Tovholder: 
Ebbe Eldrup (Ebbe.Eldrup@regionh.dk)

Øvrige forfattere:
Mette Paulli Sonne
Knud Yderstræde
Birgitte Falbe Vind
Christian Stevns Hansen
Karen Boje Pedersen
Poul Erik Jakobsen
Eva Hommel
Elsebeth Dunn
Godkendelse: Maj 2015
Næste revision: Oktober 2018

Hvad omfatter denne NBV:

Diabetisk perifer neuropati samt diabetisk autonom neuropati.

tiltoppen  


Hvad omfatter denne NBV ikke:

Andre neuropatier

tiltoppen  


Diagnosekoder (ICD):

  • DE10.4, Type 1-diabetes med neurologisk komplikation
  • DE11.4 Type 2-diabetes med neurologisk komplikation
  • DE12.4 Diabetes forårsaget af underernæring med neurologisk komplikation
  • DE13.4 Anden diabetes med neurologisk komplikation
  • DE14.4, Diabetes UNS med neurologisk komplikation
  • DG63.2 Diabetisk polyneuropati
  • DG59.0 Diabetisk mononeuropati

Diabetisk neuropati er en samlebetegnelse for påvirkning af det perifere og centrale voluntære nervesystem og af det autonome nervesystem som følge af diabetes mellitus.

Diabetisk neuropati (DN) omfatter en heterogen gruppe af tilstande med variabel symptomatologi og forløb. DN medfører betydeligt reduceret livskvalitet og øger risikoen for fald og fodsår med deraf følgende risiko for amputation.

tiltoppen  


Ætiologi:

Diabetisk neuropati skyldes neuronpåvirkning forårsaget af hyperglykæmi, der kan medføre irreversible mikrovaskulære og neuronale skader.

Dyslipidæmi, rygning samt alder og diabetesvarighed spiller også en rolle ved udviklingen af diabetisk neuropati.

Grundet den mikrovaskulære komponent er der association mellem diabetisk neuropati og retinopati samt nefropati.

tiltoppen  


Symptomer og kliniske fund samt udredning:

Behandles under hvert afsnit nedenfor

tiltoppen  


Prognose:

Fraset mononeuritterne og den akutte smertefulde neuropati er der tale om irreversible tilstande med et uforudsigeligt forløb med hensyn til progressionshastighed og sværhedsgrad. DN kan medføre betydeligt reduceret livskvalitet og øger risikoen for fald og fodsår med deraf følgende risiko for amputation. Progression af sygdommen kan mindskes med optimeret behandling af risikofaktorer (e.g. glykæmisk regulering, rygning, dyslipidæmi) og symptomatisk behandling kan iværksættes, men remission eller fuld kontrol med sygdommen opnås sjældent.

tiltoppen  


Behandling:

Specifik behandling af den underliggende nerveskade ved diabetisk neuropati er for nærværende kun mulig gennem optimeret glykæmisk regulering, der kan reducere forekomsten og forsinke progression ved etableret neuropati.

Det er fundet naturligt at behandle perifer og autonom neuropati i hvert sit afsnit, og der henvises til specifik symptomatisk behandling under de respektive afsnit.

tiltoppen  


Diabetisk perifer neuropati


Definition:

Diabetisk perifer neuropati opdeles i de klinisk dominerende sygdomsenheder, senso-motorisk perifer polyneuropati, akut diffus smertefuld polyneuropati samt senso-motorisk mononeuropati og entrapment. Herudover forekommer sjældne manifestationer som proximal diabetisk neuropati og trunkal neuropati. De behandles ikke yderligere.

tiltoppen  


Forekomst:

Prævalensen af DPN i en diabetespopulation er mellem 30 % og 50 %. Over halvdelen af diabetikere over 60 år vil have udviklet DPN. Tilstanden ses ved såvel type 1 som type 2 diabetes.

Forekomsten stiger med alder og diabetesvarighed.

tiltoppen  


Symptomer og kliniske fund:


Senso-motorisk perifere polyneuropati:

De sensoriske symptomer afhænger af hvilke nerver, der er afficeret, men alle sensibilitetsmodaliteter kan være påvirket (berørings-stillings-, termo- og vibrationssans). Nedsat sensibilitet, paræstesier og/eller brændende smerter startende distalt og med symmetrisk udbredelse er dominerende. Typisk er underekstremiteterne (strømpe området) involveret, men også overekstremiteterne (handske området) kan være ramt.

Dårlig glykæmisk regulering kan forværre symptomerne og medføre reversible hyperæstesier og lægkramper. Ved progression ses tiltagende tab af sensibilitet og smertesans. Endvidere ses tab af vibrationssansen samt gang- og balancebesvær, der også kan være forårsaget af motorisk påvirkning.

Den motoriske komponent kan medføre muskelsvækkelse og muskelatrofi samt udvikling af eller forværring af eksisterende fejlstillinger, eksempelvis hammertæer og forfodsplatfod.

Senso-motorisk mononeuropati opstår akut og rammer hyppigst n. ulnaris, medianus, peroneus og sjældnere kranienerverne III, VI eller VII. Symptomerne er sensibilitetsudfald svarende til nerven. Behandlingen er symptomatisk. Der er en god prognose for spontan remission.

