Tovholder:

Katrine Bagge Hansen

Oprettet: 2011
Senest revideret: 2019

Næste revision: 2021

Øvrige forfattere:

Morten Bjerregaard-Andersen, Tina Schou Andersen, Leif Breum, Jens Meldgaard Bruun, Katrine Bagge Hansen (tovholder), Kurt Højlund, Urd Kielgast, Søren Tang Knudsen, Anna Pietraszek, Peter Rossing, Jørgen Rungby, Ole Snorgaard, Esben Søndergaard.

Behandlingsvejledningen tager udgangspunkt i Guidelines for den farmakologiske behandling af type 2-diabetes (2018 revision)

Diagnosen

Diagnosen diabetes kan stilles på følgende måder:

  1. Påvisning af hæmoglobin A1c ≥ 48 mmol/mol (tidligere 6,5 %).
    HbA1c kan ikke anvendes til sikker diabetesdiagnostik hos patienter med kronisk nyreinsufficiens, hæmoglobinopatier, nylig transfusion eller hæmatologiske sygdomme, der påvirker erythrocytlevetiden. I disse tilfælde screenes med:
  2. Påvisning af (fastende eller ikke fastende) venøs plasmaglukose ≥11,1 mmol/l og klassiske symptomer (polyuri, polydipsi, uforklaret vægttab eller gentagne infektioner)
  3. Påvisning af faste venøs plasmaglukose ≥ 7,0 mmol/l eller 2-timers venøs plasmaglukose ≥ 11,1 mmol/l efter peroral glukosebelastning (OGTT).

Tilfældigt fund af forhøjet HbA1c eller forhøjede blodsukkerværdier uden symptomer på diabetes, bør resultere i gentagen måling af henholdsvis HbA1c og blodsukre for at bekræfte diagnosen.

Type 2-diabetes spænder fra insulinresistens med relativ insulin mangel til overvejende insulin mangel. Er karakteriseret ved fravær af cirkulerende antistoffer mod ß-celle antigener, ofte debutalder over 40 år og er associeret med overvægt og inaktivitet.

  • Sikker adskillelse fra type 1 diabetes, LADA (Latent Autoimmune Diabetes in Adults) fordrer måling af C-peptid og GAD-antistof.
  • Kronisk pancreatitis og pancreascancer taler for sekundær diabetes.
  • Familiært ophobede tilfælde af klinisk type 2 diabetes hos unge skal give mistanke om monogen diabetes, MODY (Maturity Onset of Diabetes in the Young) og genetisk diagnostik overvejes.

tiltoppen  


Forekomst

I følge Register for Udvalgte Kroniske Sygdomme (RUKS) var der ca. 230.000 patienter med type 2 diabetes i Danmark i 2016, og dertil et antal patienter diætbehandlede patienter, som ikke opfanges af RUKS. Der er således ca. 300.000 patienter med type 2 diabetes samt et ukendt antal personer med ikke-erkendt sygdom, ca. 60.000. Et stort antal personer har desuden HbA1c højt i normalområdet (42-47 mmol/mol) og meget høj risiko for at udvikle type 2 diabetes.

tiltoppen


Ætiologi

Genetisk disposition er vigtig, men livsstil med mangel på fysisk aktivitet, uhensigtsmæssig kost og overvægt er af helt afgørende betydning.

Andre faktorer som f.eks. lav fødselsvægt hos børn født til terminen disponerer også til type 2 diabetes. 

Sygdommen er heterogen i udtryk og patogenese med én eller flere dominerende faktorer: perifer insulinresistens, øget hepatisk glukoseproduktion, nedsat betacelle funktion, nedsat inkretin-respons på fødeindtagelse og øget lipolyse i de abdominale fedtceller.

tiltoppen


Symptomer og kliniske fund

Diagnosen stilles ofte tilfældigt ved screening af patienter med hypertension, iskæmisk storkarsygdom eller adipositas, eller tegn til følgetilstande til diabetes som f.eks. synsforstyrrelser, neuropatisymptomer, træthed, polyuri, tørst og infektioner.

tiltoppen


Patientforløbet

Behandlingen af type 2 diabetes organiseres i et standardiseret og veldefineret forløb, som består af livsstilsintervention og medicinsk behandling. Tovholder er i udgangspunktet den praktiserende læge.

Regionerne har i samarbejde med kommunerne formuleret forløbsprogrammer, som sikrer, at alle kommuner har tilbud om livsstilsintervention, som sammen med hospitalernes ’diabetes-skoler’ sikrer, at alle patienter med type 2 diabetes kan tilbydes et relevant samlet forløb, se nedenfor.

Overordnet er indholdet i patientforløbet:

  • udredning ('diabetesstatus')
  • rehabilitering eller livsstilsintervention
  • farmakologisk behandling ved debut efterfulgt af opfølgende rutinekontroller ca. hver 3. måned
  • årlig diabetesstatus inklusiv komplikationsscreening ('årskontrol') med rehabilitering efter behov og justering af den farmakologiske behandling og behandlingsmålet for hyperglykæmien, blodtryksforhøjelse og lipider.

Formålet er at sikre den bedst mulige behandling af det høje blodsukker og risikofaktorerne, undersøge for og behandle komplikationer, samt via livsstilsintervention øge egenomsorgen og mulighederne for livsstilsændring.

Det er hensigten at opgavefordelingen mellem almen praksis og diabetesambulatorierne baserer sig på en konkret stratificering af patienterne efter sygdommens sværhedsgrad. 

tiltoppen


Visitation af type 2 diabetespatienten

Som udgangspunkt diagnosticeres og følges patienter med type 2 diabetes i almen praksis. Kriterierne for hospitalshenvisning er:

  • Mistanke om type 1 diabetes
  • Svært regulerbar type 2 diabetes og/eller tendens til hypoglykæmi
  • Behandlingsmålet kan ikke opnås i almen praksis med behov for kompleks behandling
  • Signifikante komplikationer f.eks. fodproblemer, nefropati, svær retinopati (proliferativ og maculopati) og autonom neuropati.
  • Graviditet og type 2 diabetes (se særskilt NBV)

Med PLO-overenskomsten 2017 for almen praksis er der lagt op til, at den praktiserende læge søger specialistrådgivning telefonisk eller via elektronisk korrespondance frem for og forud for henvisning.

tiltoppen


Program for den nykonstaterede type 2 diabetes patient

 

  • Diabetesstatus, risikofaktorer, (EKG), screening for komplikationer
  • Livsstilsintervention
  • Kvinder i den fødedygtige alder: rådgivning om graviditet og diabetes
  • Fastlægge behandlingsmål
  • Medicinsk behandlingsplan
  • Stillingtagen til hjemmeblodsukkermåling
  • Sikre ansøgning om testmaterialer (patienten ansøger selv kommunen)
  • Stillingtagen til opfølgning


tiltoppen

 


Program for rutine besøg 2-4 gange årligt

  • Kontrol af risikofaktorerne: HbA1c, BT og vægt
  • Gennemgang af eventuelle hjemmeblodsukkermålinger
  • Samtale om patientens velbefindende, oplevelse af sygdom, livsstil (rygning, kost, motion) og medicinsk behandling, herunder bivirkninger og injektionsteknik ved insulinbehandling.
  • Ad hoc justering af behandlingsmål
  • Justering af behandlingen (livsstil og farmakologisk behandling)

tiltoppen


Program for årskontrol / statuskontrol

  • Som ved rutine besøg
  • Øjenscreening: Fundusfoto og visus eller øjenundersøgelse ved øjenlæge (hyppigere ved mere udtalte nethindeforandringer efter øjenlægens vurdering og sjældnere end årligt ved normal undersøgelse)
  • Fodundersøgelse: Fodpulse, fejlstillinger, callociteter, trykmærker eller manifeste fodsår, undersøgelse med monofilament eller vibrationssans.
  • Neuropati: udspørgen om erektil dysfunktion
  • Undersøgelse for diabetisk nyresygdom: Kontrol af urin albumin-kreatinin ratio, kreatinin (eGFR) og elektrolytter. Evt. Hb, calcium og fosfat ved nedsat nyrefunktion
  • Undersøgelse for kardiovaskulær sygdom: Symptomer og kliniske tegn på iskæmisk hjertesygdom samt aterosklerotisk sygdom i hjerne og perifere kar. Ved mindste mistanke udføres udredning.
  • Screening for kardiovaskulære risikofaktorer i øvrigt: Total kolesterol, HDL- og LDL-kolesterol samt triglycerider.

tiltoppen


Behandling af hyperglykæmien ved type 2 diabetes

De følgende retningslinjer for behandlingen af type 2-diabetes (T2DM) er resultatet af et samarbejde mellem Dansk Endokrinologisk Selskab (DES) og Dansk Selskab for Almen Medicin (DSAM). Det er en forkortet udgave (2018) af 2. revision af de nationale retningslinjer, som selskaberne udgav første gang i 2011 i et samarbejde med Institut for Rationel Farmakoterapi (IRF). Vedrørende litteraturgennemgang, diskussion og referencer henvises til den fulde version (https://vejledninger.dsam.dk/media/files/4/guidelines-2018-final.pdf).

tiltoppen


Non-farmakologisk behandling af type 2-diabetes

Det er grundlæggende vigtigt, at patienten tilbydes den nødvendige livsstilsintervention ved debut inklusiv kostomlægning og råd om eller program for øget fysisk aktivitet. Målet er en styrkelse af mestringsevnen og en ændring af en uhensigtsmæssig levevis, og denne livsstilsintervention bør gentages efter behov. En omlægning af en uhensigtsmæssig livsstil ved sygdomsdebut har ofte stor effekt på den glykæmiske kontrol og de kardiovaskulære risikofaktorer. Livsstilsinterventionen tilbydes både i sundhedsvæsenet og i kommunerne.

Livsstilsintervention består af:

  • sygdomsspecifik patientuddannelse:
    • viden og kunnen
    • mestringsevne (’self-management’)
  • diætvejledning/behandling
  • rådgivning/program for fysisk aktivitet
  • rygeafvænning

Diætbehandling og øget fysisk aktivitet med et relativt lille vægttab udsætter udviklingen af diabetes hos personer med forhøjet fasteglukose eller nedsat glukosetolerance (13, 14).

Hos personer med relativt nydiagnosticeret type 2 diabetes er diætist eller sygeplejerske superviseret hypokalorisk diæt (3-5 måneders måltidserstatning: 825- 853 kcal/dag; med gradvis genoptagelse af normal diæt) efter to år vist at kunne vedligeholde et gennemsnitligt vægttab på 7,6 kg,, ledsaget af en høj grad (35%) af remission af diabetes (HbA1c <48 mmol/mol uden farmakologisk behandling) (15,16).  LookAHEAD studiet (17) har desuden vist, at en vedvarende samlet livsstilsintervention har gunstig effekt på vægt, glukoseniveauet (HbA1c), kardiovaskulære risikofaktorer og reducerer behovet for farmakologisk behandling.

Det er imidlertid ikke vist, at intervention med kalorierestriktion og øget fysisk aktivitet reducerer dødeligheden eller risikoen for komplikationer og hjertekarsygdom (17)

Evidensen for effekt på hovedsagelig glukoseniveauet af store dele af rehabiliteringsindsatsen er gennemgået systematisk af Sundhedsstyrelsen (21). Det anbefales, at personer med type 2 diabetes tilbydes en sammenhængende rehabilitering frem for en ad hoc indsats, som enten kan være gruppebaseret eller individuelt tilrettelagt. Der bør tilbydes diætvejledning ved diætist frem for kostråd, samt et superviseret træningsforløb frem for motionsråd. Patientuddannelsen bør være baseret på ’self-management’. Herudover bør der tilbydes specielle, skræddersyede tilbud til særligt sårbare grupper, herunder etniske minoriteter. Rygeafvænning bør tilbydes alle rygere. Henvisning til kommunale rygestoptilbud anbefales.

Trods den dokumenterede effekt af livsstilsintervention er det erfaringsmæssigt en vanskelig opgave, at opnå resultater for hele populationen af patienter med type 2 diabetes.

tiltoppen


Farmakologiske behandling af type 2 diabetes

Ud fra et ønske om at forebygge både hjertekarsygdom og mikrovaskulære senkomplikationer, er en intensiv, polyfarmakologisk behandling af alle risikofaktorer vigtig:

  • antihyperglykæmisk
  • lipidsænkende
  • antihypertensiv
  • evt. antitrombotisk.

tiltoppen


Behandlingsmål og behandling af hyperglykæmien

Individuelle behandlingsmål:

  • HbA1c < 48 mmol/mol

Kan tilstræbes de første år efter diagnosen, hvor det er gennemførligt uden større risiko for hypoglykæmi. Dette anses for at være vigtigt for forebyggelsen af komplikationer på lang sigt.

  • HbA1c < 53 mmol/mol

Senere i forløbet kan en stram kontrol blive tiltagende vanskelig, og der må sættes individuelle mål for behandlingen, hvor risikoen for hypoglykæmi og det realistisk opnåelige opvejes overfor risikoen for mikrovaskulære komplikationer.

  • HbA1c < 58 mmol/mol

Hos patienter med svingende glukose, tendens til hypoglykæmi, lang varighed af diabetes og makrovaskulære komplikationer, herunder iskæmisk hjertesygdom eller apoplexi, frarådes aggressiv medikamentel behandling af hyperglykæmien med flere lægemidler.

  • HbA1c 58-75 mmol/mol

Hos patienter, hvor det primære behandlingsmål er symptomfrihed, kan et HbA1c på 58-75 mmol/mol være acceptabelt.

tiltoppen


Algoritme for farmakologisk behandling af hyperglykæmien:

Ud over den glukosesænkende effekt er en række faktorer af betydning for valget af lægemiddel ved type 2 diabetes. Det drejer sig dels om faktorer hos den enkelte patient (sikker diagnose, betacelle funktion, biologisk alder, ko-morbiditet, overvægt, erhverv, sociale og økonomiske forhold), ønsket versus forventet fald i HbA1c samt virkningsmekanismer og egenskaber ved de tilgængelige lægemidler, herunder gavnlige og skadelige effekter. Her er der særlig fokus på de enkelte lægemidlers eventuelle betydning for den kardiovaskulære risiko og eventuelle komplikationer, som ligger ud over effekten på hyperglykæmien, der over tid er bestemmende for udviklingen af mikrovaskulære komplikationer (se gennemgang i appendix). Disse faktorer fremgår af behandlingsalgoritmen, figur 1A.

