glukosetolerance, der antyder, at acarbose kunne have en gunstig virkning på den kardiovaskulære risiko ved type 2-diabetes, men det er indtil videre uafklaret. På grund af begrænset effekt på hyperglykæmien og hyppige bivirkninger anvendes lægemidlet kun i beskedent omfang i Danmark.

Sammenhængen mellem alvorlig hypoglykæmi og øget mortalitet (Bonds 2010) giver anledning til forsigtighed og individuelle behandlingsmål ved anvendelse af SU og insulin til visse kategorier af patienter, se ’Faktorer hos patienten’. Risikoen for hypoglykæmi under behandling med SU (især glibenclamid som derfor ikke rekommanderes) er ikke ubetydelig (Bolen 2007, Phung 2010) og den aktuelle incidens i Danmark bør undersøges nærmere. 

Effekten på hyperglykæmien aftager hurtigere under behandling med SU sammenlignet med metformin, glitazon (Kahn 2006) og GLP-1-analog (Gallwitz 2012). Et studie ikke designet til formålet taler for, at det også gælder sammenlignet med SGLT-2-hæmmer (Del Prato 2013), mens en metaanalyse af head-to-head studier ikke viser dette for DPP-4-hæmmere (Zhang Y 2014). 

Lige nu er der stor fokus på associationen mellem de forskellige lægemidler og visse cancersygdomme (Smith 2010). Det debatteres om metformin beskytter eller om SU og insulin øger risikoen for cancer. 

c) Kompetencer hos den behandlende læge

Med den hastige udvikling på området øges kompleksiteten, hvorved det kan blive tiltagende vanskeligt at overskue alle behandlingsmulighederne. Til dette bør man efter markedsføring af nye lægemidler og især nye stofgrupper være opmærksom på og indrapportere eventuelle utilsigtede virkninger. Som det f.eks. var tilfældet ved introduktionen af GLP-1-analogerne, kan det derfor være hensigtsmæssigt, at nye behandlinger som f.eks. SGLT-2-hæmmer i starten fortrinsvis ordineres af speciallæger i endokrinologi og først anvendes bredt i primærsektoren, når der er et vist erfaringsgrundlag. For GLP-1-analogerne var det anbefalingen i guidelines fra 2011, men dette kan ikke opretholdes med den nuværende erfaring fra almindelig klinisk praksis. Kombinationsbehandling med insulin bør dog fortsat som hovedregel varetages af speciallæger i endokrinologi.

De endokrinologiske speciallæger bør lokalt stille deres ekspertise til rådighed for de praktiserende læger, når nye og oftest dyre lægemidler markedsføres. 

tiltoppen


Tabel 2. Valg af farmakologisk behandling ved type 2 diabetes. Egenskaber ved de forskellige lægemidler

  Metformin DPP-4-
hæmmer
SGLT-2-
hæmmer
SU
+repaglinid
GLP-1-
analog
Insulin Pioglitazon Acarbose
Effekt på glukoseniveau +++ ++ ++ +++* +++ ++++ +++ ++
Mortalitet og
kardiovaskulær risiko
Mulig effekt Data afventes Data afventes Nej Data afventes Nej Mulig effekt Mulig effekt
Effekt på risikofaktoer Lidt på lipider ? Blodtryk Nej Blodtryk Nej Blodtryk og lipider Blodtryk og lipider
Vægt Neutral Neutral Ned Op Ned Op Op Ned
Risiko for hypoglykæmi Nej Nej Nej Ja Nej Ja Nej Nej
Andre hyppige
bivirkninger
Gastro-
intestinale
Nej Urogenital
infektion
Nej Gastro-
intestinale
Nej Fordoblet
frakturrisko
Væskeretention
Gastro-
intestinale
Pris for maksimal
døgndosis
Lav Moderat Moderat Lav** Høj Moderat Lav
(ikke tilskud)
Moderat
(ikke tilskud)

*Repaglinid ++, ** Repaglinid: Moderat

tiltoppen


Behandlingsalgoritme:

Behandlingsalgoritmen er vist i Figur 1 svarende til 3 trin fra debut til eventuel intensiveret behandling med op til 3 lægemidler. 

UKPDS og 10 års opfølgningsundersøgelsen (UKPDS (34) 1998, UKPDS (80) 2008) samt en række observationsstudier (Kooy 2009, Selvin 2008, Tzoulaki 2009, Roussel 2010) har sandsynligjort, at metformin er ledsaget af en kardiovaskulær risikoreduktion. Til dette er det vist, at metformin forebygger udvikling af diabetes hos personer med nedsat glukosetolerance (Gillies 2007). 