Entrapment er mekanisk påvirkning af nerver fra de omliggende strukturer. Symptomerne udvikles gradvist og rammer hyppigst nerver i hænder og fødder. De klassiske kliniske billeder er karpal- eller tarsaltunnelsyndrom, som ses tre gange hyppigere hos patienter med diabetes sammenlignet med baggrundsbefolkningen. Andre nerver, der kan afficeres, er n. ulnaris, n. peroneus og n. cutaneus femoris lateralis. Entrapment neuropatier er oftest unilaterale. Diagnosen bekræftes ved undersøgelse af nerveledningshastigheden. Behandlin- gen ved entrapment er kirurgi.

Akut diffus smertefuld neuropati kan ses ved opstart af insulinbehandling eller ved vægttab. Tilstanden er sjælden og domineret af smerter med typisk lokalisation i ekstremiteterne. Tilstanden kan være ledsaget af akut indsættende reversibel autonom neuropati, hyppigst postural hypotension og gastrointestinale symptomer. Prognosen er overordnet god, men tilfælde af kroniske svære smerter og muskelatrofi ses.

tiltoppen  


Udredning:

Diabetisk neuropati er en eksklusionsdiagnose, som oftest, men ikke altid, kan stilles af den diabetologiske specialist uden avancerede undersøgelser eller henvisning til neurologiske specialister.

Anamnesen omfatter dispositioner, organrelaterede symptomer, medicinanamnese og ekspositioner med henblik på at afdække potentielle differentialdiagnoser (se skema). Differentialdiagnostisk anbefales følgende blodprøver: Hgb, leukocytter og diff.tælling, trombocytter, cobalamin, folat, Na, K, kreatinin, bikarbonat, CRP, ALAT, basisk fosfatase, LDH, bilirubin, albumin, koag. faktorer, D-vitamin, Ca2+, TSH og M-komponent.

I det enkelte tilfælde overvejes udredning for autoimmun sygdom og malignitet.

Ved den objektive undersøgelse skal der være særlig fokus på neuropati symptomernes udbredelse, vibrationssans og termosans, muskelatrofi, evt. pareser og achilles- samt patellarreflekser . Undersøgelse af reflekser på overekstremiteter kan også inddrages i vurderingen.

Ved den årlige diabetes status foretages vurdering af følesans enten med monofilament, biothesiometri eller stemmegaffel (128 Hz). Fodundersøgelse for fejlstillinger, som følge af perifer neuropati, og identifikation af trykudsatte steder indgår naturligt i undersøgelsen.

Ved smerte skal denne objektiviseres ved hjælp af eksempelvis VAS skala eller Michigan Pain Score.

Ved atypisk præsentation af neuropati må yderligere undersøgelser overvejes herunder henvisning til neurologisk specialist. Der kan udføres neuronografi (undersøgelse af nerveledningshastigheden). Her ses ved både diabetisk og non-diabetisk neuropati axonal degeneration med tab af nervefibre, nærnormal nerveledningshastighed og nedsat amplitude.

tiltoppen  


Eksempler på andre årsager til neuropati

Eksempler på andre årsager til neuropati 
Metabolisk Lever- og nyresygdom
Hypothyreose
Vitaminmangel

Vitamin B12-mangel

Folat-mangel

Autoimmun

Rheumatoid arthritis 

Systemisk lupus 

Guillain-Barre syndrome 

Kronisk inflammatrisk demyeliniserende neuropati (CIPD)

Toxisk Alkohol 

Giftstoffer (guldforbindelser, opløsningsmidler, arsen, kvivksølv, dinitrogenoxid, organofosfat persticider) 

Medicin (Amiodaron, Nitrofurantoin, Vincristin Metronidazol, Isoniazid)

Infektiøs HIV/AIDS 

Borrelia 

Syfilis 

Herpes zoster

Amyloidose  Deponering af amyloid i nerver
Heriditær Friedreichs ataksi 

Charcot-Marie-tooth sygdom 

HNPP (heriditær neuropati med tryk pareser)

Paraneoplastisk Malign sygdom
Hæmatologisk

M-GUS,

Mb. Waldenstrøm

Pofyri

Lymfoprofilerative sygdomme

 

tiltoppen  


Monofilamenttest

Ved monofilamenttest undersøges med et stykke nylonfiber (von Frey hår), der bøjes ved et tryk på typisk 10 gram. Filamentet appliceres vinkelret på huden og der måles på 4 specifikke punkter (se tegning) svarende til 1. stråles trædepude og forfoden bilateralt. Der skal ikke måles på hård hud og patienten skal se væk eller lukke øjnene. Patienten udspørges, hvorvidt stimulation med filamentet kan mærkes og lokaliseres. Såfremt berøring ikke registreres i 1 punkt kategoriseres berøringssansen som nedsat. Før undersøgelsen demonstreres teknikken på patientens håndryg.