Ud fra en samlet vurdering anbefales metformin som første valg af farmakologisk behandling sammen med en individuel tilrettelagt plan for livsstilsændring. Ved anbefalingen er der lagt vægt på, at metformin opfattes som gunstig for forløb og prognose hos den ny-konstaterede patient med type 2 diabetes. Behandlingen er ledsaget af et vægttab, øger ikke risikoen for hypoglykæmi, erfaringsgrundlaget for anvendelsen er meget stort og behandlingen er billig. Metformin som 1. valg er forenelig med den internationale konsensus på området (7, 120). 

Figur 1A. Algoritme for 1. og 2. valg af farmakologisk behandling af type 2 diabetes - 1-del

1a dm2 2019

Patienten uden klinisk hjertekarsygdom:

Hvis patienten ikke har kendt klinisk hjertekarsygdom, hviler beslutningen om 2. og yderligere supplerende valg af lægemidler fortsat grundlæggende på en afvejning af de beskrevne faktorer hos den enkelte patient og lægemidlernes egenskaber, erfaringsgrundlaget og prisen (Figur 1A). Effekten på glukoseniveauet, eventuel vægtændring samt risikoen for hypoglykæmi eller andre bivirkninger er afgørende for den individualiserede behandling.

Insulinbehandling eller sulfonylurinstof kan således i nogle situationer godt være et velegnet 2. valg, selvom hensynet til et ønsket vægttab vil tale for et lægemiddel, som enten er vægtneutralt (DPP-4-hæmmer) eller ledsaget af vægttab (GLP-1-RA og SGLT-2-hæmmer).

De foreliggende kardiovaskulære endepunktsstudier af SGLT-2-hæmmerne viser gunstig effekt på risikoen for hospitalisering for hjerteinsufficiens hos patienter med klinisk iskæmisk hjertesygdom eller hos patienter uden klinisk hjertekarsygdom men med riskofaktorer for hjertesygdom (45, 46, 121), samt hos patienter med hjertesvigt med nedsat pumpefunktion (128). Yderligere studier med fokus på hjertesvigt afventes, hvor man blandt andet karakteriserer patienterne efter venstre ventrikels systoliske og diastoliske funktion.

Patienten med klinisk hjertekarsygdom:

Hvis patienten har klinisk hjertekarsygdom er der evidens for, at behandling med SGLT-2-hæmmerne empagliflozin og canagliflozin og GLP-1-RA liraglutid, semaglutid og dulaglutid sænker den kardiovaskulære risiko (45-47, 125 ) og for 2 af disse, liraglutid og empagliflozin, også mortaliteten (44, 46). Behandling med SGLT-2-hæmmeren dapagliflozin (121) sænker den kardiovaskulære risiko og mortalitet, men udelukkende i subgruppen af patienter med tidligere myokardieinfarkt (122).

Behandling med SGLT-2-hæmmer er desuden ledsaget af reduceret risiko for hospitalisering for hjerteinsufficiens uanset om der er klinisk hjerteinsufficiens eller ej.

Derfor bør en SGLT-2-hæmmer eller en GLP-1-RA med dokumenteret effekt på den kardiovaskulære risiko foretrækkes som 2. valg efter metformin og foretrækkes ved supplerende 3. valg og i intensiveret behandling (Figur 1 A+B) ved klinisk hjertekarsygdom.

Har patienten hjerteinsufficiens eller er i risiko for dette, bør valget primært være en SGLT-2-hæmmer.

Patienter med diabetisk nefropati:

Diabetisk nefropati defineres som makroalbuminuri med/uden påvirket eGFR.

Behandling med SGLT2-hæmmer er ledsaget af en reduceret risiko for både udvikling af makroalbuminuri og forværring af nefropati,inklusiv nedsat risiko for nyresvigt (45, 121,124), hvor canagliflozin er bedst dokumenteret (45, 121, 124), mens behandling med liraglutid,  semaglutid og dulaglutid er ledsaget af en reduceret risiko for udviklingen af nefropati.

I tråd med den internationale konsensus (120) bør en SGLT-2-hæmmer derfor gives ved diabetisk nefropati med eGFR > 45 ml/min/1.73m2 og overvejes ved nefropati med eGFR 30-45 4 ml/min/1.73m2 ( dog er der ved denne lave eGFR begrænset/ingen glukosesænkende effekt). Der bør sekundært overvejes en GLP-1-RA med dokumenteret effekt på nefropati.

Det er fortsat usikkert om effekten er tilsvarende for patienter med mikroalbuminuri

tiltoppen


Hvornår og hvor hurtigt bør man intensivere behandlingen?

Som hovedregel intensiveres behandlingen, hvis HbA1c ved 2 konsekutive målinger er steget >5 mmol/mol over det individuelt fastsatte behandlingsmål. Denne behandlingsstrategi stiler mod at fastholde HbA1c-niveauet under 48-58 mmol/mol. Hvis den glykæmiske kontrol omvendt har været ringe gennem længere tid, bør man nærme sig behandlingsmålet over en længerevarende periode (6 mdr.). Denne mere forsigtige behandlingsstrategi gælder specielt patienter med lang diabetesvarighed, hjertekarsygdom og komplikationer, hvor en intensiv strategi med flere lægemidler ofte vil øge risikoen for alvorlig hypoglykæmi, kan forværre øjensygdom og muligvis øge dødeligheden.

tiltoppen


1. valg - metformin:

Behandlingen med metformin bør som hovedregel iværksættes indenfor 3 måneder uafhængig af HbA1c sideløbende med livsstilsintervention. Dette gælder altid hvis HbA1c er mere end 58 mmol/mol ved debuten, mens man - hvis HbA1c <58 mmol/mol - i en aftale mellem patient og behandler - godt kan afvente effekten af non-farmakologisk behandling i op til 6 måneder, så længe man kontrollerer og opretholder behandlingsstrategien. Det gælder for både overvægtige og normalvægtige. Ved svær symptomgivende hyperglykæmi ved nykonstateret diabetes, bør der indledes med insulinbehandling, men suppleres med metformin, når diagnosen T2DM er stillet.

Tåles metformin ikke på grund af bivirkninger trods reduktion i dosis, anvendes i stedet 2. valgs lægemiddel.

Dosering: 500 mg x 1 gradvist stigende til 1000 mg x 2. Kan i udvalgte tilfælde øges til maksimalt 3000 mg dagligt. Indtages sammen med måltiderne.

Fordele: Stort erfaringsgrundlag, hurtig effekt på hyperglykæmi, billig behandling. Behandlingen er ledsaget af et mindre vægttab og ingen risiko for hypoglykæmi. Der er mulig gunstig effekt på kardiovaskulær risiko og cancer.

Ulemper: Metformin er kontraindiceret ved svært nedsat nyrefunktion (eGFR <30 ml/min/1.73m2), men kan anvendes med forsigtighed hvis eGFR er stabil og 30-60 ml/min/1.73m2, hvor dosis halveres (altid hvis eGFR er under 45 ml/min/1.73m2) og nyrefunktionen kontrolleres regelmæssigt.

Metforminbehandling skal pauseres/seponeres ved kvalme/opkastninger samt ved akut sygdom  eller hvor der er tilstedeværende eller risiko for svær nedsat nyre- eller leverfunktion (forværring af laktatacidose). Dette bør indgå i informationen til patienten.

Op til 10-15 % får gastrointestinale bivirkninger. Langsom optitrering af dosis er oftest afgørende for at undgå disse. Hvis gastrointestinale bivirkninger udebliver efter 5-7 dage, øges dosis fra 500 mg x 1 til 500 mg x 2 eller 850 mg x 1. Ved gastrointestinale bivirkninger forsøges primært dosis-reduktion. Og svinder symptomerne, kan fornyet langsom dosisøgning forsøges.

Man skal være opmærksom på en øget risiko for B12 mangel, hvorfor B12 vitamin måles mindst hver andet år.

Tilskud: Generelt

tiltoppen


2. valg af lægemiddel:

Tåles metformin ikke, og/eller er behandlingsmålet ikke opfyldt anvendes 2. valg.

Metformin suppleres med 2. valg (Figur 1A) hvis:

  • HbA1c >75 mmol/mol 2 mdr. efter debut og start på livsstilsintervention og metformin eller
  • HbA1c >5 mmol/mol over det individuelt fastsatte behandlingsmål efter 3-6 måneder
  • SGLT-2-hæmmer eller GLP-1-RA med dokumenteret effekt på den kardiovaskulære risiko foretrækkes, hvis der er klinisk hjertekarsygdom.
  • SGLT-2-hæmmer foretrækkes, hvis der er hjerteinsufficiens, (sekundært GLP-1-RA) eller diabetisk nefropati (eGFR > 30 ml/min/1.73m2).
  • Hvis der er manglende effekt af 2. valg af lægemiddel efter 3-6 måneder, bør det som hovedregel seponeres, og man bør skifte til anden lægemiddelgruppe, hvis effekt af dosisøgning ikke kan forventes.

tiltoppen


DPP-4-hæmmere

Sitagliptin (Januvia®) (100 mg x 1), alogliptin (Vipidia®) (25 mg x 1), Saxagliptin (Onglyza®) (5 mg x 1), linagliptin (Trajenta®) (5 mg x 1), Vildagliptin (Galvus®) (50 mg x 2).

Sitagliptin, alogliptin eller linagliptin anbefales ud fra de foreliggende kardiovaskulære endepunktstudier, se appendix.

Ved nedsat nyrefunktion bør dosis reduceres efter eGFR, dog kan linagliptin gives til patienter med svært nedsat nyrefunktion i fuld dosis.

Kombinationspræparater: Sitagliptin/metformin (Janumet®), vildagliptin/metformin (Eucreas®), saxagliptin/metformin (Komboglyze®), linagliptin/metformin (Jentadueto®), alogliptin/metformin (Vipdomet®), alogliptin/pioglitazon (Incresync®).

Fordele: Vægtneutral, få bivirkninger, fald i blodtryk, ingen risiko for hypoglykæmi. Neutral kardiovaskulær risiko påvist for sitagliptin, saxagliptin, linagliptin og alogliptin.

Ulemper: Lidt mindre effekt på glukoseniveau sammenlignet med øvrige som tillæg til metformin. Der er observeret øget risiko for hospitalisering for hjerteinsufficiens ved saxagliptin. Kardiovaskulære endepunkt studier foreligger ikke for vildagliptin. Lille øget risiko for akut pancreatitis.

Tilskud: Generelt

tiltoppen


Sulfonylurinsstof (SU) – Repaglinid

Gliclazid (30-120 mg fordelt på 1-2 doser) eller  glimepirid (0,5-6 mg fordelt på 1-2 doser) anbefales. Indtages før måltid. Repaglinid (0,5-4 mg x 1-4 før måltid).

Fordele: Stort erfaringsgrundlag (dog mindre ved repaglinid), hurtig dosisafhængig effekt på hyperglykæmien, billig behandling. Repaglinid kan anvendes ved svært nedsat nyrefunktion.

Ulemper: Risiko for hypoglykæmi, vægtøgning,. Den kardiovaskulære risiko for SU har hidtil været uafklaret,. men head-to-head sammenlignende studie mellem DPP-4 hæmmeren linagliptin og SU, glimepirid, viste. ikke øget kardiovaskulær risiko ved brug af glimeperid (127). De ældre præparater med stor risiko for hypoglykæmi (glibenclamid) eller mange interaktioner (tolbutamid) rekommanderes ikke.

Tilskud: Generelt, undtagen for glibenclamid og tolbutamid (intet tilskud)

tiltoppen


SGLT-2-hæmmere

Empagliflozin (Jardiance®) (10 eller 25 mg x 1), dapagliflozin (Forxiga®) (10 mg x 1), canagliflozin (Invokana®) (100 mg x 1 evt. stigende til 300 mg x 1) eller ertugliflozin (Steglatro®) (5 eller 15 mg). Vedrørende dosering ved nedsat nyrefunktion, se separat afsnit nedenfor.

Kombinationspræparater: Dapagliflozin/metformin (Xigduo®) (5 mg/850-1000 mg), empagliflozin/metformin (Synjardy®) (5 mg/1000 mg eller 12,5 mg/1000 mg), dapagliflozin/saxagliptin (Qtern®) (5 mg/10 mg), empagliflozin/linagliptin (Glyxambi®) (10 mg/5 mg eller 25 mg/5 mg), canagliflozin/metformin (Vokanomet®) (50mg/1000 mg eller 150 mg/1000 mg), ertugliflozin/metformin (Seglumet®) (2,5/1000 mg eller 7,5/1000 mg), ertugliflozin/sitagliptin (Steglujan®) (5/100 mg eller 15/100 mg).

Fordele: vægttab, natriuretisk effekt (juster evt. diuretika og nyrefunktion bør kontrolleres), blodtryksfald, ingen hypoglykæmi. For empagliflozin og canagliflozin er der vist en gunstig effekt på den kardiovaskulære risiko, og for begge samt dapagliflozin reduceret risiko for indlæggelse for hjerteinsufficiens og reduktion i progression af albuminuri og nefropati. Canagliflozin har vist at reducere risikoen for terminalt nyresvigt hos type 2 diabetes patienter med nefropati og makroalbuminuri.

Ulemper: 3-4 gange øget risiko for genital svampeinfektion (8-10 % absolut risiko, højest hos ældre kvinder), let øget risiko for urinvejsinfektion (bør derfor undgås ved recidiverende urinvejsinfektioner). Der er i et studie (124) fundet øget forekomst af amputationer under behandling med canagliflozin, som dog ikke kunne bekræftes i andet studie (125). Forsigtighed tilrådes ved brug af SGLT-2-hæmmere hos patienter med perifer arteriel insufficiens eller tilstedeværelse af fodsår.

SGLT-2-hæmmerne er under ”supplerende overvågning” på grund af øget risiko for normoglykæmisk diabetisk ketoacidose samt den sjældne, men alvorlige bivirkning genital nekrotiserende fasciitis.

Ketoacidose er i de randomiserede studier observeret hos 0,1-0,3% SGLT-2-hæmmer behandlede mod 0,03-0,1% hos placebo-behandlede. Sammenlignet med de øvrige glukosesænkende lægemidler er risikoen i observationsstudier øget flere gange, og i den forbindelse skal man være opmærksom på svigtende betacelle funktion. Der tilrådes desuden pausering af SGLT-2-hæmmer under akut sygdom.

Ofte ses ketoacidosen som resultat af fortsat SGLT-2-hæmmer behandling i kombination med anden samtidig akut sygdom, faste eller fysiologiske stresstilstande. Hvorvidt et sådant tilfælde skal resultere i varig seponering af SGLT-2-hæmmer hos den enkelte patient må vurderes i det enkelte tilfælde og gerne i samråd med endokrinolog.   