Arbejdsgruppen mener derfor - i tråd med den internationale konsensus - at metformin dels skal være 1. valg af lægemiddel ved type 2 diabetes, og dels at behandlingen bør påbegyndes tidligt efter en sikker diagnose er stillet. Behandlingen bør som hovedregel iværksættes indenfor 3 måneder uafhængig af HbA1c og sideløbende med og uden at afvente effekten af livsstilsintervention. Dette gælder altid hvis HbA1c er mere end 58 mmol/mol ved debuten, mens man - hvis HbA1c <58 mmol/mol - i en aftale mellem patient og behandler godt kan afvente effekt af non-farmakologisk behandling i op til 6 måneder, så længe man fremadrettet forholder sig proaktivt til behandlingsstrategien. 

Modsat metformin som 1. valg er det blevet tiltagende vanskeligt at argumentere for et sulfonylurinstof (se ovenfor) som det logiske 2. valg eller som alternativ, hvis metformin ikke tåles. 

De nye behandlingsprincipper med gunstige virknings- og bivirkningsprofiler (DPP-4-hæmmere, GLP-1-analoger og SGLT-2-hæmmer (Zhang M 2014)) gør, at man ud fra den foreliggende evidens derfor fortsat ikke éntydigt kan pege på et logisk 2. og evt. 3. valg af lægemiddel. De seneste års erfaringer med DPP-4-hæmmere og GLP-1-analoger har ikke ændret på dette.Beslutningen om 2. og evt. 3. valg af lægemiddel hviler derfor fortsat på en opvejning af de beskrevne faktorer hos den enkelte patient, den enkelte læges kompetencer, lægemidlernes egenskaber, erfaringsgrundlaget og prisen. 

Insulinbehandling kan – ud fra en lignende opvejning – være 2. valg på lige fod med sulfonylurinstof, DPP-4-hæmmer, GLP-1 og SGLT-2-hæmmer, og vil i mange tilfælde være det naturlige valg ved behov for en intensivering af behandlingen. 

Ved moderat til svær nedsat nyrefunktion (eGFR <30 ml/min) er metformin kontraindiceret. I den situation er det mest sikkert at behandle med insulin eller DPP-4-hæmmeren linagliptin uden dosisreduktion, men alternativt kan de øvrige DPP-4-hæmmere i reduceret dosis eller undtagelsesvis pioglitazon eller SU med kort halveringstid anvendes under tæt kontrol af nyrefunktionen.

dm2 1 preview

tiltoppen


Hvornår og hvor hurtigt bør man intensivere behandlingen?

Bortset fra, at metformin anbefales ved debut og insulin ved svær symptomgivende hyperglykæmi, anbefales det generelt, at behandlingen intensiveres, hvis HbA1c ved 2 konsekutive målinger er steget >5 mmol/mol over det individuelt fastsatte behandlingsmål. Denne proaktive behandlingsstrategi stiler mod at fastholde HbA1c-niveauet under 48-58 mmol/mol. Hvis den glykæmiske kontrol omvendt har været ringe gennem længere tid, bør man nærme sig behandlingsmålet over en længerevarende periode (6-12 mdr.). Denne mere forsigtige behandlingsstrategi gælder specielt patienter med lang diabetesvarighed, hjertekarsygdom og komplikationer, hvor en intensiv strategi med flere lægemidler ofte vil øge risikoen for alvorlig hypoglykæmi, forværring af øjensygdom og muligvis øge dødeligheden. 

  • 1. valg: 

Medikamentel behandling med metformin indledes som hovedregel (se ovenfor) indenfor 3 måneder efter sygdomsdebut uanset HbA1c niveau. Det gælder for både overvægtige og normalvægtige. Er patienten undervægtig bør man overveje diagnosen type 1 diabetes eller sekundær diabetes. Ved svær symptomgivende hyperglykæmi bør man indlede med insulinbehandling, men supplere med metformin, når diagnosen T2DM er sandsynliggjort.

Metformin er som anført kontraindiceret ved svært nedsat nyrefunktion, men kan anvendes med forsigtighed hvis eGFR er stabil og 30-60 ml/min, idet dosis halveres og nyrefunktionen kontrolleres regelmæssigt (Herrington 2008). 