Ikke navngivet1

tiltoppen  


Biothesiometri

Ved biothesiometri bestemmes detektionsgrænsen for vibration med langsomt stigende styrke indtil patienten netop opfatter vibrationen. Der kan undersøges svarende til pulpa 2. finger, processus styloideus radii, malleolus medialis samt pulpa på 1. tå. Et gennemsnit af 3 målinger anvendes og sammenholdes med referencemateriale.

tiltoppen  


Stemmegaffel

Stemmegaffel sættes på samme steder som ved biothesiometri,. Her kan følsomheden ikke gradueres, men det registreres, hvorvidt patienten kan mærke vibrationen.

tiltoppen  


Behandling:

Det er den smertefulde sensoriske polyneuropati, der kræver behandling. For både farmakologisk og non-farmakologisk behandling gælder, at der alene er tale om symptomlindrende, non-kurativ intervention. Den smertelindrende effekt er meget individuel. Den farmakologiske behandling kan være behæftet med betydelige bivirkninger og det terapeutiske vindue mellem virkning og bivirkning er oftest snævert. Ligeledes kan ko-morbiditet og kontraindikationer være barrierer for en effektiv behandling. Behandlingen må derfor i høj grad individualiseres og monitoreres. Systematisk afprøvning af de forskellige behandlinger og kombinationsbehandlinger anbefales.

Monoterapi med ét enkelt analgetikum er i reglen utilstrækkelig. Perifere analgetika (paracetamol, NSAID) er oftest inadækvate og spiller kun en lille rolle i behandlingen af kroniske smerter. Vedvarende behandling med specielt NSAID frarådes.

Oftest må anvendes 1. linje og evt. 2. linje behandling jf. figuren herunder. Ved utilstrækkelig effekt af monoterapi med tricyklisk antidepressivum (TCA), Gabapentin/Pregabalin eller serotonin-noradrenalin re-uptake hæmmer (SNRI) kan disse behandlinger ofte med fordel kombineres. Duloxetin er aktuelt det præparat med evidens fra aktiv komparator studier mens TCA og gabapentanoid studierne i de fleste tilfælde har haft placebo komparator. Kombinationsbehandling med Gabapentin og Venlafaxin har vist synergistisk effekt. Derimod er der ikke vist bedre effekt af kombinationsbehandling med Pregabalin og Duloxetin. Evidensen for kombinationsbehandling er imidlertid svag og der foreligger få head-to-head sammenligninger mellem de forskellige præparater. Endelig kan suppleres med Tramadol eller lavdosis af andre og mere potente opioider (morfin, oxycodon, måske metadon).

I klinisk henseende og globalt erfaringsbaseret vil behandlingsalgoritmen som ved andre neuropatiske smertetilstande være: trin 1: Antidepressiva af TCA eller SNRI (ikke SSRI) typen, trin 2: antidepressivum + gabapentinoid (gabapentin eller pregabalin) og trin 3: antidepressivum + gabapentinoid + opioid.

Generelt gælder, at man i klinisk henseende kun kan forvente at hjælpe halvdelen af patienterne med smertefuld neuropati til en grad af smertelindring. Dysreguleret diabetes er en negativ prædiktor for behandlingsresultat.

Lokal applikation af lidokain kan forsøges ved ubehagelig hyperæstesi og allodyni selvom evidensen er svag.

Ved valg af lægemiddel til behandling af neuropatiske smerter bør derfor også tages hensyn til bivirkninger og prisforskelle.

Ansøgning om enkelttilskud kan først imødekommes, når diagnosen diabetisk neuropati er sandsynliggjort. Derudover forventes lægemidlerne ved tilskudsansøgning anvendt (eller være kontraindicerede) i følgende rækkefølge: TCA – Gabapentin – Pregabalin - Duloxetin.

Fælles for flere af de medikamenter, der kan anvendes til behandling af smertefuld perifer polyneuropati er en serotonerg virkningsmekanisme (TCA og SNRI). Kombination af flere præparater, men også monoterapi med et af disse præparater, kan fremkalde serotonergt syndrom, som dog er sjældent forekommende. Tilstanden opstår hurtigt med symptombillede i forskellig sværhedsgrad inkluderende tremor, forvirring, svedtendens, hypertermi, takykardi samt hyperrefleksi og kan være livstruende. Ved mistanke herom bør patienten indlægges. Behandlingen er seponering af udløsende præparat (-er) og symptomatisk.

dmneuropati 2 preview

tiltoppen  


Alfa-Lipon syre – R (Lipoic acid)

Kan i Danmark kun købes som kost tilskud. Det er ikke godkendt til iv administration. I Danmark har præparatet ikke vundet indpas i behandlingen af neuropati, men nogle patienter importerer det fra udlandet, især Tyskland, og benytter det.

Alfa-lipoic acid har især været benyttet i Tyskland som anti oxidant i behandling af smertefuld DNP. En metaanalyse viste signifikant effekt efter 3 uger af iv lipoic acid 600 mg 5 dage ugentlig i 3 uger sammenlignet med placebo. Responder raten var 53% sammenlignet med 37%.

Tyske studier fra samme gruppe, Zieglers gruppe i Düsseldorf,, har vist effekt over 4 år af peroral lipoic acid 600 mg dagligt sammenlignet med placebo.