Den glukosesænkende effekt aftager med faldende nyrefunktion, men der er en nyreprotektiv effekt helt ned til en eGFR 30 ml/min/1.73m2 hos patienter med diabetisk nefropati.

Tilskud: Generelt, dog klausuleret for SGLT-2-hæmmer/DPP-4-hæmmer kombinationer

tiltoppen


GLP-1-receptoragonister

Exenatid (Byetta®) 5-10 µg x 2 s.c. dagligt præprandielt, exenatid (Bydureon®) 2 mg s.c. ugentlig, liraglutid (Victoza®) 0,6-1,8 mg x 1 s.c. dagligt, lixisenatid (Lyxumia®) 10 µg x 1 efter 14 dage stigende 20 µg x 1 s.c. dagligt. dulaglitid (Trulicity®) 0,75-1,5 mg s.c. ugentlig. semaglutid (Ozempic®) 0,25-1,0 mg s.c. ugentlig.

Liraglutid, sekundært semaglutid eller dulaglutid, anbefales indtil videre ved klinisk hjertekarsygdom.

Semaglutid giver den største effekt på HbA1c og vægt, fulgt af dulaglutid og liraglutid.

Kombinationspræparater: Insulin degludec/liraglutid (Xultophy®) initialt 10 dosistrin (10 IE/0,36 mg) s.c. dagligt eller insulin glagin/lixisenatid (Suliqua®) initialt 10 dosistrin (10 IE/3,3-5 mikrogram) s.c. dagligt.

Fordele: Vægttab, fald i blodtryk, ingen risiko for hypoglykæmi (kun induceret af evt. igangværende SU, repaglinid eller insulin). Lixisenatid og Exenatid (Bydureon®) er kardiovaskulært sikre, mens der for liraglutid er vist en gunstig effekt på kardiovaskulær risiko og mortaliteten hos type 2 diabetes patienter med kendt hjertekarsygdom. For semaglutid er der effekt på det kombineret kardiovaskulære endepunkt, men ikke på mortaliteten. Behandling med liraglutid,  semaglutid og  dulaglutid var desuden associeret med en lavere risiko for udvikling af diabetisk nefropati.

Kan anvendes ved svært nedsat nyrefunktion ned til dialysegrænsen (liraglutid, semaglutid, dulaglutid).

Ulemper: Skal tages subkutant, kvalme og opkastninger især i starten, begrænset erfaringsgrundlag især ved langtidsbehandling. Dyr behandling. En mistanke om en øget risiko for pancreatitis og pancreascancer er blevet afkræftet, men det bør ikke anvendes ved tidligere akut pancreatitis. Behandling med semaglutid var associeret med en øget risiko for forværring af retinopati, som dog kunne skyldes blodsukkersænkning per se

Tilskud: Klausuleret

tiltoppen


Glitazoner

Pioglitazon (Actos®) 15-45 mg x 1 kan anvendes i udvalgte tilfælde med svær insulinresistens. Pioglitazon har desuden effekt på nonalkoholisk steatohepatitis (NASH), og bør (hvis ikke kontraindiceret) overvejes som tillæg til metformin til behandling af type 2 diabetes patienter med NASH.

Kombinationspræparater: alogliptin/pioglitazon (Incresync®) (12,5 mg/30 mg, 12,5 mg/45 mg 25 mg/30 mg eller 25 mg/45 mg)

Fordele: Mulig gunstig effekt på kardiovaskulær risiko hos type 2 diabetes patienter med makrovaskulær sygdom. Muligvis mindre risiko for AKS og apopleksi hos patienter med svær insulinresistens og tidligere apopleksi eller TCI.

Ulemper: Vægtstigning, væskeretention med øget risiko for forværring af hjerteinsufficiens. Fordoblet risiko for frakturer hos kvinder.

Tilskud: Enkelttilskud

tiltoppen


Insulin

Insulinbehandling af patienter med type 2-diabetes kan være indiceret, når sygdommen konstateres eller på et hvilket som helst andet tidspunkt i sygdomsforløbet. I Danmark er omkring 50 % af type 2 diabetes patienter i insulinbehandling 12 år efter diagnosetidspunktet.

Hvis insulinbehandlingen startes ved debut, enten på grund af svær hyperglykæmi med symptomer, anden lidelse der umuliggør anden farmakologisk behandling eller tvivl om diagnosen (type 1, LADA eller sekundær diabetes), kan behandlingen evt. senere seponeres og erstattes af anden behandling, når situationen er afklaret.

Grundlæggende om insulin og insulinbehandling

Insulin inddeles i 

Korttidsvirkende insulin: Humant: Actrapid®, Humulin® Regular, Insuman® Rapid. Analoger: Novorapid®, Apidra®, Humalog®, Fiasp®

Intermediært virkende insulin: Isophaninsulin (humant): Insulatard®, Humulin® NPH, Insuman® Basal

Langtidsvirkende insulin (analoger): Insulin glargin 100 (Lantus®, Abasaglar®), insulin detemir, (Levemir®), insulin glargin 300 (Toujeo®), insulin degludec (Tresiba®)

Blandingsinsulin: Insulin aspart (30/50/70%) + insulin aspart protamin (70/50/30%) (NovoMix®30, NovoMix®50, Novomix®70), HumalogMix®25

Disse kan indgå i forskellige insulinregimer, hvoraf de 3 nedenfor er de hyppigst anvendte ved type 2 diabetes.

  • basalinsulin behandling, dvs. intermediært eller langtidsvirkende insulin, der gives 1-2 gange i døgnet
  • basal/bolus insulin behandling, dvs. langtidsvirkende insulin 1-2 gange i døgnet + hurtigvirkende insulin til et eller flere måltider – i alt 3 – 5 injektioner per døgn.
  • blandingsinsulin, der gives til et eller flere måltider, dvs. 1 – 3 gange i døgnet

En del af de insulinbehandlede patienter med type 2 diabetes vil med tiden i takt med aftagende insulinsekretion få behov for både intermediært/langtids-virkende insulin og hurtigtvirkende insulin – enten som blandingsinsulin 1-3 gange dagligt eller som basal intermediært/langsomt virkende og hurtigtvirkende til måltiderne (basal/bolus). Valg af regime afhænger af det fastlagte behandlingsmål, forventet komplians (ikke alene med behandling, men også med monitorering inkl. hjemmemåling af blodglukose) og eventuelt et estimat for betacellefunktionen, idet bevaret betacelle funktion taler for, at patienten måske ikke har behov for hurtigtvirkende insulin. Vurderes ved måling af faste C-peptid eller stimuleret C-peptid (hyperglykæmi eller måltid - glukose måles derfor altid samtidigt). Stimuleret C-peptid > 0,6 nmol/l taler for relativ bevaret funktion.

Hvis det er muligt, bør hurtigt virkende insulin (basal/bolus eller blandingsinsulin) undgås ved bevaret betacelle funktion og overvægt på grund af den ofte store ledsagende vægtstigning.

Insulinbehandling – kombinationsmuligheder med andre antidiabetika

  • Både normalvægtige og overvægtige bør fortsætte behandlingen med metformin ved start af insulin, da det nedsætter det absolutte insulinbehov og risikoen for vægtøgning.
    Kombinationsbehandlingen bevirker, at insulinbehovet er op til 25 % mindre end ved insulin i monoterapi. Dette medfører en lidt lavere risiko for hypoglykæmi.
  • Insulin og GLP-1-RA kan kombineres hos overvægtige med vedvarende utilfredsstillende HbA1c og/eller hyppige hypoglykæmiske episoder. Hvis insulinbehandlingen suppleres med GLP-1-RA bør insulindosis som hovedregel reduceres, hvis HbA1c er under ca. 60 mmol/mol og man skal være opmærksom på hypoglykæmi.
  • DPP-4-hæmmere, glitazoner og/eller SGLT-2-hæmmere kan eventuelt fortsættes.
  • Kombinationsbehandling med sulfonylurinstof og insulinbehandling frarådes på grund af risikoen for hypoglykæmi. 

Hvilken insulintype og hvilket behandlingsregi?

Ved start på insulinbehandling ved type 2 diabetesanbefales langtidsvirkende insulinanalog administreret 1 gang dagligt. Hvis der vælges intermediært virkende NPH, er det ofte nødvendig at øge til 2 daglige injektioner. Basalinsulin 1-2 gange daglig er et forholdsvist sikkert og simpelt regime med relativt lille risiko for hypoglykæmi. Mange patienter vil kunne opnå og fastholde behandlingsmålet på dette regime.

Start:

Intermediært eller langtidsvirkende x 1, nat eller morgen

Øg evt. til:

Intermediært eller langtidsvirkende x 2, morgen og aften

Intensivering:

Tillæg af hurtigtvirkende/ ultrahurtigt virkende insulin x 1-3 (principper som ved type 1 diabetes) eller blandingsinsulin x 1-3

Efter valg af behandlingsregime bør dette principielt udnyttes til bunds – dvs. at behandlingen intensiveres med det valgte regime så længe det individuelle behandlingsmål ikke er opfyldt (eller kan vedligeholdes) – indtil man støder på vanskeligheder, der gør det rimeligt at skifte til andet behandlingsregime. Det kunne være hypoglykæmi og/eller vedvarende for høje postprandiale glukose stigninger.

Insulindosis optitreres baseret på måling af præprandiale glukoseværdier morgen og aften ud fra princippet om ”Fix Fasting First”. Såfremt behandlingsmålet ikke nås herved, kan der suppleres med målinger af postprandiale glukose målinger (1½ - 2 timer efter måltiderne) til vurdering af den postprandiale blodglukose stigning. Dette vil afklare om der bør suppleres med hurtigt virkende måltidsinsulin.

I appendix er givet supplerende praktiske anvisninger på insulinbehandlingen.

tiltoppen


3. valg eller supplerende behandling:

Er HbA1c vedvarende utilfredsstillende og er mulighederne for yderligere livsstilændring udtømte eller ikke realistiske, overvejes 3. valg eller supplerende behandling til metformin og 2. valget.

Øverste del af figur 1B viser mulighederne for tillæg til metformin og 2.valget. Ved samme lejlighed bør behandlingsmålet evt. revideres.

Hvis patienten har klinisk hjertekarsygdom, foretrækkes en SGLT-2-hæmmer eller en GLP-1-RA med dokumenteret effekt på den kardiovaskulære risiko.

Har patienten hjerteinsufficiens foretrækkes en SGLT-2-hæmmer.

  • Har patienten diabetisk nefropati foretrækkes en SGLT-2-hæmmer eller GLP-1-RA (liraglutid, semaglutid eller dulaglutid). Den glukosesænkende effekt for SGLT-2-hæmmere aftager med faldende nyrefunktion for SGLT2 hæmmere, dog er der fortsat nyreprotektiv effekt ned til eGFR 30 ml/min/1.73m2.

Ud over dette mangler vi evidens og egenskaber hos patienten inklusive præferencer og lægemidlets egenskaber og pris er afgørende som ved 2. valget. Man skal dog være opmærksom på følgende:

  • Vælges insulinbehandling, bør metformin fortsættes, se ovenfor.
  • Insulin og sulfonylurinstof/repaglinid bør ikke kombineres
  • Insulin og pioglitazon kombinationsbehandling er en specialistopgave
  • DPP-4-hæmmer og GLP-1-RA bør ikke anvendes samtidigt
  • Tillægges SGLT-2-hæmmer eller GLP-1-RA behandling med sulfonylurinstof eller insulin bør dosis af disse eventuelt reduceres indtil der er overblik over effekten, især hvis HbA1c er <70 mmol/mol.
  1. valget kan også være et behandlingsskift (figur 1B):
  • Sulfonylurinstof ændres til basalinsulin
  • Basalinsulin ændres til blandingsinsulin gange 1-3
  • DPP-4-hæmmer ændres til GLP-1-RA
  • Man vælger en anden kombinationsmulighed, f.eks. metformin og insulin

Figur 1B. 3. supplerende valg og intensiveret farmakologisk behandling af type 2 diabetes

1b dm2 2019

tiltoppen


Intensiveret behandling:

Er behandlingen med livsstilsændring og 3 eller flere glukosesænkende lægemidler fortsat ikke tilfredsstillende i henhold til det ønskede behandlingsmål, vil der tit være bruge for en større omlægning af behandlingsstrategien. Som ved 3. valget bør en SGLT-2-hæmmer eller en GLP-1-RA med dokumenteret risikoreducerende effekt indgå i behandlingen ved kendt hjertekarsygdom, hjerteinsufficiens (SGLT-2-hæmmer) eller diabetisk nefropati .

De hyppigst anvendte kombinationer er følgende (Figur 1B):

  • Metformin, sulfonylurinstof, GLP-1-RA og SGLT-2-hæmmer. Det vil mange gange være en midlertidig behandling, idet sulfonylurinstof ofte må udskiftes med insulin. En del patienter ønsker ikke insulinbehandling.
  • Metformin, GLP-1-RA og SGLT-2-hæmmer, suppleret med basal insulin. Det vil ofte blive behandlingen hos den overvægtige, der vedvarende er utilfredsstillende kontrolleret. Supplement med bolus insulin kan være nødvendig, selvom det vanskeliggør vægttab.
  • Metformin, GLP-1-RA, SGLT-2-hæmmer og evt. pioglitazon. Foretrækkes typisk af personer med specielle erhverv, hvor øget risiko for hypoglykæmi er uhensigtsmæssig eller anvendelsen af sulfonylurinstof og insulin ikke er tilladt.
  • Metformin, basal insulin suppleret med hurtigt virkende bolusinsulin til 1-3 af hovedmåltiderne. Dosis af bolusinsulin kan – som ved type 1 diabetes - være fast eller fastlægges efter patientens glukosemålinger og mængden af kulhydrat til måltidet.

tiltoppen


Behandlingsmål og behandling af dyslipidæmi

Er der ikke klinisk hjertekarsygdom anbefales, at alle over 40 år med LDL-kolesterol >2,5 mmol/l tilbydes farmakologisk behandling. Behandlingsmålet er:

  • LDL-kolesterol <2,6 mmol/l eller mindst 50%’s reduktion ved LDL 2,6-5,2 mmol/l.

Hos højrisikopatienter (moderat til svært forhøjet albuminuri eller flere risikofaktorer som hypertension, rygning og arvelig disposition) og patienter med hjertekarsygdom bør kolesterolsænkende farmaka gives til alle og behandlingsmålet er:

  • LDL-kolesterol <1,8 mmol/l eller mindst 50%’s reduktion ved LDL 1,8-3,5 mmol/l.