Et nyligt Cochrane Review fandt ingen øget risiko for laktatacidose, selv ved moderat påvirket nyrefunktion, (Salpeter 2010), men behandlingen bør pauseres/seponeres ved kvalme/opkastninger samt tilstande med risiko for vævshypoxi (kredsløb, hjerte-, lungefunktion), eller hvor der er tilstedeværende eller risiko for svær nedsat nyre- eller leverfunktion. Dette bør indgå i informationen til patienten. 

Tåles metformin ikke på grund af bivirkninger trods reduktion i dosis, anvendes i stedet 2. valgs lægemiddel hvis HbA1c >5 mmol/mol eller 0,5 % over behandlingsmålet trods livsstilsændring. 

Metformin dosering: 500 mg x 1 gradvist stigende til 850-1000 mg x 2. Indtages sammen med måltiderne. 

Fordele: Stort erfaringsgrundlag, hurtig effekt på hyperglykæmien, billig behandling. Ingen risiko for hypoglykæmi.

Ulemper: Kan ikke anvendes ved nedsat nyrefunktion: Kreatinin hos den normohydrerede patient >25% over øverste normalgrænser eller eGFR <30 ml/min. 

Op til 10-15 % får harmløse gastrointestinale bivirkninger. Langsom optitrering af dosis er oftest afgørende for at undgå disse. Hvis gastrointestinale bivirkninger udebliver efter 5-7 dage, øges dosis fra 500 mg x 1 til 500 mg x 2 eller 850 mg x 1. Ved gastrointestinale bivirkninger forsøges dosis-reduktion. Doser over 850 mg x 2 (maksimalt 1 g x 3 efter minimum 3 måneders observation) kan give en beskeden øget behandlingseffekt, men bivirkninger vil ofte være begrænsende. 

Alder, hjertesygdom (inklusive behandlet hjerteinsufficiens) er ikke kontraindikation. 

  • 2. valg:

Tåles metformin ikke og er behandlingsmålet ikke opfyldt anvendes 2. valg.

Metformin suppleres med 2. valg (Figur 1) hvis:

  • HbA1c >75 mmol/mol 2 mdr. efter debut og start på livsstilsintervention og metformin eller 
  • HbA1c >5 mmol/mol over det individuelt fastsatte behandlingsmål efter 3-6 måneder 

Der er som anført ovenfor ingen entydig evidensbaseret præference for 2. valg, men som det fremgår af algoritmen (Figur 1), skal faktorer hos patienten samt lægemidlets egenskaber og pris (Tabel 2) være bestemmende for valget.

Om insulinbehandling igangsættes i almen praksis eller i hospitalsregi, afhænger af kompetencer i den enkelte praksis og lokale forhold. 

Behandlingen med pioglitazon bør være en specialistopgave. 

tiltoppen


DPP-4-hæmmere
Sitagliptin (Januvia®) (100 mg x 1), Vildagliptin (Galvus®) (50 mg x 2), saxagliptin (Onglyza®) (5 mg x 1), linagliptin (Trajenta®) (5 mg x 1), alogliptin (Vipidia®) (25 mg x 1). Ved behandlingssvigt (HbA1c faldet <5 mmol/mol (0,5 %) inden for 6 måneder), bør behandlingen seponeres. Ved nedsat nyrefunktion bør dosis halveres, dog kan linagliptin gives til patienter med svært nedsat nyrefunktion i fuld dosis.

Kombinationspræparater: Sitagliptin/metformin (Janumet®), vildagliptin/metformin (Eucreas®), saxagliptin/metformin (Komboglyze®), linagliptin/metformin (Jentadueto®), alogliptin/metformin (Vipdomet®), alogliptin/pioglitazon (Incresync®).

Fordele: Vægtneutral, få bivirkninger, fald i blodtryk, ingen risiko for hypoglykæmi.

Ulemper: Begrænset erfaringsgrundlag især ved langtidsbehandling, lidt mindre effekt på glukoseniveau sammenlignet med øvrige, det/den kardiovaskulære potentiale/risiko er uafklaret, men mulig øget risiko for hjerteinsufficiens.

Tilskud: Generelt

tiltoppen


Sulfonylurinsstof (SU) – Repaglinid (NovoNorm®)

Gliclazid (30-90 mg fordelt på 1-2 doser) eller Glimepirid (0,5-6 mg fordelt på 1-2 doser) anbefales. Indtages før måltid. Repaglinid (0,5-4 mg x 1-4 før måltid).