Der er ingen væsentlige bivirkninger ved behandlingen.

tiltoppen  


TABEL 2 - Oversigt over farmaka

 

Gruppe Tricykliske antidepressiva (TCA)
Navn Amitriptylin, Saroten Nortriptylin Imipramin
Formulering

10, 25, 50 mg tbl 25 og 50 mg depot tbl

10, 25, 50 mg tbl 10, 25 mg tbl
Dosis

10-25 mg nocte

Stige efter 1-2 uger til 50 mg nocte

Samlet TCA dosis højst 100-150 mg

EKG før opstart

Kan kombineres med Nortriptylin (1. valg) el. Evt. Imipramin indgivet til dagtimerne

Plasma T1/2 18-93 t

10-25 mg x 1-2

Stige over uger

Samlet TCA dosis højst 100-150 mg

EKG før opstart

Evt kombineres med amitriptyline nocte

Plasma T1/2 15-90 t

10-25 mg x 1-2

Stige over uger

Samlet TCA dosis højst 100-150 mg

EKG før opstart

Evt kombineres med amitriptylin nocte

Plasma T1/2 6-18 t

NNT 1,5 - 3,5
NNH 2,7 - 17,0
Bivirkninger

Mundtørhed svimmelhed

Sedation

Hovedpine

Konfusion

Vægtøgning

Obstipation

Kvalme

Sløret syn

Hjertebanken

Arytmi

QT forlængelse

AV blok urinretion

Ortostatisk hypotension mfl.

Samme Samme
Forsigtighed Hos ældre evt mindre doser Samme Samme
CAVE

Hjerteinsufficiens

Art. scl. hjertesygdom

Glaukom

MAO-hæmmer

Alkohol

Sovemidler

Samme Samme
Evidens B B B
Pris + + +
Tilskud Alm Alm Enkelttilskud

 

Gruppe  Antiepileptika
Navn Gabapentin Pregabalin
Formulering  

300, 400 mg kapsel

600, 800 mg tbl

 

25, 75, 150

225, 300 mg tbl

Dosis  

300 mg x1

Stige over uger højst 2800-3600 mg

(ved dosis udover 900 mg x 3 bør Doseres x 4, f. eks. 900 mg x 4 gr. mætbar tarm- absorbtion

Plasma T1/2 5-7 t

 

75 mg x 2 efter 1-2 uger

Stige til 150 mg x 2

Evt. over uger stige yderligere til højst 300 mg x 2

Plasma T1/2 6 t

NNT  2,9 - 4,3
NNH 26,1  
Bivirkninger  

Svimmelhed

Somnolens

Træthed mfl.

 

Svimmelhed

Somnolens

Træthed mfl.

Forsigtighed  Hos ældre Hos ældre 
CAVE  

Dosis reduktion ved nedsat nyrefunktion!!

 

Dosis reduktion ved

nedsat nyrefunktion

Evidens  A
Pris  ++ - +++ ++ - +++ 
Tilskud  Enkelttilskud Enkelttilskud 

 

Gruppe Serotonin-noradrenalin uptake hæmmere 
Navn Duloxetin Venlafaxin
Formulering  30, 60 mg tbl  

37,5, 75, 150 mg tbl

(ej reg til neuropati smerte)

Dosis  

30 mg x 1 efter 1-2 uger

Stige til 60 mg x 1

Evt. Yderligere over uger stige til højest højst 120 mg x1.

Plasma T1/2 ≈12t

 

75 mg x 1

Stige over uger højst 50 mg

EKG før opstart

Plasma T1/2 5 t ækvipotent metabolit 11 t

NNT  5,7-5,8  N/A
NNH 15  N/A 
Bivirkninger  

Mundtørhed

Kvalme

Hovedpine

Somnolens

Svimmelhed mfl.

 

Mundtørhed

Kvalme

Hovedpine

Somnolens mfl.

Forsigtighed  Leverinsufficiens  
CAVE  

nedsat nyre funktion MAO hæmmere Ciproxin, fluvoxamin

 
Evidens  B N/A 
Pris  +++
Tilskud  Enkelttilskud Alm (men off label) 

NNT: number needed to treat; NNH: number needed to harm; NA: ikke oplyst;

(efter promedicin.dk (17.03.2014) & Vinik A JCEM 2010;95:4802)

tiltoppen  


A. Tricykliske antidepressiva (TCA)

TCA er proarytmogen og grundig hjerteanamnese samt EKG er derfor nødvendig forud for behandlingsstart. Anamnestisk skal der være fokus på kendt hjertesygdom, familiær anamnese med arytmi, anden QT forlængende medicin, hypokaliæmi, hjertesymptomer (uforklarlig synkope, palpitationer, dyspnoe, brystsmerter). Ved EKG noteres QTc længden. Hvis QTc >480 ms eller der er positive fund jf. ovenstående i anamnesen bør patienten vurderes af speciallæge i kardiologi inden eventuel behandlingsstart.

1-2 uger efter behandlingsstart eller ved dosisøgning på over 50 % skal EKG kontrolleres. Ved ændringer i QTc til > 500ms eller ved en stigning på mere end 15 % bør præparatet seponeres.

Behandlingen anbefales plasmamonitoreret da ”poor metabolizers” optræder med en hyppig frekvens i befolkningen (7-9 %). Disse kan ved terapeutiske doser få toksiske koncentrationer. Startdosis 25 mg, stigende til 50 mg. S-koncentration bestemmes efter 2-3 ugers behandling ved blodprøve taget om morgenen svarende til ca. 12 timer efter sidste dosering. Yderligere dosisjustering foretages ved tillæg af 25 mg hver 14. dag indtil effekt eller til dosis, der forventeligt vil medføre S-koncentration 400-600 nM (angives fra laboratoriet som summen af imipramin plus den aktive metabolit desipramin).

Ca. en 1/3 af de, der stopper brat med TCA oplever seponeringssyndrom (influenzalignende tilstand, søvnløshed, mareridt) hvorfor TCA skal aftrappes.

tiltoppen  


B Antiepileptika

Fælles for gruppen er nødvendigheden af dosisreduktion hos ældre og ved nedsat nyrefunktion.