Evidensen er hovedsagelig baseret på behandling med statiner (52-55), men der er tilkommet evidens for en effekt på den kardiovaskulære risiko af ezetimibe (56) og PCSK-9-hæmmere (57 + 57a) i tillæg til statinbehandling.

Disse nye RCT gør, at man, som foreslået af det europæiske kardiologiske selskab (57b), kan overveje at tilstræbe et endnu lavere behandlingsmål på LDL-kolesterol <1,4 mmol/l hos udvalgte patienter med type 2 diabetes i meget høj risiko på grund af iskæmisk hjertesygdom eller flere aterosklerotiske sygdomme, se nedenfor.

tiltoppen


Behandlingsalgoritme:

Start behandling med Atorvastatin (10-80 mg dagligt) eller simvastatin 40 mg dagligt (større dosis bør undgås).

Atorvastatin kan øges til 80 mg afhængig af effekt. Alternativt kan rosuvastatin (5-40 mg) anvendes. Ved nefropati skal atorvastatin dog foretrækkes. Ved diabetes og samtidig iskæmisk hjertesygdom anbefales, at starte med atorvastatin 80 mg dagligt.

Der kan tilføjes ezetimibe 10 mg, hvis der behov for supplerende behandling for at nå behandlingsmålet eller til patienter, der er dokumenteret statin-intolerante. Det drejer sig om myopati eller anden alvorlig bivirkning. Ved muskelsmerter (myalgi) uden klinisk betydningsfuld muskelenzymstigning anbefales behandlingsforsøg med flere forskellige statiner (mindst 3) og i reducerede doser, inden man kan tale om statin-intolerans. I enkelte tilfælde med vedvarende symptomer kan man opnå et acceptabelt resultat med lave doser atorvastatin eller rosuvastatin nogle gange om ugen.

Ved vedvarende svær hypertriglyceridæmi (triglycerid >8-10 mmol/l) trods diæt, statinbehandling, regulation af hyperglykæmi og elimination af anden årsag, kan der suppleres med fibrat (Gemfibrozil). Kombination med simvastatin bør undgås, og i øvrigt bør statin-dosis reduceres initialt på grund af øget risiko for bivirkninger. Man skal desuden være opmærksomhed på risikoen for interaktion med visse glukosesænkende lægemidler.

Hvis LDL-målet ikke er opfyldt trods højdosis statin suppleret med ezetimibe, overvejes at tillægge en anionbytter, hvis man er tæt på behandlingsmålet (mangler 10-15 % LDL reduktion), inden behandling med PCSK-9-hæmmer overvejes.

PCSK-9-hæmmer overvejes hvis

  • LDL-kolesterol >3,5 mmol/l trods maksimal tolereret lipidsænkende behandling og diabetes med albuminuri eller perifer arteriel sygdom eller iskæmisk apopleksi/TCI
  • LDL-kolesterol >3,0 mmol/l trods maksimal tolereret lipidsænkende behandling og diabetes med iskæmisk hjertesygdom eller polyvaskulær sygdom

Behandling med PCSK-9-hæmmere er dyr specialistbehandling, og kan iværksættes via henvisning til specialafdeling i kardiologi eller endokrinologi, hvorfra medicinen udleveres.

Meget højt LDL (> 5 mmol/l) og behandlingsresistens skal give overvejelser om familiær hyperkolesterolæmi og henvisning til udredning på lipidklinikker. Ud over højt LDL, taler en positiv familieanamnese, senexantomer, arcus cornae og xantelasmata for diagnosen (57).

tiltoppen


Behandlingsmål og behandling af forhøjet blodtryk

Ud fra en samlet vurdering af evidensen – se gennemgang af litteraturen i guidelines - er det generelle blodtryksmål BT <130/80 ved type 2 diabetes, men i nogle tilfælde sættes målet højere, f.eks. BT <140/85 mmHg ud fra en individuel risikovurdering, hvor f.eks. høj biologisk alder og behandlingsresistens er af betydning.

Diagnostik og behandling af hypertension bør understøttes af hjemme BT-måling og/eller døgn-BT-måling (28).

Hos patienter med vedvarende forhøjet urin albumin-kreatinin ratio, hvor blodtrykket er normalt), bør behandling med AT2-receptorantagonist (ARB) eller en ACE-hæmmer (ACE-I) overvejes, selv om den gavnlige effekt af dette ikke er afklaret (3).

tiltoppen


Behandlingsalgoritme:

  •  1. valg: AT2-receptorantagonist (ARB) eller en ACE-hæmmer (ACE-I).
    • risikoen for hoste kan ARB foretrækkes frem for ACE-I.
  •  2. og 3. valg: Calciumantagonist og/eller et thiazid-diuretikum.
    • Blandt calcium-antagonisterne er amlodipin førstevalg (pris, bivirkningsprofil, dokumentation og interaktioner). De forskellige (dihydropyridin-) calciumantagonister må i øvrigt indbyrdes betragtes som ligeværdige. Ved udvikling af ødemer under amlodipinbehandling kan lercanidipin forsøges. Ved nefropati med nyrepåvirkning eller utilstrækkelig effekt vælges/skiftes til loop-diuretikum frem for thiazid.
  •  4. og 5. valg: Beta-blokker eller aldosteron-antagonist (f.eks. spironolakton, se nedenfor) eller en alfa-beta-blokker.
    • Kombinationen af spironolakton og ACE-I eller ARB ved terapiresistent hypertension kræver omhyggelig kontrol af elektrolytter og nyrefunktion. Er især indiceret ved systolisk hjertesvigt. Lavdosis spironolakton anbefales. Kombinationen skal anvendes med forsigtighed ved nedsat nyrefunktion og pauseres ved dehydrering eller risiko derfor.
  •  6. valg: Efterfølgende kan moxonidin eller alfa-blokker forsøges.

Er blodtrykket mere end 150/90 initialt, kan behandlingen indledes med både 1. og 2. valg i kombination.

Behandling med mere end 4-5 lægemidler vil ofte være en endokrinologisk, nefrologisk eller kardiologisk speciallægeopgave.

Behandling med NSAID er kontraindiceret hos patienter med svær hypertension og skal anvendes med yderste forsigtighed ved nefropati, hjerteinsufficiens og ikke mindst ved samtidig behandling med ARB/ACE-I. Dual-blokade med ACE-I og ARB anbefales ikke, og reninhæmmer bør ikke anvendes.

tiltoppen


Antitrombotisk behandling

Der er ikke evidens for primær profylakse til alle diabetes-patienter (24), idet risikoen for bivirkningerne, f.eks. blødning fra mave-tarmkanalen, anses for at være større end fordelene.

Behandling med acetylsalicylsyre 75 mg/dag bør tilbydes diabetespatienter med hjertekarsygdom, men kun overvejes som primær profylakse hos udvalgte diabetes-patienter med høj risiko for hjertekarsygdom (diabetisk nyresygdom  eller flere risikofaktorer som hypertension, rygning og arvelig disposition).

Clopidogrel kan anvendes som alternativ, hvis acetylsalicylsyre ikke tåles.

tiltoppen


Specielle patientgrupper

Type 2 diabetes og hjertekarsygdom

Afhængig af hvilken population man undersøger, er prævalensen af hjertesvigt eller hjertekarsygdom 10-30 % blandt personer med type 2 diabetes. Omvendt har mere end halvdelen af personer med eksempelvis blodprop i hjertet enten diabetes eller HbA1c lige under grænseværdien for diabetes (42-47 mmol/mol).

Formålet med den farmakologiske behandling af type 2 diabetes, ud over symptomfrihed, at forebygge mikro- og makrovaskulære komplikationer, herunder hjertekarsygdom og hjertesvigt.

Antiglykæmisk behandling

Sammenlignet med ukompliceret type 2 diabetes, anbefales generelt et lidt højere HbA1c-mål (<53-58 mmol/mol) ved kompliceret sygdom, herunder hjertekarsygdom.

En patient med nydiagnosticeret hjertekarsygdom, som hidtil har været velbehandlet med lavt HbA1c mål (<53 mmol/mol) bør dog ikke nødvendigvis reduceres i antiglykæmisk behandling alene på grund af nytilkommen hjertekarsygdom.

Metformin er 1. valg af farmakologisk behandling.

For type 2 diabetespatienter med kendt hjertekarsygdom er der evidens for, at et tillæg af en SGLT-2-hæmmer (empagliflozin eller canagliflozin) eller GLP-1-RA liraglutid (sekundært semaglutid eller dulaglutid) til den glukosesænkende behandling af type 2-diabetes-patienter er ledsaget af en reduktion af den kardiovaskulære risiko og mortaliteten (empagliflozin og liraglutid). Behandling med dapagliflozin er ledsaget af reduceret kardiovaskulær risko hos patienter med tidligere myokardieinfarkt. Alle de undersøgte SGLT-2-hæmmere (empagliflozin, canagliflozin og dapagliflozin) har en gunstig effekt på hospitalisering for hjerteinsufficiens (45, 46, 123, 128). Behandlingen blev typisk lagt oven på metformin og sulfonylurinstof eller metformin og insulin.

Hvorvidt det drejer det sig om gunstige egenskaber specifikke for de enkelte lægemidler, eller om det er klasseeffekter, er ikke endelig afklaret. Meget taler dog for, at det er en klasseeffekt for SGLT-2-hæmmernes vedkommende, mens det er mere uklart for GLP-1 receptoragonisterne. 

Hvornår man bør vælge en SGLT-2-hæmmer, en GLP-1-RA eller måske begge er heller ikke afklaret.

For både SGLT2-hæmmer og GLP-1-RA synes effekterne på de kardiovaskulære endepunkter (inklusiv hjertesvigt) at være uafhængige af HbA1c. Dog mangler data for HbA1c niveauer under 48 mmol/mol.

Dette betyder, at det ved tilstedeværelse af hjertesygdom kan overvejes at tillægge enten SGLT-2-hæmmer (arteriosclerotisk eller kongestiv hjertesygdom) eller GLP-1-RA (arteriosclerotisk hjertesygdom) til den antiglykæmiske behandling trods opnået behandlingsmål.

Basis for den glukosesænkende behandling bør fortsat være metformin. 

Ud fra den foreliggende evidens og disse overvejelser foretrækkes  tillæg af enten en SGLT-2-hæmmer (empagliflozin, canagliflozin sekundært) eller en GLP-1-RA (liraglutid, sekundært semaglutid eller dulaglutid) til 2. og 3. valget i den glukosesænkende behandling hos patienter med etableret hjertekarsygdom (45, 46, 123, 128).

Ved hjerteinsufficiens overvejes behandling med SGLT-2-hæmmer med dokumenteret effekt.

Anden farmakologisk behandling og kontrol

Behandlingen af arteriel insufficiens, apopleksi/TCI, iskæmisk hjertesygdom og hjertesvigt ved type 2 diabetes følger vanlige retningslinjer.

Ud over storkarssygdom i koronarkarrene, ses i nogle tilfælde stenoser i de små perifere kar (småkarsygdom), som ikke er tilgængelige for invasiv behandling.

tiltoppen


Type 2 diabetes og nedsat nyrefunktion

Antiglykæmisk behandling

Størsteparten af de perorale glukosesænkende lægemidler udskilles i nyrerne. Aftagende nyrefunktion vil derfor have betydning for præparatvalget, hvor der enten må reduceres i dosis eller helt undgås/seponeres.

Det er vist at behandling med SGLT-2-hæmmer reducerer risikoen for progression af albuminuri (empagliplozin, canagliflozin) og nefropati (empagliflozin, canagliflozin og dapagliflozin) (46, 98, 121, 124). SGLT-2-hæmmer foretrækkes ved diabetisk nefropati med eGFR > 45 ml/min/1.73m2 og overvejes ved nefropati med eGFR 30-45 ml/min/1.73m2 pga. den nyre- og hjertebeskyttende effekt (dog er der ved denne lave eGFR svigtende glukosesænkende effekt).

Evidensen er bedst for canagliflozin ved makroalbuminuri ved samtidig renin-angiotension-blokade (antihypertensiva) (124)

Det er desuden vist, at behandlingen med liraglutid, semaglutid og dulaglutid er ledsaget af en lavere risiko for udvikling af nefropati hos type 2 diabetespatienter med hjertekarsygdom eller meget høj risiko for dette, herunder mikroalbuminuri.

For både SGLT2-hæmmer og GLP-1-RA tyder effekterne på de nefrologiske endepunkter at være uafhængige af HbA1c. Dog mangler data for HbA1c niveauer under 48 mmol/mol. Dette betyder, at der ved tilstedeværelse af nyresygdom kan overvejes at tillægge enten SGLT-2-hæmmer eller GLP-1-RA til den antiglykæmiske behandling trods opnået behandlingsmål.

Tabel 1. Valg af glukosesænkende lægemidler ved nedsat nyrefunktion

 

Nedsat nyrefunktion

Estimeret GFR 30-60 ml/min

Svært nedsat nyrefunktion

Estimeret GFR mindre end 30 ml/min

Metformin

Reduceret dosis, pause ved akut sygdom

Må ikke anvendes

Sulfonylurinstof

Forsigtighed*, nedsat dosis

Må ikke anvendes

Repaglinid

Forsigtighed*

Forsigtighed*

SGLT-2-hæmmer

Tvivlsom effekt på glukoseniveau ved GFR <45 ml/min/1.73m2, nyrebeskyttende effekt ved eGFR ned til 30 ml/min/1.73m

Pause ved akut sygdom

Bør ikke anvendes

DPP-4-hæmmer

-        Linagliptin

-        Øvrige

Kan anvendes

-        Fuld dosis

-        Reduceret dosis efter eGFR

Kan anvendes

-        Fuld dosis

-        Reduceret dosis efter eGFR

GLP-1-receptor agonist

Kan anvendes

Kan anvendes**, dog ikke ved dialyse

Pioglitazon

Kan anvendes

Kan anvendes, dog ikke ved dialyse

Alle insulin typer

Kan anvendes

Kan anvendes, dosis bør justeres/reduceres ved faldende nyrefunktion

*hypoglykæmi risiko, **liraglutid, semaglutid, dulaglutid

Anden farmakologisk behandling

Evidensen for den nyrebeskyttende effekt af den antihypertensive behandling er uddybet i guidelines. Der er evidens for, at stram blodtrykskontrol (BT <130/80) er nyrebeskyttende og at 1. valget af lægemiddel ved både hypertension og/eller nefropati bør være en ARB eller en ACE-hæmmer.

Der er evidens for, at statiner reducerer den kardiovaskulære risiko ned til dialysegrænsen, og anbefalingen er derfor, at man opretholder igangværende behandling, men ikke starter ny statinbehandling ved terminal nyresvigt (109). Atorvastatin eller simvastatin i moderate doser anbefales.