Fordele: Stort erfaringsgrundlag (dog mindre ved repaglinid), hurtig effekt på hyperglykæmien, billig behandling.

Ulemper: Hurtigt aftagende effekt, risiko for hypoglykæmi, vægtøgning, usikkerheder om kardiovaskulær og cancer risiko. De ældre præparater med stor risiko for hypoglykæmi (glibenclamid) eller mange interaktioner (tolbutamid) rekommanderes ikke. 

Tilskud: generelt, undtagen for glibenclamid og tolbutamid (intet tilskud)

tiltoppen


SGLT-2-hæmmere
Dapagliflozin (Forxiga®) (10 mg x 1). Canagliflozin (Invokana®) (100 mg x 1 evt. stigende til 300 mg x 1) og empagliflozin (Jardiance®) godkendt af det europæiske medicin agentur, men endnu ikke markedsført i Danmark (juni 2014).

Kombinationspræparater: Dapagliflozin/metformin (Xigduo®) (5 mg/500-850 mg)

Fordele: vægttab, natriuretisk effekt (juster evt. diuretika), blodtryksfald, ingen hypoglykæmi.

Ulemper: 3-4 gange øget risiko for genital infektion (8-10 % absolut risiko, højst hos ældre kvinder), 30 % øget risiko (4-8% i de foreliggende studier) for urinvejsinfektion (bør derfor undgås ved recidiverende urinvejsinfektioner) (Zhang M 2014), beskedent erfaringsgrundlag.

Tilskud: Generelt

Særligt om effekt af SGLT-2-hæmmeren empagliflozin på den kardiovaskulære risiko ved type 2 diabetes

Et tillæg af SGLT-2-hæmmeren empagliflozin (10 eller 25 mg) sammenlignet med placebo til 7020 type 2 diabetes patienter med kendt kardiovaskulær sygdom intensivt behandlet med antihypertensiva (95%), statiner (77%) og flere glukosesænkende lægemidler (metfomin 74%, sulfonylurinstoffer (43%), insulin 48%) var ledsaget af en signifikant reduktion i det primære kardiovaskulære endpunkt (kardiovaskulær død, non-fatal myokardieinfarkt eller apopleksi: 10,5 vs. 12,1%, relativt 14%, p=0,04 for superioritet), i risikoen for indlæggelseskrævende hjerteinsufficiens (2,7 vs. 4,1%, relativt 35%), i kardiovaskulær dødelighed (3,7 vs. 5,9%, relativt 38%) samt i total dødelighed (5,7 vs. 8,3%, relativt 32%).
Effekten er fundet efter gennemsnitlig 2,6 års behandling og 3,1 års observation.  Faldet i gennemsnitsglukose var beskedent og årsagen til den positive effekt skal derfor søges i f.eks. et fald i blodtryk, bedre behandling af latent hjerteinsufficiens samt i andre mekanismer, som må afklares nærmere.
Der var en øget forekomst af genitale infektioner i den samlede empagliflozinbehandlede gruppe, men ingen øget forekomst af urinvejsinfektioner, forværring af nyrefunktionen (normal ved start), ketoacidoser eller knoglebrud.
Dette ændrer efter DES/DSAM arbejdsgruppens mening ikke grundlæggende på behandlingsalgoritmen for type 2 diabetes, herunder på 2. valget af lægemiddel efter metformin, hvor SGLT-2-hæmmerne allerede kan vælges. Det henleder imidlertid opmærksomheden på et indtil nu uudnyttet potentiale for forbedring af den farmakologiske behandling ved type 2 diabetes for den gruppe af patienter, som er i intensiv behandling for kendt kardiovaskulær lidelse.
Der er således ikke indikation for at give alle patienter med type 2 diabetes empagliflozin. Hvorvidt effekten er specifik for empagliflozin, eller om det drejer sig om en klasseeffekt for SGLT-2-hæmmerne, vil afklares af igangværende undersøgelser.
September 2015,
DES/DSAM Arbejdsgruppen for farmakologisk behandling af type 2 diabetes

tiltoppen


GLP-1-analog
Exenatid (Byetta®) 5-10 µg x 2 s.c. præprandielt, exenatid (Bydureon®) 2 mg s.c. ugentlig, liraglutid (Victoza®) 0,6-1,8 mg x 1 s.c., lixisenatid (Lyxumia®) 10 µg x 1 efter 14 dage stigende 20 µg x 1 s.c. Ved behandlingssvigt (HbA1c faldet <5 mmol/mol (0,5 %) indenfor 6 måneder) og/eller manglende vægttab, bør behandlingen seponeres. 