Ved nedsat nyrefunktion reduceres dosis:
GFR 30-60 ml/min max døgndosis 600 mg
GFR 15-30 ml/min max døgndosis 300 mg
GFR < 15 ml/min max døgndosis 150 mg

Ved nedsat nyrefunktion reduceres dosis:
GFR 30-60 ml/min max døgndosis 300 mg
GFR 15-30 ml/min max døgndosis 150 mg
GFR 15 ml/min max døgndosis 75 mg
Forsigtighed ved svær kronisk hjerteinsufficiens (NYHA III-IV)

tiltoppen  


C Serotonin-noradrenalingenoptagshæmmere (SNRI)

Fælles for gruppen anbefales forsigtighed ved: krampetendens, forhøjet intraokulært tryk, risiko for akut snævervinklet glaukom, hæmodialyse, øget risiko for hyponatriæmi, blødningstendes, tidlig mani. Ved forhøjet blodtryk eller hjertesygdom bør blodtryk følges regelmæssigt.

Ved brat ophør med Duloxetin eller Venlafaxin kan seponeringssyndrom opleves. Oftest ses svimmelhed, ataksi, gastro-intestinale symptomer, influenzalignende symptomer, insomni mv, hvorfor man gradvis bør aftrappe behandlingen over mindst 4 uger.

Kontraindikationer: leverinsufficiens og nedsat nyrefunktion (GFR < 30 ml/min), behandling med MAO hæmmere eller CYP1A2 hæmmere (fx . ciprofloxacin, fluvoxamin og enoxacin).

Ved leverinsufficiens eller nyreinsufficiens GFR<30ml/min bør dosis reduceres med 50 %. Kontraindikationer: Behandling med MAO hæmmere samt behandling med linezolid. Ved længere tids behandling ses seponeringssyndrom (hovedpine, svimmelhed, kvalme og angst) hvorfor der skal udtrappes. 

tiltoppen  


D Opioider

Ved ordination af opioider bør fra dag 1 ordineres laksans for at undgå obstipation.

Tramadol er et opioid med μ-agonistisk virkning og samtidig hæmning noradrenalin- og serotonin-reuptake i CNS.

Startdosis: 50 mg (til natten) herefter individuelt op til maks. døgndosis på 400-600 mg fordelt på 2-3 doser. Bør primært anvendes i retard formulering.

NNT for mindst 50% smertereduktion sammenlignet med placebo er estimeret til 3,8 (95%CI 2,8-6,3). Tramadol 200-400 mg er fundet højsignifikant at reducere både smerter, paræstesier og allodyni i et mindre dansk studie.

Ved GFR 10-30 ml/min forlænges dosisintervallet til mindst 12 timer

Kan forstærke virkningen af vitamin K-antagonister (orale antikoagulantia).

Kontraindikationer: Svær lever- og nyreinsufficiens, ubehandlet epilepsi, samtidig behandling med MAO-hæmmere.

Evidensniveau B.

tiltoppen  


Andre opioider

For patienter med kroniske smerter behandles så vidt muligt alene med langtidsvirkende eller depotopioider. Der startes typisk med depotmorfin 5-10 mg x 2-3 dgl, idet patienten følges tæt mht. effekt og bivirkninger. Der er principielt ikke en maksimal dosis for brug af opioider, men døgndoser over 100-150 mg morfin eller morfinækvivalenter bør være undtagelsen. Problemstillinger som tolerans, kognitiv dysfunktion, addiktion, opioidsensibilisering mv. risikeres.

Den gyldne standard for behandling af mennesker med kroniske smerter er oral administration, men for nogle patienter kan behandling med transdermal administration være et alternativ til den orale depotbehandling.

Ved overvejelse om langtidsbehandling med opioider kan en smerteklinik inddrages i behandlingen

Doseringsforslag: Sædvanligvis 10-20 mg hver 12. time, stigende efter behov. Doseres ikke oftere end hver 12. time.

I 2 diabetes studier er 80-120 mg oxycodon fundet bedre end placebo.

Kontraindikationer: Svær respirationsdepression, cor pulmonale, svær KOL eller akut svær astma. Ikke-opioidinduceret paralytisk ileus.

Evidensniveau B.

Doseringsforslag: Sædvanligvis 5-10-30 mg 2 gange dgl. Stigende efter behov.

Obs nedsat dosis hos ældre.

GFR 10-50 ml/min: 75% af normaldosis med uændret dosisinterval

GFR <10 ml/min: 50% af normaldosis med uændret dosisinterval

Forsigtighed: virkningen af hypnotika og tricykliske antidepressiva samt antipsykotika kan forstærkes. AUC for gabapentin kan øges med ca 40%. Sederende virkning af benzodiazepiner forstærkes.

Forsigtig dosering ved nedsat lever-, nyre- eller lungefunktion.

Kontraindikationer: Svær respirationsdepression, cor pulmonale, svær KOL eller akut svær astma, Ikke-opioidinduceret paralytisk ileus, moderat til stærkt nedsat leverfunktion.

Samtidig behandling med MAO-hæmmere og behandling med irreversible MAO-hæmmere inden for 14 dage.