Visitation

Patienter med type 2 diabetes og diabetisk nefropati (makroalbuminuri) bør som hovedregel følges i diabetesambulatorium.

Henvisning til nefrologisk vurdering og eventuel behandling bør foretages når eGFR <30 ml/min/1.73m2 og konkurrerende faktorer/lidelser er elimineret; eller hvis der er et hastigt fald i nyrefunktionen eller hastigt stigende albuminuri. Det gælder især hvis der tillige er nefrogen anæmi (konkurrerende årsager udelukkes) eller renal osteodystrofi (110), som behandles i nefrologisk afdeling.

tiltoppen


Type 2 diabetes hos ældre og svækkede.

Type 2 diabetes er hyppig hos ældre og svækkede. Disse patienter kræver særlig opmærksomhed. Behandlingsmål og -metoder vil ofte skulle ændres med stigende alder eller tiltagende svækkelse.

Særlig for patienter, der på grund af fysisk eller mental svækkelse er i risiko for afhængighed af andre, faldtendens, nedsat mobilitet, vægttab, desorientering eller personlighedsændringer, bør retningslinjernes relevans overvejes nøje. Der vil ofte være behov for at ændre behandling, behandlingsmål og forventning til selvinddragelse i behandlingen. Svigtende egenomsorg kan øge behovet for hjælp og støtte fra pårørende og plejepersonale. Dette kræver et velfungerende samarbejde mellem de ansvarlige i sundhedstrekanten. For patienter, der nærmer sig livets afslutning, vil symptomlindring ofte være det primære mål, hvorfor der ofte vil være brug for yderligere ændringer i behandlingen.

Vedrørende glukosesænkende behandling:

Vurdér:

  • Behandlingsmål for HbA1c er typisk 53-70 mmol/mol, hos nogle blot symptomfrihed efter en individuel vurdering.
  • Vær især opmærksom på risikoen for hypoglykæmi ved sparsom eller svingende fødeindtagelse samt aftagende nyrefunktion i valget af lægemidler.

Vedrørende blodtryksbehandling:

Vurdér:

  • Behandlingsmål for BT bør være 140/85 og ved øget faldrisiko 150/90.
  • Vær opmærksom på hydreringsgrad og nyrefunktion

Vedrørende behandling af dyslipidæmi:

Vurdér:

  • Behandlingsmålet relevant?
  • Er der muskulære bivirkninger ved statinbehandling?
  • Undgå fibrat-statin kombinationsbehandling.

tiltoppen


Type 2 diabetes og fedmekirurgi

De to primære fedmekirurgiske indgreb som tilbydes i Danmark er Roux-en-Y gastrisk bypass (RYGB) og Sleeve gastrektomi (SG) (111).

Ved begge indgreb opnås relativt store og blivende vægttab, med en gennemsnitlig reduktion på omkring 20-40 % af udgangsvægten, hvilket svarer til et absolut vægttab på omkring 25-50 kg, hvor størrelse af vægttabet i absolut kg i det væsentligste er relateret til udgangsvægten.

I Danmark kan patienter med type 2 diabetes henvises til vurdering om egnethed til fedmekirurgi, hvis de har et BMI >35 kg/m2 (113).

RYGB eller SG er ledsaget af en betydelig forbedring af den glykæmiske kontrol og diabetes remission hos 30-63 % af de patienterne (112, 115). Langtidsdata (> 5 år) hos patienter som har gennemgået RYGB, viser dog at 35-50 % af de patienter, som har haft remission, på et senere tidspunkt vil få behov for farmakologisk behandling af deres type 2 diabetes, men den gennemsnitlige tid i diabetes remission hos disse er 8,3 år (112). Der henvises i øvrigt til NBV om fedmekirurgi.

tiltoppen


Medicin-induceret diabetes

Steroid-induceret diabetes

Den diabetogene effekt af glukokortikoider er kvantitativt et stort problem og er på flere måder en terapeutisk udfordring. Algoritmen for behandling af type 2 diabetes kan derfor kun delvis anvendes.

Eksessiv anvendelse af højpotente steroidcremer øger risikoen for diabetesudvikling og intraartikulær steroidinjektion påvirker glukosemetabolismen gennem uger. Der er desuden en association mellem lang tids brug af inhalationssteroid og diabetesudvikling.

Størst udfordring er dog langvarig (> 1 måned) systemiske steroidbehandling med høje doser (>30 mg prednisolon per dag). Den er ledsaget af øget fastende eller postprandial glukose (svarende til nedsat glukosetolerance) hos 32 % og diabetesudvikling bedømt ud fra faste plasma glukose mere end 7 eller postprandial mere end 11,1 mmol/l hos 19 % (117). Et andet problem er intermitterende højdosis steroidbehandling i forbindelse med cancer kemoterapi.

Mekanismen bag den diabetogene effekt er dels en øget insulinresistens (muskel, lever og fedtvæv) og en øget hepatisk glukoseproduktion. Indgift af høje steroiddoser hæmmer umiddelbart insulinsekretionen, men ved vedvarende indgift bliver insulinresistensen mest dominerende (118).

Effekten på glukosemetabolismen er delvis reversibel døgnet igennem og afhængig af det anvendte glukokortikoids farmakodynamiske egenskaber. Effekten på insulinresistensen er forsinket i forhold til serumkoncentrationen og topper ved det mest anvendte prednisolon efter 4-8 timer. Effekten når et minimum efter 12-16 timer. Anvendes f.eks. dexametason vil effektprofilen være anderledes.

Ved peroral prednisolonbehandling gives behandlingen typisk om morgenen, og glukoseniveauet følger derfor et typisk mønster med relativt lave glukoseværdier om morgenen, som stiger gradvist i løbet af dagen og forstærkes af måltiderne til en maksimal værdi midt på aftenen. Efterfølgende falder niveauet betydeligt natten igennem. Heri ligger den største terapeutiske udfordring, hvis og når der er behov for farmakologisk behandling.

Behandling:

Steroidinduceret diabetes kræver oftest behandling med perorale antidiabetika og/eller insulin. Der foreligger ikke kontrollerede undersøgelser, der belyser effekten af forskellige behandlingsregimer, og de foreliggende anbefalinger er derfor ikke evidensbaserede, men fastlagt ved konsensus og ud fra effekten af steroid på glukoseniveauet. Der foreligger case-rapporter om god effekt af GLP-1-RA og effekt på steroids metaboliske virkninger hos personer uden diabetes.

Såfremt disponerede ikke-diabetes patienter starter prednisolon dosis større end 30 mg/dag, måles glukose dagligt fastende samt før og efter aftensmåltidet, så længe behandlingen pågår. Ambulante patienter bør derfor lære hjemmeblodsukkermåling.

Hvis diabetes udvikles, kan man ikke forvente, at HbA1c >48 mmol/mol kan anvendes som diagnostisk kriterium. Man er nødt til at anvende faste BS >7,0 mmol/l målt 2 dage i træk eller postprandial glukose >11,1 mmol/l som kriterium.

På den anden side vil et HbA1c på 40-47 mmol/mol, som i forvejen er ledsaget af en øget risiko for diabetes, tale for at måle HbA1c ved starten på behandling med eksempelvis prednisolon >30 mg i mere end få dage eller ved en forventet langvarig behandling med moderate doser.

Ved udviklet diabetes er det vigtigt at tilbyde patienten en patientuddannelse mhp ændringer i livsstilen, hvis steroidbehandlingen skønnes at være langvarig, eller hvis man forventer, at diabeten ikke vil remittere.

Strategien for en eventuel farmakologisk behandling afhænger af, hvor høje glukoseværdierne er, og hvor længe steroidbehandlingen skal pågå og i hvilke doser. Der kan ikke gives en fast algoritme for dette. En relativ indikation kan være faste glukose mellem 7 og 10 mmol/l eller postprandial glukose mellem 8 og 12 mmol/l, hvis steroidbehandlingen skal være kortvarig, eller hvis ændringer i livsstilen forventes at kunne have effekt.

En DPP-4 hæmmer og/eller metformin kan være basisbehandlingen evt. suppleret med Gliclazid 60-120 mg mane eller repaglinid (Novonorm) til hovedmåltiderne. Sulfonylurinstoffer med lang halveringstid og aftendosis bør undgås på grund af risiko for natlig hypoglykæmi, og SU kan være problematisk i forbindelse med seponering af steroidbehandlingen.

Alternativt – særligt ved intermitterende højdosis prednisolonbehandling fx i forbindelse med kemoterapi - gives udelukkende eller som supplement til basisbehandlingen p.n. hurtigt virkende insulin til hovedmåltiderne. Dosis bør da titreres efter måling af blodsukker 4 gange dagligt. Her skal man være opmærksom på, at glukose – modsat hvis der ikke gives steroid – oftest er lavest og insulinfølsomheden størst om morgenen, så et standard sliding-scale skema for p.n. hurtigtvirkende til hovedmåltiderne skal modificeres.

Ved behov for fast insulin, er virkningsprofilen af human NPH insulin om morgenen hensigtsmæssig kombineret med hurtigvirkende til frokost og aften. Alternativt kan man vælge en langsomvirkende analog morgen kombineret med måltidsinsulin eller en blandingsinsulin (f.eks. NovoMix 30 eller NovoMix 50) givet til frokost, suppleret med p.n. hurtigvirkende insulin morgen og aften efter glukoseværdierne.

Udvikling af diabetes under steroidbehandling gør patienten disponeret for senere udvikling af diabetes, hvis sygdommen remitterer efter ophørt steroid. Der bør derfor efterfølgende screenes årligt for diabetes med HbA1c.

Diabetespatienter i steroidbehandling

Patienter med type 2 diabetes, der påbegynder systemisk steroidbehandling eller f.eks. modtager steroidinjektion, bør monitorere blodglukose tæt – mindst 2 gange dagligt (eventuelt via hjemmesygeplejerske).

Tærsklen for og graden af intensivering af behandlingen vil afhænge af eventuelle hyperglykæmiske symptomer, graden af hyperglykæmi og forløbet af steroidbehandlingen.

  • Diætbehandlede patienter behandles som anført ovenfor.
  • Ikke-insulin behandlede patienter med type 2 diabetes, starter insulin som beskrevet ovenfor.
  • Insulin-behandlede patienter bør øge insulindosis afhængig af glukose-målingerne. Der er ofte behov for en dosisøgning på 40 % og/eller mere tæt monitorering eller henvisning til diabetesambulatorium. Intensiveringen bør typisk være overgang fra basal insulin til basal-bolus eller blandingsinsulin 2 gange dagligt fremfor en simpel øgning i basalinsulin.

Øvrige lægemidler:

  • HIV behandling: Behandlingen af HIV med protease-hæmmere er ledsaget af udvikling af insulinresistens og høj incidens af diabetes.
  • Psykofarmaka: En række psykofarmaka kan medføre vægtstigning, udvikling af metabolisk syndrom og dermed øget risiko for diabetes. Langt det største problem gælder antipsykotika, især clozapin og olanzapin samt ældre 1. generations antipsykotika. Det er hensigtsmæssigt at vælge antipsykotika med en neutral metabolisk profil jf. nye rekommandationer hos patienter med type 2 diabetes. Tilsvarende anbefales glukosesænkende lægemidler, som ikke er ledsaget af vægtstigning til skizofrene patienter med diabetes.
  • Thiazid: Behandling med thiazid diuretika er ledsaget af en lille reduktion i insulinrespons, men det er ikke et problem i praksis.
  • Statiner: Behandling med statiner øger risikoen for diabetes svarende til 2 ekstra tilfælde per 1000 patientår, men samtidig forebygges 6,5 kardiovaskulære hændelser, så fordelene er væsentlig større end ulemperne.