Fordele: Hurtig effekt, vægttab, fald i blodtryk, ingen risiko for hypoglykæmi (kun induceret af evt. igangværende SU, repaglinid eller insulin). 

Ulemper: Skal tages subkutant, kvalme og opkastninger især i starten, begrænset erfaringsgrundlag især ved langtidsbehandling, det/den kardiovaskulære potentiale/risiko er uafklaret, dyr behandling. En mistanke om en øget risiko for pancreatitis og pancreascancer har ikke kunnet bekræftes.

Tilskud: Klausuleret 

tiltoppen


Insulin

Eventuel metformin forsættes i uændret dosis. Vedrørende insulinbehandlingen henvises til separat artikel.

tiltoppen


Intensiveret behandling:
Er HbA1c niveauet vedvarende utilfredsstillende er det naturlige valg at skifte til insulinbehandling og fortsætte med metformin (hvis det tåles). Vedrørende insulinbehandlingen henvises til den efterfølgende artikel.

En anden intensiveringsmulighed er at skifte 2. valgs lægemidlet med et for den pågældende patient potentielt mere effektivt eller mere velegnet middel. Det kan f.eks. dreje sig om at erstatte en DPP-4- hæmmer med en GLP-1-analog. 

Ellers kan der suppleres med et 3. lægemiddel. Det vælges typisk til patienter, hvor insulinbehandling søges undgået, se ’faktorer hos patienten’. I den forbindelse bør der tages hensyn til lægemidlernes forskellige virkningsmekanismer, og herunder kan behandling med acarbose komme på tale. 

Der har været gode kliniske erfaringer med kombinationen af insulin og GLP-1-analog til den svært overvægtige patient med vedvarende utilfredsstillende HbA1c. 

De kliniske erfaringer med SGLT-2-hæmmere er fortsat beskedne.

tiltoppen


Andre lægemidler:

tiltoppen


Glitazoner
Pioglitazon (Actos®) 15-30 mg x 1 kan anvendes i udvalgte tilfælde ved svær insulinresistens. 

Pioglitazon har desuden effekt på nonalkoholisk steatohepatitis (NASH), men det er foreløbig uklart om det forebygger udvikling af levercirrose (Yki-Jävinen, 2009).

Kombinationspræparater: alogliptin/pioglitazon (Incresync®).

Fordele: Effekten på hyperglykæmien holder længere end ved metformin og SU, effekt på abdominal fedme.

Ulemper: Vægtstigning, væskeretension med øget risiko for forværring af hjerteinsufficiens, usikkerhed om kardiovaskulære potentiale/risiko, fordoblet risiko for frakturer.

Tilskud: Intet

tiltoppen


Alfa-glucosidasehæmmer
Acarbose (Glucobay®) (50-100 mg x1-3).

Anvendes kun i begrænset omfang i Danmark.

Fordele: Kan kombineres med alle de øvrige lægemidler, vægttab, gunstig effekt på blodtryk og lipider, muligvis ledsaget af reduceret kardiovaskulær risiko (fra undersøgelse af personer med nedsat glukosetolerance).

Ulemper: Hyppige (men harmløse) abdominale symptomer, bør undgås ved tarmlidelser, mindre effekt på glukoseniveau sammenlignet med øvrige.

Tilskud: Intet

tiltoppen


Mulige kombinationsbehandlinger:
Metformin kan kombineres med alle de øvrige lægemidler.

SU kan kombineres med de øvrige, men på grund af risikoen for hypoglyæmi kun med insulin i særlige tilfælde og aldrig med repaglinid (NovoNorm®). Hvis GLP-1 tillægges SU-behandling, bør SU dosis halveres indtil man har overblik over effekten og hvis HbA1c er <70 mmol/mol (8,5%).

GLP-1-analog kan kombineres med alle de øvrige lægemidler fraset DPP-4-hæmmer.

DPP-4-hæmmer kan kombineres alle de øvrige fraset GLP-1, se ovenfor. 

SGLT-2-hæmmere kan kombineres med alle de øvrige lægemidler.

Acarbose kan kombineres med alle de øvrige.