Evidensniveau B.

tiltoppen  


Diabetisk autonom neuropati  


Definition:

Diabetisk autonom neuropati (DAN) er en samlebetegnelse for en række neurogene komplikationer til diabetes, der skyldes skader på det parasympatiske såvel som det sympatiske autonome nervesystem . Disse skader kan påvirke en lang række organer hvoraf de tilstande som vil blive behandlet nedenfor omfatter kardiovaskulær neuropati (herunder kardial neuropati og ortostatisk hypotension), gastrointestinal neuropati, urogenital neuropati (herunder cystopati og seksuel dysfunktion) samt abnormiteter i svedsekretionen.

tiltoppen  


Forekomst:

Det antages, at forekomsten af DAN er lige så hyppig ved type 1 som type 2 diabetes. Prævalensen beskrives at være mellem 10 % og 40 % med stor variation. Prævalensen øges med diabetesvarighed, alder samt dårlig glykæmisk regulering.

tiltoppen  


Ætiologi:

Ætiologien for DAN antages ikke at adskille sig fra ætiologien for DPN, hvortil henvises.

tiltoppen  


Symptomer og klinisk fund:

Nedenfor gennemgås de forskellige typer af DAN enkeltvis i forhold til symptomer, udredning samt behandling. I forhold til opsporing af DAN gælder som for perifer neuropati, at der skal være opmærksomhed omkring symptomer ved ambulante fremmøder. Det anbefales, at der direkte spørges ind til seksuel dysfunktion.

tiltoppen  


Kardiovaskulær dysfunktion

Kardiovaskulær autonom neuropati omfatter kardial autonom neuropati og ortostatisk hypotension.

tiltoppen  


Kardial autonom neuropati (KAN):

Defineres som autonom dysfunktion og tab af autonom kontrol initialt på grund af reduceret parasympatisk aktivitet i vagale nerver, og senere i sygdomsforløbet desuden reduceret sympatisk aktivitet.

Risikofaktorer til KAN

Etablerede risikofaktorer udgøres af højt glykæmisk niveau ved type 1 DM og en kombination af hypertension, dyslipidæmi, fedme og højt glykæmisk niveau ved type 2 DM.

tiltoppen  


Komplikationer forbundet med KAN

Øget mortalitet

KAN medfører en 1,5-5 gange højere femårsmortalitet hovedsageligt relateret til kardiovaskulær sygdom og nefropati.

Stum iskæmi

Den relative risiko for stum iskæmisk hjertesygdom er næsten 2 for diabetespatienter med KAN sammenlignet med patienter uden KAN, dvs. at 20 % af diabetes patienter med KAN har stum iskæmi. Diabetes patienter uden KAN har en prævalens af stum iskæmi på 10 %. Derfor bør behandlere være opmærksom på angina ækvivalenter som dyspnø, træthed, svimmelhed og øget svedtendens.

Kardiel dysfunktion

KAN er relateret til diabetisk kardiomyopati med nedsat venstre ventrikelfunktion og dilatation.

Non-dipping

KAN er relateret til non-dipping (manglende blodtryksfald ved søvn) hos patienter med type 1 og type 2 DM. Non-dipping er associeret til øget risiko for kardiovaskulær sygdom. Man kan med fordel her anbefale antihypertensiva til sengetid.

Motion

Patienter med verificeret KAN kan udvise intolerance over for moderat og kraftig motion på grund af reduceret evne til pulsøgning.

Øvrige diabetiske komplikationer

KAN er associeret til mikrovaskulære komplikationer generelt, herunder øvrige autonome komplikationer, neuropati, nefropati og retinopati samt øget tendens til hypoglykæmi hos patienter med type 2 DM.

tiltoppen  


Symptomer

Oftest ingen symptomer, men der kan i sene stadier være høj hvilepuls.

tiltoppen  


Screeningsintervaller for KAN

Der anbefales undersøgelse for KAN ved mistanke herom, selvom. EASD og ADA anbefaler us ved diagnosetidspunkt hos type 2 DM; Efter 5 år fra diagnosetidspunkt hos type 1 DM;

Herefter anbefales årlige undersøgelser

tiltoppen  


Diagnostisk udredning

Hjertefrekvensvariabiliteten vurderes ved hjertefrekvensens reaktion på dyb vejrtrækning, overgang fra liggende til stående stilling samt Vasalva manøvre. Hvis én af de tre tests er abnorm, er der tale om autonom dysfunktion (grænse KAN) - hvis to eller flere tests er abnorme kan diagnosen KAN stilles.

Valsalva manøvre frarådes ved proliferativ retinopati eller anden tilstand med risiko for retina blødning.

Undersøgelse af hjerterytmevariabiliteten i hvile kan anvendes som indikator for autonom ubalance og en markør for tidlig udvikling af KAN, men kan ikke anvendes til at stille diagnosen.

tiltoppen  


Behandling

Der er ingen specifik behandling.

Multifaktoriel intervention i forhold til livsstil, hypertension, hyperlipidæmi, mikroalbuminuri og hyperglykæmi er dokumenteret virkningsfuld ved type 2 DM, og glykæmisk regulering har beskyttende effekt ved type 1 DM. Mindre studier har vist, at god glykæmisk regulering hos dysregulerede patienter kan forbedre hjerterytmevariabiliteten i hvile.

tiltoppen  


Ortostatisk hypotension

Defineres som fald på >20 mmHg i systolisk blodtryk eller >10 mmHg i diastolisk blodtryk inden for 3 min i stående stilling eller elevation til >60 grader på vippeleje.