tiltoppen


Referencer

1) Snorgaard O, Drivsholm TO, Breum L et al. Farmakologisk behandling af type 2-diabetes – mål og algoritmer. 2011. http://www.dsam.dk/files/11/diabetesbehandling.pdf
2) Lassen B, Christiansen JS, Lauritzen T et al. Insulinbehandling af patienter med type 2-diabetes. 2011. http://www.dsam.dk/files/11/diabetesbehandling.pdf
3) American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes – 2018. Diabetes Care 2018; 41(Suppl. 1):S73-S104
4) Type 2 diabetes in adults: Management. NICE guideline [NG28]. https://www.nice.org.uk/guidance/ng28. Updated 2017.
5) Pharmacologic Management of Type 2 Diabetes: 2016 Interim Update. Canadian Diabetes Association Clinical Practice Guidelines Expert Committee: Goldenberg R, Clement M, Hanna A, Harper WW, Main A et al. Can J Diabetes 2016; 40:193–195
6) Nasjonal faglig retningslinje for diabetes. Helsedirektoratet, Norge, 2016. https://www.helsedirektoratet.no/retningslinjer/diabetes
7) Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, Diamant M, Ferrannini E, Nauck M et al. Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2015: A Patient-Centered Approach: Update to a Position Statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care. 2015; 38(1):140–9
8) Sundhedsstyrelsen, Center for Evaluering og Medicinsk Teknologivurdering. Type 2-diabetes. Medicinsk teknologivurdering af screening, diagnostik og behandling. Medicinsk Teknologivurdering 2003; 5(1)
9) Christensen M, Snorgaard O, Jensen J, Tarp S. Glykæmisk kontrol hos patienter med type 2 diabetes. Sundhedsstyrelsen, Rationel Farmakoterapi 2017; 1
10) Sundhedsstyrelsen. Den Nationale rekommandationsliste. IRF 2017. Farmakologisk glukosesænkende behandling af type 2 diabetes. https://www.sst.dk/da/rationel-farmakoterapi/rekommandationsliste/oversigt/endokrinologi/~/media/2DC92E02C4DF4C89AA9842889EE9E24B.ashx
11) Andrews JC, Schunemann HJ, Oxman AD, Pottie K, Meerpohl JJ et al. GRADE guidelines: 15. Going from evidence to recommendation-determinants of a recommendation's direction and strength. J Clin Epidemiol 2013; 66: 726-35
12) Andrews J, Guyatt G, Oxman AD, Alderson P, Dahm P et al. GRADE guidelines: 14. Going from evidence to recommendations: the significance and presentation of recommendations. J Clin Epidemiol 2013; 66: 719-25
13) Tuomilehto J, Lindström J, Eriksson JG, Valle TT, Hämälänen H et al. Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes in lifestyle among subjects woth impaired glucose tolerance. N Engl J Med 2001; 344(18):1343-50.
14) Knowler WC, Barrett-Connor E, Foeler SE, Hamman RF, Lachin JM et al. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med 2002; 346(6):393-403.
15) Lean MEJ, Leslie WS, Barnes AC, Brosnahan N, Thom G et al. Durability of a primary care-led weight-management intervention for remission of type 2 diabetes: 2-year results of the DiRECT open-label, cluster-randomised trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019 May;7(5):344-355
16) Lean ME, Leslie WS, Barnes AC, Brosnahan N, Thom G et al. Primary care-led weight management for remission of type 2 diabetes (DiRECT); an open-label, cluster-randomised trial. Lancet 2018; 391(10120):541-51.
17) The Look AHEAD Research Group. Cardiovascular effects of intensive lifestyle intervention in type 2 diabetes. N Engl J Med 2013; 369:145-54
18) The Look AHEAD Research Group. Association of the magnitude of weight loss and changes in physical fitness with long-term cardiovascular disease outcomes in overweight or obese people with type 2 diabetes: a post-hoc analysis of the Look AHEAD randomized clinical trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2016; 4: 913–21.
19) Unick JL, Gaussoin SA, Hill JO et al. Four-Year Physical Activity Levels among Intervention Participants with Type 2 Diabetes. Med Sci Sports Exerc. 2016; 48(12):2437-2445.
20) Baum A, Scarpa J, Bruzelius E, Tamler R et al. Targeting weight loss interventions to reduce cardiovascular complications of type 2 diabetes: a machine learning-based post-hoc analysis of heterogeneous treatment effects in the Look AHEAD trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2017; 5(10):808-15.
21) Sundhedsstyrelsen. National klinisk retningslinje for udvalgte sundhedsfaglige indsatser ved rehabilitering til patienter med type 2 diabetes. 2015. www.sst.dk
22) The Task Force for the Management of Dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and European Atherosclerosis Society (EAS). 2016 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias. European Heart Journal 2016; 37:2999–3058
23) Emdin CA, Rahimi K, Neal B, Callender T, Perkovic V, Patel A. Blood pressure lowering in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. JAMA 2015; 313:603–615
24) De Berardis G, Sacco M, Strippoli GFM, Pellegrini F, Graziano G et al. Aspirin for primary prevention of cardiovascular events in people with diabetes: meta-analysis of randomized controlled trials. BMJ 2009; 339:b4531
25) Gæde P, Vedel P, Larsen N et al. Multifactorial Intervention and Cardiovascular Disease in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2003; 348:383-93
26) Gæde P, Lund-Andersen H, Parving H-H et al. Effect of a multifactorial intervention on mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 358:580-91
27) Gæde P, Oellgaard J, Carstensen B, Rossing P, Lund-Andersen H, Parving H-H, et al. Years of life gained by multifactorial intervention in patients with type 2 diabetes mellitus and microalbuminuria: 21 years follow-up on the Steno-2 randomised trial. Diabetologia 2016; 59(11):2298–307
28) Diabetes og hjertesygdom. NBV, DCS 2016. www.cardio.dk
29) Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, Redon J, Zanchetti A et al. 2013 ESH/ESD guidelines for the management of arterial hypertension. European Heart Journal 2013; 34:2159-2219
30) Ray KK, Seshasai SRK, Wiljesuriya S et al. Effect of intensive control of glucose on cardiovascular outcomes and death in patients with diabetes mellitus: a meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet 2009; 373:1765-72.
31) Hemmingsen B, Lund SS, Gluud C , Vaag A, Almdal TP et al. Targeting intensive glycaemic control versus targeting conventional glycaemic control for type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev.2013; 11:CD008143.
32) Gerstein HC, Miller ME, Byington RP, Goff DC, Bigger JT et al. ACCORD Study Group. The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes. Effects of Intensive Glucose Lowering in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2008; 358:2545-59.
33) Bonds DE, Miller ME, Bergenstal RM et al. The association between symptomatic, severe hypoglycaemia and mortality in type 2 diabetes: retrospective epidemiological analysis of the ACCORD study. BMJ 2010; 340:b4909
34) Calles-Escandon J, Lovato LC, Simons-Morton DG et al. Effect of intensive compared with standard glycemia treatment strategies on mortality by baseline subgroup characteristics (ACCORD). Diabetes Care 2010; 33:721-7.
35) Riddle MC, Ambrosius WT, Brillon DJ et al. Epidemiologic relationship between A1c and all-cause mortality during a median 3,4-year follow-up of glycemic treatment in the ACCORD trial. Diabetes Care 2010; 33:983-90.
36) UKPDS 33. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998; 352: 837-53.
37) UKPDS 34. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998; 352: 854-65.
38) UKPDS 35. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Association of glycemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. BMJ 2000; 321: 405-12.
39) Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Matthews DR, Neil HAW (UKPDS 80). 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 359(15):1577–89.
40) Hayward RA, Reaven PD, Emanuele NV, VADT Investigators. Follow-up of Glycemic Control and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2015; 373(10):978.
41) Duckworth W, Abraira C, Moritz T et al. Glucose Control and Vascular Complications in Veterans with Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2009; 360:129-39.
42) The Diabetes Control and Complication Trial (DCCT)/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (EDIC) Study Research Group. Intensive diabetes treatment and cardiovascular outcomes in type 1 diabetes: The DCCT/EDIC Study 30-year follow-up. Daibetes Care 2016; 39:686-93.
43) Olivarius NF, Beck-Nielsen H, Andreasen AH et al. Randomised controlled trial of structured personal care of type 2 diabetes mellitus. BMJ 2001; 323: 970-75
44) Hansen LJ, Siersma V, Beck-Nielsen H, de Fine Olivarius N. Structured personal care of type 2 diabetes: a 19 year follow-up of the study Diabetes Care in General Practice (DCGP). Diabetologia 2013; 56(6):1243-53.
45) Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015; 373(22):2117-2128.
46) Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, de Zeeuw D, Fulcher G, et al. Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes. N Engl J Med 2017; 377(7):644-57.
47) Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K et al. Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2016; 375(4):311-22
48) ADVANCE Collaborative Group, Patel A, MacMahon S, Chalmers J, Neal B, Billot L, et al. Intensive Blood Glucose Control and Vascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2008; 359:2560-72
49) Ismail-Beigi F, Craven T, Banerji MA, Basile J, Calles J, Cohen RM, et al. Effect of intensive treatment of hyperglycaemia on microvascular outcomes in type 2 diabetes: an analysis of the ACCORD randomised trial. Lancet 2010; 376(9739):419–30.
50) Zoungas S, Chalmers J, Neal B, Billot L, Li Q, Hirakawa Y, et al. Follow-up of blood-pressure lowering and glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med 2014; 371(15):1392–406.
51) ACCORD Study Group and ACCORD Eye Study Group, Chew EY, Ambrosius WT, Davis MD, Danis RP, et al. Effects of medical therapies on retinopathy progression in type 2 diabetes. N Engl J Med 2010; 363(3):233–44.
52) Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaborators. The effect of lowering LDL cholesterol with statin therapy in people at low risk of vascular disease: meta.analysis of individual data from 27 randomised trials. Lancet 2012; 380:581-90.
53) de Vries FM, Kolthof J, Postma MJ, et al. Efficacy of standard and intensive statin treatment for the secondary prevention of cardiovascular and cerebrovascular events in diabetes patients: A meta-analysis. PloS ONE 2014; 9(11):e111247
54) de Vries FM, Denig P, Pouwels KB et al. Primary prevention of major cardiovascular and cerebrovascular events with statins in diabetic patients. A meta-analysis. Drugs 2012; 72(12):2365-73.
55) Silverman MG, Ference BA, Kyungah I et al. Association between lowering LDL-C and cardiovascular risk reduction among different therapeutic interventions. A systematic review and meta-analysis. JAMA 2016; 316(12):1289-97.
56) Giugliano R, Cannon C, Blazing MA, Nicolau JC, Corbalán R et al. Benefit of adding ezetimibe to statin therapy on cardiovascular outcomes and safety in pati ents with versus without diabetes melleitus. Circulation 2018; 137:1571-82.
57) Sabatine MS, Leiter LA, Wiviott SD et al. Cardiovascular safety and efficacy of the PCSK9 inhibitor evolocumab in patients with and without diabetes and the effect of evolocumab on glycemia and the risk of new-onset diabetes: aprespecified analysis of the FOURIER randomized controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2017; 5(12):941-50. 
57 a) Ray KK, Colhoun HM, Szarek M, Baccara-Dinet M, Bhatt DL et al. Effects of alirpcumab on cardiovascular and metabolic outcomes after acute coronary syndrome in patients with or without diabetes: a prespecified analysis of the ODYSSEY OUTCOME randomized controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2019; 7:618-28. 
57b)  2019 ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD. European Heart Journal 2019; 00, 1-69
58) Dansk kardiologisk Selskab (DCS), Holdningspapir, familiær hyperkolesterolæmi (FH) 2012, www.cardio.dk.