Glitazoner og insulin i kombination bruges flere steder i udlandet, i Europa er denne kombination 

ikke godkendt.

tiltoppen


Insulinbehandling af patienter med type 2-diabetes

tiltoppen


Grundlæggende om insulin og insulinbehandling
Der findes følgende insulintyper:

  • human insulin 
  • analog insulin

For hver af disse findes der 

  • korttidsvirkende insulin 
  • langtidsvirkende insulin
  • blandingsinsulin

Det vil sige i alt findes seks forskellige insulintyper.

Disse kan indgå i mange forskellige insulinregimer, hvoraf de 3 nedenfor er de hyppigst anvendte ved type 2-diabetes.

  • Blandingsinsulin, der gives til et eller flere måltider, dvs. 1 – 3 gange i døgnet
  • Basal insulin behandling, dvs. langtidsvirkende insulin, der gives 1-2 gange i døgnet 
  • Basal/bolus insulin behandling, dvs. langtidsvirkende insulin 1-2 gange i døgnet + hurtigvirkende insulin til et eller flere måltider – i alt 3 – 5 injektioner per døgn.

Der er ingen afgørende evidens, der peger på hvilken insulintype og hvilket behandlingsregime man bør indlede med. Anvendes en proaktivt behandlingsstrategi således, at der forud ikke har været en lang periode med dårlig glykæmisk kontrol, vil behandling med blandingsinsulin eller basal insulin være ligeværdige. I sidstnævnte tilfælde (basal insulin) kan behandlingen indledes med humant insulin (også kaldet NPH).

Et flertal af de insulinbehandlede type 2-diabetespatienter vil med tiden få behov for både intermediært/langsomt virkende insulin og hurtigtvirkende insulin – enten som blandingsinsulin 1-3 gange dagligt eller som basal intermediært/langsomt virkende og hurtigtvirkende til måltiderne. 

Praksis i Danmark er forskellig, idet nogle som hovedregel starter med blandingsinsulin, andre med basal. Nogle behandlingssteder benytter begge regimer ved start ud fra et fastlagt behandlingsmål, komplians og et skøn eller et estimat (C-peptid) for betacellefunktionen. 

De forskellige virkningskarakteristika for de forskellige insulin- og insulinanalogpræparater gør, at man med fordel kan skræddersy behandlingen til den enkelte patient, hvilket oftest foregår ud fra ”trial-and-error” princippet. 

Det er derfor en fordel at kende til flere insulinregimer og have adgang til flere insulin- og insulinanalogpræparater. Det er vigtigt at gøre sig klart, at insulinanaloger ikke er identiske med humant insulin. En øget risiko for visse cancerformer ved diabetes og betydningen af den farmakologiske behandling herunder insulin, gør at dette følges nøje i forbindelse med introduktionen af nye insulinanaloger på markedet. Foreløbig er der dog ikke påvist noget øget risiko. 

Nedenfor er der givet nogle anvisninger på valg af insulinregime og titreringsalgoritmer, der i langt de fleste tilfælde kan håndteres i almen praksis. Som udgangspunkt kan flertallet af patienter i almen praksis behandles med human insulin, mens de dyrere insulinanaloger kan forbeholdes udvalgte patienter.

tiltoppen


Insulinbehandling – hvilke kombinationsmuligheder med andre antidiabetika?

  • Både normalvægtige og overvægtige bør fortsætte behandlingen med metformin ved start af insulin, da det nedsætter risikoen for vægtøgning, og meget tyder på, at metformin samtidig har en gavnlig effekt på den kardiovaskulære risikoprofil. 
    Kombinationsbehandlingen bevirker, at insulinbehovet er ca. 40 % mindre end ved insulin i monoterapi.
  • Insulin og GLP-1-analog kan kombineres hos den svært overvægtige patient med vedvarende utilfredsstillende HbA1c og/eller hyppige hypoglykæmiske episoder. Hvis det ønskede mål for HbA1c ikke nås, og der ikke er opnået tilfredsstillende vægtreduktion over ønskede mål for HbA1c ikke nås, og der ikke er opnået tilfredsstillende vægtreduktion over reduceres og/eller man skal være opmærksom på hypoglykæmi. Dette er en dyr kombinationsbehandling.
  • DPP-4- og/eller SGLT-2-hæmmer kan fortsættes, men overvejes seponeret ved manglende effekt eller aftagende beta-cellefunktion.
  • Kombinationsbehandling med sulfonylurinstof og insulinbehandling frarådes som hovedregel på grund af risikoen for hypoglykæmi.
  • Øvrige antidiabetika anbefales seponeret ved start på insulin.

tiltoppen


Hvilken insulintype og hvilket behandlingsregi?
Ved start på insulinbehandling ved T2DM anbefales ét af nedenfor nævnte regimer:

dm2 2 preview

Efter valg af behandlingsregime bør dette udnyttes til bunds – dvs. at behandlingen intensiveres med det valgte regime så længe behandlingsmålet ikke er opfyldt (eller kan vedligeholdes) – indtil man støder på vanskeligheder (hypoglykæmi), der gør det rimeligt at skifte til andet behandlingsregime. 