Ortostatisk hypotension antages at være forårsaget af skade på sympatiske efferente neuroner til især splanchnicus gebetet.

tiltoppen  


Symptomer

Svækkelse, svimmelhed og synsforstyrrelser ved stillingsskift, stigende evt. progredierende til synkoper. Ved udtalt autonom neuropati kan såvel måltider som insulin sænke blodtrykket.

tiltoppen  


Diagnostisk udredning

Ortostatisk blodtryksmåling med måling af systolisk samt diastolisk blodtryk efter 10 min i liggende stilling samt efter 1 og 3 og 5 min i stående stilling. Under testen må muskulaturen og venepunpen i underekstremiteterne ikke aktiveres. Eventuelt kan vippeleje og elevation af hoved fra vandret til >60 grader anvendes.

Døgnblodtryksmåling og identifikation af ”non-dipper” (fravær af fald i natlig blodtryk).

tiltoppen  


Behandling

Retter sig primært mod forværrende faktorer, og er symptomatisk, non-farmakologisk og farmakologisk.

tiltoppen  


A Non-Farmakologisk behandling:

Sufficient hydrering, evt. supplerende væskeindtagelse (250-500 ml vand) til måltider.

Undgåelse af forlænget sengeleje og dekonditionering

Mindsket alkohol indtagelse.

Medicingennemgang (obs på diuretika, alfa-blokkere (prostatalidelse), nitratpræparater, tricykliske antidepressiva),

Øget væske- og saltindtagelse

Eleveret hovedgærde natligt (i tilfælde af liggende hypertension)

Kompressionsstrømpe klasse II og opefter

tiltoppen  


B Farmakologisk behandling:

Korrektion af anæmi

Florinef®:

Kan forsøges i doser på 0,05 mg ved sengetid og optitreres tidligst hver 14. dag til 0,2 mg dagligt. Bivirkninger er hypertension, især i liggende stilling, hypokaliæmi, ødemer og hjertesvigt. Behandlingen anbefales reserveret speciallæger på specialafdelinger med særlig indsigt i denne behandling.

 

Erytropoietin:

Kan evt. tilbydes i samarbejde med nefrologisk specialist. Især ved samtidig nefrogen anæmi. Doser er 25-75 U/kg givet subkutant 3 gange ugentligt og under vejledning af erytrocytvolumen og hæmoglobin. I 2009 viste TREAT studiet at T2DM patienter med nyreinsufficiens havde en højere hyppighed (2% per år) af uforklaret apopleksi ved behandling med erytropoietin end ved behandling med placebo (1% per år).

Erytropoietin behandling ved ortostatisk hypotension er case baseret og ikke evidensbaseret. Behandlingen anbefales reserveret speciallæger på specialafdelinger med særlig indsigt i denne behandling.

 

Somatostatin analog:

Kan virke kontraherende på splanchnicus gebetet, hæmme frisætningen af gastrointestinale vasoaktive peptider og øge cardiac output.

Doser er 25-200 μg dgl i 3 doser eller som LAR præparat i dosis 20-30 mg im månedligt. Bivirkninger er primært gastrointestinale og hypertension. Behandlingen anbefales reserveret speciallæger på specialafdelinger med særlig indsigt i denne behandling.

 

Koffein:

Modvirker primært vasodilatation og kan mindske ortostatisk hypotension samt svække postprandial hypotension. Doser er 100-250 mg koffein citrat 3 gange dagligt peroralt som tablet eller kaffe. Der synes at være tachyphylaxi ved kontinuert behandling.

 

Midodrine: (tbl Gutron® a 2,5 eller 5 mg; Præparatet fremstilles magistrelt og kræver udleveringstilladelse fra Sundhedsstyrelsen)

Alfa-1 receptor agonist, prodrug der metaboliseres til det aktive desglymidodrine. Maks. plasma koncentration efter 20-30 min. Start dosis til voksne 2,5 mg 2-3 gange dagligt. Dosis øges med ugers mellemrum til der er klinisk effekt. Tabletter indtages i løbet af dagen og senest 4 timer før sengetid for at undgå hypertension i liggende stilling. Dosisreduktion ved nyresvigt.

Kontraindiceret ved akut nyresvigt, urinretention, hypertension, tyreotoksikose, svær hjerteinsufficiens, graviditet og amning.

Bivirkninger er hypertension, kardielle arytmier, hovedpine, kvalme, kløe, paræstesier, piloerektion, vandladningstrang og vandladningsbesvær.

Behandlingen anbefales reserveret speciallæger på specialafdelinger med særlig indsigt i denne behandling.

tiltoppen  


Gastrointestinal dysfunktion  


Esofagus dysfunktion og gastroparese  


Definition

Diabetespatienter med autonom neuropati har ofte (op til 75 %) esophagus dysfunktion i form af nedsat peristaltik og nedsat nedre esofagus sphinctertonus.

Gastroparese medfører forlænget transittid i ventriklen på baggrund af især parasympatisk vagal neuropati medførende kompromitteret tømning af faste fødeemner fra antrum ventriculi. Derimod kan væskefase tømningen, der kontrolleres af fundus ventriculi være øget. På baggrund heraf øges føderetentionen i ventriklen.