59) Piepoli MF, Hoes AW, Agewall S, et al. 2016 European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice.. European Heart Journal 2016; 37:2315-81.
60) Bangalore S, Kumar S, Lobach I, Messerli FH. Blood pressure targets in subjects with type 2 diabetes mellitus/impaired fasting glucose. Observations from traditional and Bayesian Random-Effects meta-analyses of randomized trails. Circulation 2011; 123:2799-2810.
61) Hansson L Zanchetti A, Carruthers SG et al. Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: Principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomized trial. HOT Study Group. Lancet 1998; 352:1755-62.
62) UKPDS 39. UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes. BMJ 1998; 317:703-13.
63) Patel A, Advance Collaborative Group, MacMahon S, Chalmers J et al. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomized controlled trial. Lancet 2007; 370:829-40.
64) The ACCORD Study Group. Effects of intensive blood-pressure control in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2010; 362(17):1575-85.
65) Xie X, Atkins E, Lv J, Bennett A, Neal B et al. Effect of intensive blood pressure lowering on cardiovascular and renal outcomes: updated systematic review and meta-analysis. Lancet 2016; 387:435-43.
66) Böhm M, Schumacher H, Teo KK, Lonn EM, Mahfoud F et al. Achieved blood pressure and cardiovascular outcomes in high-risk patients: results from ONTARGET and TRANSCEND trials. Lancet 2017; 389:2226-37.
67) Whelton PK, Carey RM, Aronow WS, Casey DE Jr, Collins KJ et al. 2017 ACC/AHA/AAPA/ABC/ACPM/AGS/APhA/ASH/ASPC/NMA/PCNA guideline for the prevention, detection, evaluation, and management of high blood pressure in adults: executive summary: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Hypertension. 2018; 71(6):1269-1324.
68) Rena, G, Hardie DG, Pearson ER. The mechanisms of action of metformin. Diabetologia 2017; 60(9):1577-85.
69) Kooy A, de Jager J, Lehert P et al. Long-term effects of metformin on metabolism and microvascular and macrovascular disease in patients with type 2 diabetes mellitus. Arch Intern Med 2009; 169:616-25.
70) Hong J, Zhang Y, Lai S, Lv A, Dong Y et al. Effect of metformin versus glipizide on cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and coronary artery disease. Diabetes Care 2013; 36:1304-11.
71) Claesen M, Gillard P, De Smet F, Callens M, De Moor B et al. Mortality in individuals treated with glucose-lowering agents: a large controlled cohort study. J Clin Endocrinol Metab 2016; 101:461-9
72) Roumie CL, Hung AM, Greevy RA et al. Comparative effectiveness of sulfonylurea and metformin monotherapy on cardiovascular events in type 2 diabetes mellitus: a cohort study. Ann Intern Med 2012; 157:601-10.
73) Selvin E, Bolen S, Yeh HC et al. Cardiovascular outcomes in trials of oral diabetic medications. A systematic review. Arch Intern Med 2008; 168:2070-80.
74) Tzoulaki I, Molokhia M, Curcin V et al. Risk of cardiovascular disease and all cause mortality among patients with type 2 diabetes prescribed oral antidiabetes drugs: retrospective cohort study using UK general practice research database. BMJ 2009; 339:b4731 doi:10.1136/bmj.b4731
75) Roussel R, Travert F, Pasquet B et al. Metformin use and mortality among patients with diabetes and atherothrombosis. Arch Intern Med 2010; 170:1892-9
76) Boussageon R., Supper I., Bejan-Angoulvant T., et al. Reappraisal of metformin efficacy in the treatment of type 2 diabetes: A meta-analysis of randomised controlled trials. PLoS medicine 2012; 9(4):e1001204.
77) Hemmingsen B, Schroll JB, Wetterslev J et al. Sulfonylurea versus metformin monotherapy in patients with type 2 diabetes; a Cochrane systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials and trial sequential analysis. CMAJ Open 2014; 2(3):E162-75.
78) Maruthur NM, Tseng E, Hutfless S et al. Diabetes medications as monotherapy or metformin-based combination therapy for type 2 diabetes. Ann Intern Med 2016; 164(11):740-51.
79) Griffin SJ, Leaver JK, Irving GJ. Impact of metformin on cardiovascular disease: a meta-analysis of randomized trials among people with type 2 diabetes. Diabetologia 2017; 60(9):1620-29.
80) Jørgensen CH, Gislason GH, Anderson C et al. Effects of oral glucose-lowering drugs on long term outcomes in patients with diabetes mellitus following myocardial infarction not treated with emergent percutaneous coronary intervention - a retrospective nationwide cohort Study. Cardiovascular diabetology 2010, 9:54
81) Jørgensen CH, Gislason GH, Bretler D et al. Glybutide increase risk in patients with diabetes mellitus after emergent percutaneous intervention for myocardial infarction - a nationwide Study. Int J Cardiol 2011; 152(3):321-31
82) Horsdal HT, Johnsen SP, Sondergaard F et al. Sulfonylurea and prognosis after myocardial infarction in patients with diabetes: a population-based study. Diabetes Metab Res Rev 2009; 25:515-22.
83) Pantalone KM, Kattan MW, Yu C et al. The risk of overall mortality in patients with type 2 diabetes receiving glipizide, glyburide, or glimepiride monotherapy. a retrospective analysis. Diabetes Care 2010; 33:1224-9.
84) Kahn SE, Steven CB, Haffner M et al Glycemic durability og rosiglitazone, metformin or glyburide monoterapy N Eng J Med 2006; 355:2427-43.
85) Rados V, Pinto C, Remonti R et al. The association between sulfonylurea use and all-cause and cardiovascular mortality: a meta-analysis with trial sequential analysis of randomized trails. PLoS Med 2016; 13(4):e1001992.
86) Pilemann-Lyberg S, Thorsteinsson B, Snorgaard O et al. Severe hypoglycaemia during treatment with sulphohylureas in patients with type 2 diabetes in the Capital Region of Denmark. Diabetes Res Clin Pract 2015; 110(2):202-7.
87) Schernthaner G, Grimaldi A, Di Mario U et al. Double-blind comparison of once-daily gliclazid MR and glimepiride in type 2 diabetic patients. Eur J Clin Invest 2004; 34(8):535-42
88) Simpson SH, Lee J, Choi S et al. Mortality risk among sulfonylurea: A systematic review and network meta-analysis. The Lancet Diabetes & Endocrinol 2015; 3(1):43-51
89) Andersen SE, Christensen M. Hypoglycaemia when adding sulfonylurea to metformin: A systematic reveiew and network mata-analysis. Br J Clin Pharmacol 2016; 82(5):1291-1301.
90) Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E et al. Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2013; 369:1317-26.
91) White WB, Cannon CP, Heller SR et al. Alogliptin after acute coronary syndrome in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2013; 369:1327-35.
92) Green JB, Bethel MA, Armstrong PW, et al. Effect of sitagliptin on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015; 373(3):232-242.
93) Marso SP, Bain SC, Consoli A et al. Semaglutide and cardiovascular outcome in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2016; 375(19):1834-44.
94) Holman RR, Bethel MA, Mentz RJ et al. Effects of once-weekly exenatide on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2017; DOI: 10.1056/NEJMoa1612917
95) Mann JFE, Ørsted DD, Brown-Frandsen K et al. Liraglutide and renal outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2017; 377(9):839-48.
96) Birkeland KI, Jørgensen ME, Carstensen B et al. Cardiovascular mortality and morbidity in patients with type 2 diabetes following initiation of sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors versus other glucose-lowering drugs (CVD-REAL Nordic): a multinational observational analysis. Lancet Diabetes Endocrinol 2017; 5(9):709-17.
97) Toulis KA, Willis BH, Marchall T et al. All-cause mortality in patients with diabetes under treatment with dapagliflozin: a population-based, open-cohort study in the Health Improvement Network Database. J Clin Endocrinol Metab 2017; 102(5):1719-25
98) Wanner C, Inzucchi SE, Lachin JM, Fitchett D, von Eynatten M et al. Empagliflozin and progression of kidney disease in type 2 diabetes. N Engl J Med 2016; 375(4):323-34.
99) Inzucchi SE, Iliev H, Pfarr E, Zinman B. Empagliflozin and assessment of lower-limb amputations in the EMPA-REG OUTCOME trial. Diabetes Care 2018; 41:e4-e5.
100) ORIGIN Trial Investigators, Gerstein HC, Bosch J, et al. Basal insulin and cardiovascular and other outcomes in dysglycemia. N Engl J Med 2012; 367(4):319-328.
101) Marso SP, McGuire DK, Zinman B, et al. Efficacy and safety of degludec versus glargine in type 2 diabetes. N Engl J Med 2017; 377(8):723-732
102) Wysham C, Bhargava A, Chaykin L et al. Effect of insulin degludec vs insulin glargine U100 on hypoglycemia in patients with type 2 diabetes. The SWITCH 2 randomized clinical trial. JAMA 2017; 318(1):46-56.
103) Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJA et al. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events). Lancet 2005; 366:1279-89.
104) Vaccaro O, Masulli M, Nicolucci A et al. Effects on the incidence of cardiovascular events of the addition of pioglitazone versus sulfonylureas in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin (TOSCA.IT): a randomised, multicentre trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2017; 11:887-897
105) Liao HW., Saver JL., Wu YL., Chen TH., Lee M., Ovbiagele B. Pioglitazone and cardiovascular outcomes in patients with insulin resistance, pre-diabetes and type 2 diabetes: A systematic review and meta-analysis. BMJ open. 2017; 7(1):e013927.
106) Monami M, Dicembrini I, Mannucci E. Effects of SGLT-2 inhibitors on mortality and cardiovascular events: a comprehensive meta-analysis of randomized trials. Acta Diabetolol 2017; 54(1):19-36.
107) Pfeffer MA, Claggett B, Diaz R, et al. Lixisenatide in patients with type 2 diabetes and acute coronary syndrome. N Engl J Med. 2015; 373(23):2247-2257.
108) Bilo H, Coentrão L, Couchoud C et al. Clinical Practice Guideline on management of patients with diabetes and chronic kidney disease stage 3b or higher (eGFR <45 mL/min). Nephrol Dial Transplant (2015) 30: ii1–ii142.
109) Lipidsænkende behandling hos patienter med kronisk nyresvigt. Dansk Nefrologisk Selskab 2013. http://www.nephrology.dk/Publikationer/Guidelines_lipids.pdf
110) Danske guidelines for diagnostik og behandling af forstyrrelser i knogle- og mineralomsætningen ved kronisk nyresygdom: CKD-MBD. Dansk Nefrologisk Selskab 2011. http://www.nephrology.dk/Publikationer/CKD-MBDguidelines2011.pdf.
111) National klinisk retningslinje for fedmekirurgi. Sundhedsstyrelsen 2017. https://www.sst.dk/da/nyheder/2017/~/media/F012C263031D411BA45982CB13B19589.ashx
112) Rubino F, Nathan DM, Eckel RH et al. Metabolic surgery in the treatment algoritme for type 2 diabetes: a joint statment by international diabetes organizations. Diabetes Care. 2016; 39(6):861-77
113) Sjöström L, Peltonen M, Jacobson P et al. Association of bariatric surgery with long-term remission of type 2 diabetes and with microvascular and macrovascular complications. JAMA. 2014; 311(22):2297-304.
114) Visitation til kirurgisk behandling af svær fedme. Sundhedsstyrelsen 2017. https://www.sst.dk/da/nyheder/2017/~/media/A6FEE3C0A3AE4FE0B37206B2488D7FF7.ashx
115) Schauer PR, Bhatt DL, Kirwan JP et al. Bariatric surgery versus intensive medical therapy for diabetes – 5-year outcomes. N Engl J Med 2017; 376(7):641-651
116) Holst JJ, Madsbad S. Mechanisms of surgery control of type 2 diabetes: GLP-1 is key factor. Surg Obes Relat Dis. 2016; 12(6):1236-42
117) Liu XX, Zhu XM, Miao Q et al. Hyperglycemia induced by glucocorticoids in nondiabetic patients: a meta-analysis. Ann Nutr Metab 2014; 65(4):324-32
118) Hwang JL, Weiss RE. Steroid-induced diabetes: a clinical and molecular approach to understanding and treatment. Diabetes Metab Res Rev 2014; 30(2):96-102
119) Rosenstock J, Perkovic V, Johansen OE, Cooper ME, Kahn SE et al. Effect of linagliptin vs placebo on major cardiovascular events in adults with type 2 diabetes and high cardiovascular and renal risk. The CARMELINA randomized clinical trial. JAMA doi:10.1001/jama.2018.18269
120) Davies MJ, D’Alessio DA, Fradkin J, Kernan WN, Mathieu C, Mingrone G, Rossing P, Tsapas A, Wexler DJ, Buse JB. Menagament of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2018. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care 2018. https://doi.org/10.2337/dci18-0033
121) Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP, Mosenzon O, Kato ET et al. Dapagliflozin and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. New Engl J Med 2019; 380:347-57.
122) Furtado RHM, Bonaca MP, Raz I, Zelniker TA, Mosenzon O et al. Dapagliflozin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and prior myocardial infarction: A sub-analysis from DECLARE TIMI-58 trial. Circulation 2019; doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.119.039996
123) Kato ET, Silverman MG, Mosenzon O, Zelniker TA, Cahn A et al. Effect of dapagliflozin on heart failure and mortality in type 2 diabetes mellitus. Circulation 2019; doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.119.040130
124) Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, Bompoint S, Heerspink HJL et al. Canagliflozin and renal outcomes in type 2 diabetes and nephropathy. New Engl J Med 2019; Jun 13;380(24):2295-2306. doi: 10.1056/NEJMoa1811744
125) Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, et al.; CANVAS Program Collaborative Group . Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2017June12;377: 644–657
126) Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR, Diaz R, Lakshmanan M et al: Dulaglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes (REWIND): a double-blind, randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2019 Jun 7. pii: S0140-6736(19)31149-3.
127) Rosenstock J, Kahn SE, Johansen OE, Zinman B, Espeland MA et al CAROLINA Investigators: Effect of Linagliptin vs Glimepiride on Major Adverse Cardiovascular Outcomes in Patients With Type 2 Diabetes: The CAROLINA Randomized Clinical Trial. JAMA. 2019 Sep 19. doi: 10.1001/jama.2019.13772
128) McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE, Køber L, Kosiborod MN et al; DAPA-HF Trial Committees and Investigators. Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. N Engl J Med. 2019 Sep 19. doi: 10.1056/NEJMoa1911303

tiltoppen


Appendix

Bilag 1. Den antihyperglykæmiske behandlings betydning for makro- og mikrovaskulære komplikationer og egenskaber ved de anbefalede lægemidler

Makrovaskulære komplikationer:

Type 2 diabetes er oftest ledsaget af dyslipidæmi og hypertension. Lipidsænkende behandling og farmakologisk behandling af blodtryksforhøjelse reducerer denne risiko, både hvis der er erkendt hjertekarsygdom (sekundær prævention) eller hvis den samlede risiko ud fra de målte lipider, blodtryk, rygning, køn, arvelig disposition m.m. er høj (primær prævention) (22, 23). Antitrombotisk behandling (acetylsalicylsyre) reducerer risikoen hos patienter med kendt hjertekarsygdom (24).

En systematisk og intensiv livsstils- og farmakologisk behandling af alle risikofaktorerne hos patienter med øget proteinudskillelse i urinen (mikroalbuminuri) reducerer mortaliteten og risikoen for både hjertekarsygdom og mikrovaskulære komplikationer (25-27).

Betydningen af behandlingen af glukoseniveauet for udviklingen og progressionen af hjertekarsygdom er mere uklar. Meta-analyser (30, 31) har vist en reduceret risiko for myokardieinfarkt, men ingen effekt på dødelighed. I ACCORD studiet (32) fandt man endda en øget dødelighed ved tilsigtet nær-normalisering af glukoseniveauet. Baggrunden for dette er ikke klarlagt, men en række faktorer som aggressiviteten i behandlingsstrategien (gennemført inden inkretiner og SGLT-2-hæmmere var markedsført), den øgede forekomst af hypoglykæmi, diabetesvarigheden, højt gennemsnitsglukose ved interventionens start samt tilstedeværende komplikationer har vist sig at være associeret til den øgede risiko (33-35).

Fra UKPDS undersøgelsen sås, at en tidlig og effektiv behandlingsindsats med glukosesænkende lægemidler efter sygdomsdebut er af betydning for den kardiovaskulære risiko (36-38) og prognosen på længere sigt (39), også kaldet legacy-effekten. Noget tilsvarende er vist ved opfølgning af VADT studiet (40-41) og i opfølgning efter DCCT studiet af type 1 diabetespatienter (42).

Samlet bør der tilstræbes tidlig intervention efter sygdomsdebut med henblik på stram glykæmisk kontrol og at det tilsigtede glukoseniveau (HbA1c) senere i sygdomsforløbet bør individualiseres.

Mikrovaskulære komplikationer:

Glukoseniveauet er den vigtigste bestemmende faktor for udviklingen og progressionen af mikrovaskulære komplikationer. Der er evidens for, at det ved behandling opnåede gennemsnitlige glukoseniveau – målt ved HbA1c – bestemmer risikoen, snarere end den anvendte behandling (36-38, 48-51).

Sænkning af blodtrykket forebygger desuden progressionen af diabetisk øjensygdom samt udvikling og progression af diabetisk nyresygdom (23).

Anbefalede lægemidler:

Metformin

Metformin sænker glukoseniveauet via en række mekanismer, som ikke er fuldstændig afklarede. Den hepatiske glukoseproduktion reduceres, insulinvirkningen forbedres, og så har metformin virkninger i tarmen, blandt andet øges GLP-1 (68). HbA1c falder gennemsnitlig 10 mmol/mol sammenlignet med placebo.

Metformin havde en gunstig effekt på den kardiovaskulære risiko og dødeligheden hos overvægtige patienter med type 2 diabetes i UKPDS studiet (37). Effekten var vedholdende ved opfølgning 10 år efter studiets afslutning. Hovedparten af disse ny-opdagede patienter havde ikke kendt hjertekarsygdom.

Metforminbehandlingen er ledsaget af signifikant lavere vægt efter 24 måneder sammenlignet med placebo og er ikke ledsaget af øget risiko for klinisk hypoglykæmi (10). En betydende del af patienterne udvikler gastrointestinale bivirkninger, som betyder at behandlingen må opgives. Der er øget risiko for B12 mangel, se nedenfor. Metformin-associeret laktatacidose er sjælden, men skyldes at metformin (især ved høj plasmakoncentration) øger laktat, hvorved laktatacidose udløst af hypoperfusion, anoxi, sepsis m.m. forværres. Dårlig nyrefunktion øger risikoen for laktatacidose. Metformin dosis bør derfor reduceres med eGFR<60, og frarådes helt hvis eGFR<30.

Sulfonylurinstoffer (SU)

Virker ved at stimulere betacellernes insulinproduktion. Ved tillæg til behandling med metformin er den glukosesænkende effekt 6-14 mmol/mol i HbA1c (10). Effekten er dosisafhængig.

I forhold til metformin er sulfonylurinstofferne associeret med en øget kardiovaskulær risiko i større epidemiologiske undersøgelser, inklusive danske (72, 73, 80-83). De få randomiserede kliniske undersøgelser viser imidlertid modstridende resultater (70, 84) og metanalyser viser ingen øget risiko (77, 85). Behandlingen er ledsaget af en vægtstigning på ca. 2 kg og en klinisk betydende øget risiko for hypoglykæmi (10).

DPP-4-hæmmere:

DPP-4-hæmmere virker ved at hæmme enzymet DPP-4, hvorved GLP-1 øges med en faktor 2-3. Det medfører at glukagon falder og insulinresponset øges. Ved tillæg til metforminbehandling falder HbA1c 5-8 mmol/mol (10).

I foreløbig 4 store studier af 4 forskellige DPP-4-hæmmere (90-92, 119) er der ikke påvist øget mortalitet og kardiovaskulær risiko sammenlignet med placebo hos type 2 diabetes patienter med tidligere hjertekarsygdom, men i studiet af saxagliptin (90) sås en lille, men signifikant øget forekomst af indlæggelser med hjerteinsufficiens. Alle studier har været relativt korte. Foreløbig opfattes DPP-4-hæmmerne som neutrale i forhold til den kardiovaskulære risiko. Lægemidler, hvor den kardiovaskulære risiko er undersøgt og ikke fundet øget (sitagliptin, alogliptin. linagliptin), bør foretrækkes. DPP-4-hæmmerne er vægtneutrale og ikke ledsaget af risiko for hypoglykæmi.