Insulindosis optitreres baseret på måling af præprandiale glukoseværdier morgen og aften ud fra princippet om ”Fix Fasting First”. Såfremt behandlingsmålet ikke nås herved, kan der suppleres med målinger af postprandiale glukose målinger (90 min efter måltiderne) til vurdering af den postprandiale blodglukose stigning. 

De forskellige behandlingsregimer har forskellige fordele og ulemper:

Starter man f.eks. med blandingsinsulin adresseres såvel den basale hyperglykæmi som den postprandielle glukosestigning. Dette regime giver mulighed for at intensivere til 3 gangs terapi uden nødvendigvis at skulle introducere et nyt insulinpræparat. 

Basalinsulin 1-2 gange daglig er et sikkert og simpelt regime med relativt lille risiko for hypoglykæmi. Mange patienter vil i en periode kunne opnå og vedligeholde behandlingsmålet på dette regime – men måltids-insulin vil før eller senere blive nødvendigt. 

Desuden er det et godt alternativ, hvis patienten har brug for et simpelt behandlingsregime, hvor man ikke forudser behov/indikation for et mere intensivt regime (f.eks. plejehjemsbeboer).

Basal/bolus regimet vil oftest være at foretrække hos yngre og/eller slanke patienter som fænotypisk minder om type 1-diabetes – og med fordel kan behandles som sådanne.

Læger med få patienter og beskeden erfaring med insulinbehandling kan vælge at starte med basal insulinregime, og hvis behandlinsmålet ikke nås henvise til lokalt diabetescenter med henblik på overgang til blandingsinsulin 2 gange dagligt eller basal/bolus behandling.

Mange patienter vil initialt kunne klare sig med 30-40 IE insulin i døgnet. Type 2-diabetes er imidlertid en progressiv sygdom med faldende betacelle funktion, hvorfor doser over 100 IE daglig ofte vil blive nødvendig. Ved forekomst af svære eller natlige tilfælde af hypoglykæmi under behandling med humant insulin, kan hyppigheden af hypoglykæmi i visse tilfælde reduceres ved skift til behandling med langtidsvirkende analog insulin. 

Er der behov for et fleksibelt insulinregime hvor basal/bolus terapi vælges, kan hurtigtvirkende analog insulin besidde en fordel frem for human insulin, idet den kan tages sammen med måltidet. Hurtigvirkende human insulin bør principielt tages 20-30 min før måltidet og kan dermed give hypoglykæmi, hvis måltidet bliver udskudt eller aflyst

tiltoppen


Hvordan startes og titreres behandlingen med insulin ved type 2-diabetes?

  • Brug tid på rådgivning om motion og kost, så risiko for vægtøgning minimeres og insulinsensitiviteten øges.
  • Patienten kontakter kommunen med henblik på at få tilskud til blodglukoseapparat, strimler og nåle.
  • Oplær patient i hjemmemåling af blodglukose og demonstrer injektionsteknik.
  • Informer om forebyggelse af, symptomer på og håndtering af hypoglykæmi. Risikoen for hypoglykæmi er størst hos normalvægtige uden metabolisk syndrom.
  • Fastlæg behandlingsmålet sammen med patienten. Stil om muligt mod HbA1c <53 mmol/mol.
    Vær mindre ambitiøs hos patienter med langvarig dysreguleret diabetes, især hvis de har kendt iskæmisk hjertesygdom. Ved godt respons på insulinbehandling er et optimalt mål hos disse patienter HbA1c på 53 mmol/mol under forudsætning af, at der ikke er væsentlige hypoglykæmiske gener. Hos patienter der responderer dårligt på insulin og hos svækkede patienter er målet symptomfrihed.
  • Fortsæt metformin behandlingen, og seponer som hovedregel andre perorale antidiabetika, men se i øvrigt ovenfor.
  • Planlæg titreringsforløbet. Stil efter at nå behandlingsmålet efter 3 måneder.
  • Undervejs sikres, at optitreringen af insulin ikke ledsages af en gradvis øgning af kalorieindtaget.
  • Mange patienter kan i samarbejde med behandlerteamet selv lære at varetage titreringen med insulin (evt. via telefonisk kontakt).

tiltoppen


Behandling med blandingsinsulin eller basalinsulin - hvornår og hvordan?