GLP-1-receptor agonister

GLP-1-receptoragonister (GLP-1-RA) virker ved at opregulere insulinrespons, hæmme glukagon og nedregulere appetitten. Desuden hæmmes peristaltikken. HbA1c falder 6-13 mmol/mol sammenlignet med placebo, hvis det tillægges metformin (10). Der er dosisafhængighed. Liraglutid og dulaglutid har større effekt end exenatid og lixisenatid og semaglutid har den største effekt, 14-18 mmol/mol. Ugeformuleringen af exenatid har større effekt end exenatid 2 gange dagligt (10).

I tre  store studier af den kardiovaskulær sikkerhed af henholdsvis liraglutid (47), semaglutid (93) og af dulaglutid (126) sammenlignet med placebo, er der påvist en signifikant gunstig effekt på den kardiovaskulære risiko og for liraglutid på den totale dødelighed (47) hos type 2 diabetes patienter med kendt hjertekarsygdom. Af den og metodologiske grunde må den gunstige kardiovaskulære effekten anses for bedst dokumenteret for liraglutid.

Ud over det kardiovaskulære, var behandlingen med liraglutid og dulaglutid tillige ledsaget af en mulig positiv effekt på risikoen for udviklingen af nefropati (95, 126).

Ud fra dette, anbefales behandling med liraglutid (sekundært semaglutid) eller en SGLT-2-hæmmer til type 2 diabetespatienter med kendt klinisk iskæmisk hjertekarsygdom som supplerende 3. valg/intensiveret glukosesænkende behandling (høj kvalitet evidens).

Behandling med liraglutid (sekundært semaglutid) eller SGLT2-hæmmer (se nedenfor) overvejes som 2. valg efter metformin til samme gruppe (moderat kvalitet evidens). Desuden overvejes ét af de nævnte GLP-1-RA ved mikroalbuminuri, hvis SGLT-2-hæmmer ikke kan gives eller tåles.

Behandlingen med GLP-1-RA er ledsaget af et vægttab på ca. 2-4 kg sammenlignet med placebo, men med signifikante forskelle mellem lægemidlerne og størst for semaglutid, 4-6 kg (10). Risikoen for symptomatisk hypoglykæmi ikke er øget. De mest almindelige bivirkninger er kvalme, opkastninger og diaré, som dog svinder hos de fleste i løbet af de første uger, mens de resterende må opgive behandlingen.

SGLT-2-hæmmere

Virker ved at hæmme SGLT-2 receptorerne i nyretubuli og dermed glukose re-absorptionen, hvorved patienten får en glukosuri på 60-80 gram per dag. HbA1c falder 5-10 mmol/mol ved tillæg til metformin sammenlignet med placebo.

I et stort studie af den kardiovaskulære sikkerhed af empagliflozin (45) sammenlignet med placebo som tillæg til den glukosesænkende behandling hos type 2 diabetes patienter med kendt hjertekarsygdom er der påvist en gunstig effekt på den kardiovaskulære risiko, dødelighed og hjertesvigt. Et lignende studie af canagliflozin (46) havde ligeledes effekt på den kardiovaskulære risiko og risikoen for indlæggelse med hjertesvigt. Den kardiovaskulære og totale dødelighed var ikke reduceret i dette studie, og der blev observeret en øget risikoen for amputationer af underekstremiteterne. Årsagen til dette sidste fund er foreløbig ikke afklaret. I det kardiovaskulære endepunktstudie af dapagliflozin (121) havde kun 41% kendt hjertekarsygdom, mens de øvrige havde flere risikofaktorer. Samlet var der ingen effekt på det kombinerede kardiovaskulære endepunkt, men en 27% relativ reduceret risiko for indlæggelse for hjerteinsufficiens.

Behandlingen med empagliflozin (98), canagliflozin (46, 124) og dapagliflozin (121) var desuden ledsaget af en lavere fremkomst og progression af nefropati hos type 2 patienter med kendt hjertekarsygdom og/eller multiple risikofaktorer.

Ud fra disse studier af den kardiovaskulære risiko, anbefales at type 2 diabetes patienter med kendt iskæmisk hjertekarsygdom behandles med en SGLT-2-hæmmer (eller GLP-1-RA liraglutid se ovenfor) som supplerende 3. valg/intensiveret glukosesænkende behandling. Det samme overvejes som 2. valg efter metformin.

Behandling med en SGLT-2-hæmmer overvejes desuden ved hjerteinsufficiens og ved nefropati.

Empagliflozin eller canagliflozin bør indtil videre foretrækkes ved hjertekarsygdom (evidens af høj kvalitet) Der var øget forekomst af amputationer i kardiovaskulær studiet af canagliflozin (46), men ikke i det efterfølgende nyre-studie (124). Behandling med SGLT-2-hæmmer bør derfor anvendes med forsigtighed, evt. undgås ved patienter med diabetiske fodsår og svær arteriel insufficiens. Der er ikke påvist øget forekomst af amputationer ved behandling med empagliflozin og dapagliflozin (99, 121).

SGLT-2-hæmmere er ledsaget af et vægttab på gennemsnitlig 2-3 kg uden øget risiko for hypoglykæmi.

Risikoen for genitalinfektioner er øget 3-4 gange, mens risikoen for urinvejsinfektion kun er øget i nogle studier. Der er set enkelte tilfælde af ketoacidose med relativ lav glukose, som hovedsagelig – men ikke i alle tilfælde – har været associeret med nedsat betacelle funktion. Ved mistanke om dette bør C-peptid måles inden opstart af behandling. Nekrotiserende fasciitis eller Fournier’s gangræn i perineum er en sjælden alvorlig infektion, som er rapporteret hyppigere under behandling med SGLT-2-hæmmen sammenlignet med de øvrige glukosesænkende lægemidler.

Insulin

I epidemiologiske studier er insulinbehandling ofte associeret med øget mortalitet sammenlignet med anden farmakologisk behandling. Store randomiserede undersøgelser som UKPDS (36) og ORIGIN (100) viser imidlertid, at insulinbehandling ved type 2 diabetes ikke øger den kardiovaskulære risiko. Randomiserede studier af forskellige insulintyper og behandlingsregimer, som ikke har været designet til at se på den kardiovaskulære risiko, har heller ikke vist forskelle i udvikling eller progression af hverken mikro- eller makrovaskulære komplikationer. Nylig er insulin glargin og degludec sammenlignet i et kardiovaskulært endepunktstudie (101) uden at man kunne konstatere nogen forskel i hændelser.

Studier der sammenligner forskellige insulinregimer ved type 2 diabetes viser hurtigere effekt på den glykæmiske kontrol af blandingsinsulin eller regimer med hurtigtvirkende måltidsinsulin, men til gengæld er der større vægtstigning og flere tilfælde af hypoglykæmi sammenlignet med langsomvirkende basalinsulin alene.

Den samme forbedring af den glykæmiske kontrol kan opnås ved de forskellige insulintyper. Risikoen for hypoglykæmi er grundlæggende lav for alle basal insuliner. Risikoen for især natlig hypoglykæmi er dog signifikant lavere ved anvendelse af langsomt virkende analoger sammenlignet med human NPH. De nyeste studier viser desuden en lavere risiko for hypoglykæmi ved behandling med degludec og glagin 300 sammenlignet med glargin 100, mens head-to-head sammenligning af insulin glargin 300 og degludec ikke viser forskelle.

Da de undersøgte populationer i disse studier typisk ikke er en repræsentativ stikprøve af type 2 diabetespatienter, der sættes i insulinbehandling, er disse resultater ikke et tilstrækkeligt grundlag for en generel anbefaling vedrørende valg af basalinsulin ved type 2 diabetes.

Samtlige af de anvendte basalinsuliner medfører en vægtstigning.

Glitazoner (Pioglitazon)

Virker ved at reducere insulinresistensen, blandt andet ved en ændring af fedtfordelingen, hvor mængden af intraabdominalt fedt aftager, mens mængden af subkutant fedt tiltager. Der er aktuelt kun ét markedsført lægemiddel, pioglitazon. De øvrige er taget af markedet på grund af bivirkninger. Anvendes kun i begrænset omfang i Danmark. Ved tillæg til metformin er den glukosesænkende effekt ca. 8 mmol/mol. Behandlingen kan overvejes til patienter med svær insulinresistens og non-alkoholisk steatohepatitis, og må derfor være en specialistopgave.

En supplerende behandling med pioglitazon sammenlignet med placebo var i PROactive studiet ledsaget af en effekt på et sekundært sammensat kardiovaskulært endepunkt, men ikke på det primære. Den fremherskende vurdering er derfor, at effekten er neutral (103).

Behandlingen med pioglitazon skal undgås ved hjerteinsufficiens (> NYHA 1).

Hyppige bivirkninger er vægtstigning og ødemer samt en øget risiko for knoglebrud hos kvinder. Ingen øget risiko for hypoglykæmi i monoterapi eller i kombination med metformin.

 

Bilag 2. Hvordan startes og titreres behandlingen med insulin ved type 2-diabetes?

Praktiske råd:

  • Brug tid på rådgivning om motion og kost, så risiko for vægtøgning minimeres og insulinsensitiviteten øges.
  • Oplær patient i hjemmemåling af blodglukose og demonstrer injektionsteknik. Se klinisk retningslinje: (http://www.cfkr.dk/media/353355/Injektion%20af%20insulin%20til%20voksne%20med%20diabetes.pdf).
  • Patienten kontakter kommunen med henblik på at få tilskud til blodglukoseapparat, strimler og nåle.
  • Informer om forebyggelse af, symptomer på og håndtering af hypoglykæmi.
  • Fastlæg behandlingsmålet sammen med patienten. Stil om muligt mod HbA1c <53 mmol/mol. Vær mindre ambitiøs hos patienter med langvarig dysreguleret diabetes, især hvis de har kendt iskæmisk hjertesygdom. Ved godt respons på insulinbehandling er et optimalt mål hos disse patienter HbA1c på 53 mmol/mol under forudsætning af, at der ikke er væsentlige hypoglykæmiske gener. Hos patienter der responderer dårligt på insulin og hos svækkede patienter er målet symptomfrihed.
  • Fortsæt metformin behandlingen, og seponer som hovedregel sulfonylurinstof, og evt. pioglitazon og DPP-4-hæmmer, men se i øvrigt ovenfor.
  • Planlæg titreringsforløbet. Stil efter at nå behandlingsmålet efter 3 måneder.
  • Undervejs sikres, at optitreringen af insulin ikke ledsages af en gradvis øgning af kalorieindtaget og dermed vægt.
  • Mange patienter kan i samarbejde med læge eller diabetessygeplejerske selv lære at varetage titreringen med insulin.

 

Behandling med basalinsulin - hvornår og hvordan?

Langtidsvirkende analog gives typisk om morgenen. Hvis der anvendes intermediært NPH er dette dog traditionelt givet til sengetid.

  • Plasmaglukose målt før morgenmaden og evt. før aftensmaden anvendes til titrering af dosis
  • Start med at give 10 IE (nogle anbefaler 0.2 IE per kg) insulin morgen eller til sengetid.
  • Patienten ses (eller der tages telefonisk kontakt) dagen efter første injektion og derefter hver 3.-7. dag (afhængig af insulintypen), indtil målet for hjemmeblodglukose er nået.

Præprandielle glukoseværdier måles dagligt af patienten i 3-5 dage før dosisjustering:

>12 mmol/l                                              + 8 IE

10-12 mmol/l                                            + 6 IE

8-10 mmol/l                                            + 4 IE

6-8 mmol/l                                               + 2 IE

4-6 mmol/l                                            uændret

<4 mmol/l                                                 - 2 IE

  • Algoritmen skal justeres efter insulinfølsomheden og HbA1c behandlingsmålet.
  • Når dosis af human NPH insulin overstiger 30 - 40 IE overvejes opdeling i 2 doser – én morgen og én aften. Dette er som hovedregel ikke nødvendig med langsomt virkende insulinanaloger.
  • Ved enkeltdoser på over 40 – 50 IE overvejes en fordeling på flere injektionssteder, således at der ikke gives mere end 40 - 50 IE per injektion.
  • Ved meget høje insulindoser (typisk svært insulin resistente patienter) har insulin glargin 300 og insulin degludec 200 en fordel ved den højere insulinkoncentration per ml. Her kan for insulin glargin gives hhv. 80 enheder (solostar pen) og 160 enheder (double star pen) og for insulin degludec 160 enheder, før enkeltdoser skal fordeles på flere injektionssteder.
  • Hvis målet for HbA1c ikke opnås efter 3-6 måneder, måles postprandiale blodglukoser 1½-2 timer efter morgen og aftensmåltidet, og der overvejes skift til andet insulinregime eller kombination med anden stofgruppe.
  • Ved hypoglykæmi skal man afklare årsagen, idet det kan dreje sig om for høj dosis, for ambitiøst behandlingsmål, behov for deling af dosis, behov for at flytte dosis fra aften til morgen, injektionsinfiltrater (lipohypertrofi) m.m.

Hvordan titreres basal/bolus regimet ved overgang fra basalinsulin eller blandingsinsulin?

  • I titreringsfasen anbefales måling af glukoseværdier før de tre hovedmåltider eller før morgenmad og 1½-2 timer efter morgen- og aftensmåltidet.
    • Fra blandingsinsulin: Start med samme døgndosis som blev givet ved det tidligere insulinregime. Giv 50 % af denne dosis som langsomt virkende (eller intermediært) insulin. Fordel de resterende 50 % på følgende måde: 20 % – 10 % – 20 % før henholdsvis morgen-, frokost- og aftensmåltidet.
    • Efterfølgende er det hensigtsmæssigt at justere basal insulin dosis først og herefter måltidsinsulin, ved hjælp af de postprandiale glukosemålinger.
    • Fra basalinsulin: Tillæg måltidsdoser på baggrund af glukoseværdier målt efter 1½-2 timer eller før efterfølgende måltid. Start med det største måltid (oftest aften) og/eller morgen (mest insulinresistent).

Overgang fra basalinsulin til blandingsinsulin

  • Start med samme døgndosis fordelt på 1-2 doser, til morgen-, aftensmåltidet eller fordelt på begge vejledt af målte glukoseværdier.
  • Juster dosis efter både præ- og postprandiale glukoseværdier indtil tilsigtet kontrol.