Traditionelt har man anbefalet at starte med insulin til sengetid eller før aftensmåltidet, men både blandingsinsulin og basalinsulin kan også gives om morgenen. 

  • Hvis der gives insulin før morgenmaden, titreres den på baggrund af plasmaglukose målt før aftensmaden (præprandiale værdier).
  • Hvis der gives insulin før aftensmaden eller til sengetid, titreres den på baggrund af glukoseværdier målt før morgenmaden (præprandiale værdier).
  • Start med at give 10 IE insulin før det valgte måltid eller til sengetid.
  • Patienten ses (eller der tages telefonisk kontakt) dagen efter første injektion og derefter hver 3.-7. dag, indtil målet for hjemmeblodglukose er nået. 

Når insulin dosis overstiger 30 - 40 IE overvejes opdeling i 2 doser – én morgen og én aften.

Ved enkeltdoser på over 40 – 60 IE overvejes en fordeling på flere injektionssteder, således at der ikke gives mere end 40 - 50 IE per injektion. 

  • Hvis målet for HbA1c ikke opnås efter 3-6 måneder overvejes skift til andet insulinregime (f.eks. skift fra basal til blandingsinsulin, eller tillæg af blandingsinsulin til frokost).
  • Hvis målet for HbA1c stadig ikke opnås eller vedligeholdes efter 3-6 måneder, skiftes der fra 3-gangs blandingsinsulin til basal/bolus behandling.
Præprandiale glukoseværdier måles dagligt af patienten i 3 dage før dosisjustering  
>12 mmol/L +8 IE
10-12 mmol/L +6 IE
8-10 mmol/L +4 IE
6-8 mmol/L +2 IE
4-6 mmol/L Uændret
<4 mmol/L -2 IE

tiltoppen


Hvordan titreres basal/bolus regimet ved overgang fra blandingsinsulin eller basalinsulin?

Start med samme døgndosis som blev givet ved det tidligere insulinregime. Giv 50 % af denne dosis som langsomt virkende insulin – enten som én injektion om aftenen eller eventuelt som to lige store doser fordelt på morgen og aften. Fordel de resterende 50 % på følgende måde: 20 % – 10 % – 20 % før henholdsvis morgen-, frokost- og aftensmåltidet.

  • I titreringsfasen anbefales måling af glukoseværdier før de tre hovedmåltider.
  • Juster dosis på baggrund af glukoseværdier målt før efterfølgende måltid ved anvendelse af algoritmen ovenfor.
  • Det er hensigtsmæssigt at titrere basal insulin dosis først (”Fix Fasting First”) – og herefter titrere måltidsinsulin, evt. ved hjælp af postprandiale glukosemålinger.

tiltoppen

 


Kvalitetssikring af behandlingen og forløbet
Alle diabetespatienter registreres automatisk i ’Det nationale Diabetesregister’ og indikatorer for diabetesstatus og behandlingen skal indrapporteres årligt til Dansk Diabetes Database (tidligere NIP diabetes).

I almen praksis er indrapporteringen dog først obligatorisk fra 2013. 

tiltoppen


Referencer

  • Snorgaard O, et al. Guidelines for type 2-diabetes. Farmakologisk behandling af type 2 diabetes, behandlingsmål og –algoritmer’ IRF. www.irf.dk
  • Lassen B et al. Guidelines for type 2-diabetes. Insulinbehandling af patienter med type 2 diabetes. IRF, April 2011. www.irf.dk
  • SFR Region Hovedstaden: Diabetes type 2 - farmakologisk behandling af voksne.2011
  • SFR Region Hovedstaden: Diabetes type 2 – behandling og rehabilitering af voksne patienter 2011.
  • Datadefinitioner for NIP-Diabetes www.nip.dk

Behandling

  • Fuld referenceliste for alle behandlingsreferencer forefindes på
    Snorgaard O, Drivsholm TO, Breum L et al. Farmakologisk behandling af type 2-diabetes – mål og algoritmer. 2011. http://www.dsam.dk/files/11/diabetesbehandling.pdf
    Farmakologisk behandling af type 2-diabetes, 2014