Hyperglykæmi kan per se medføre nedsat ventrikeltømning.

En række andre hormoner som GLP-1, GIP, ghrelin, islet amyloid polypeptid (IAPP), cholecystokinin, peptid YY og amylin samt NO påvirker ventrikelperistaltikken, pylorus tonus og antroduodenal koordination, men omtales ikke yderligere her.

tiltoppen  


Symptomer

Esofagus dysfunktion kan medføre synkebesvær.

Gastroparese kan medføre kvalme, opkastning, tidlig mæthed, abdominal oppustethed, epigastrielle smerter og evt. anorexi., men er i tidlige stadier ofte symptomfattig. Patienter med gastroparese kan ofte opleve store udsving i blodglukose og især hos type 1 DM patienten med gastroparese må insulin injektioner ofte gives efter måltidets indtagelse.

tiltoppen  


Diagnostisk udredning

Ved synkebesvær og mistanke om gastroparese bør patienten som første undersøgelse gastroskoperes. Svampe esofagitis og gastrisk/duodenalt sår samt malignitet bør udelukkes eller behandles relevant.

Føderetention i ventriklen efter 8 timers faste uden anden obstruerende årsag er diagnostisk for gastroparese, men gastroparese kan godt være tilstede uden dette fund. Ventrikel scintigrafi med Tc mærket måltid anses for guldstandarden, men er især anvendelig til at følge den enkelte patient. Breath test kan også være relevant.

Måling af s-paracetamol efter peroral indgift anvendes i forskningsmæssig sammenhæng og er mest anvendelig til at følge den enkelte patient, da der er et betydeligt overlap i undersøgelsesresultatet mellem patienter uden og med diabetisk autonom neuropati, herunder gastroparese.

tiltoppen  


Behandling

Primært bør fokuseres på at optimere reguleringen af blodglukose.

Der er forøget risiko for hypoglykæmi og opmærksomhed herpå anbefales. Kosten kan ændres til en fiberfattig, low-fat kost, ofte fordelt på mange små måltider over dagen. Fibre, grøntsager og vanskeligt fordøjelige fødeemner bør undgås ved udtalt gastroparese grundet risikoen for bezoar dannelse.

Patientens medicin bør gennemgås og medikamina med antikolinerg virkning bør undgås. Alternativt kan forsøges anvendt insulinpumpebehandling med differentieret dosis ved måltider.

tiltoppen  


Prokinetika  


Metoclopramid,

(Emperal,®, Gastro-Timelets®, Primperan®), 10-30 mg givet 1 time før hovedmåltiderne og ved sengetid med henblik på at øge ventrikeltømningen. Ved svær gastroparese kan flydende, suppositorie eller subcutan behandling forsøges. Virkningen er imidlertid ofte transient grundet tachyfylaxi og efter 6 mdr. kan ikke længere forventes effekt. Cyklisk behandling kan derfor overvejes men er aldrig dokumenteret effektfuld. Bivirkninger i form af træthed, kraftesløshed, diarre, døsighed, konfusion, hallucinationer depression, galactore, brystspænding og ekstrapyrimidale bivirkninger som motorisk uro, akut dystoni og tardive dyskinesier samt allergiske reaktioner, herunder anafylaktisk reaktion. Bør ikke gives samtidig med levodopa, ved epilepsi eller behandling med andre antipsykotika. Bør ikke gives til patienter under 18 år og dosis bør halveres ved nedsat nyre- eller leverfunktion.

NB: Sundhedsstyrelsen har 28.01.2014 offentliggjort ændrede anbefalinger og begrænsninger i anvendelsen af metoclopramid: Enkeltdosis bør ikke overstige 10 mg og døgndosis ikke 10 mg x 3. Behandlingsvarighed anbefales begrænset til højst 5 døgn;

Maksimale døgndosis for voksne er 0.,1-0,15 mg/kg.

Trods Sundhedsstyrelsens anbefalinger kan nogle patienter have glæde af og indikation for langtidsbehandling med metoclopramid. Disse tilfælde, der bør behandles på specialistcenter, bør omhyggeligt journalføres med indikation, mangel på kontraindikationer, effekt, fravær af bivirkninger og information af patienten.

tiltoppen  


Domperidon

(Domperidon®, Motilium®), 20-40 mg indtaget 1 time før hovedmåltiderne og ved sengetid. Kan forsøges hos patienter der har effekt af, men bivirkninger ved, metoclopramid.

Der synes ikke at være samme risiko for tachyfylaxi som ved metoclopramid. Bivirkninger er hyperprolaktinæmi, glaktoré, gynækomasti, ventrikulære arytmier. Forlænget QT interval, ekstrapyramidale gener, kramper, hovedpine, somnolens, agitation, nervøsitet, allergiske reaktioner, herunder anafylaktisk reaktion, urticaria, angioødem Bør ikke gives ved moderat eller svært nedsat leverfunktion, svært nedsat nyrefunktion og til patienter med hjerterytmeforstyrrelser eller risiko herfor.

NB: Sundhedsstyrelsen har 02.05.2014 offentliggjort ændrede anbefalinger og begrænsninger i anvendelsen af domperidon: Døgndosis bør ikke overstige 10 mg x 3 oralt og 30 mg x 2 rektalt. Behandlingsvarighed anbefales begrænset til højst 7 døgn; Domperidon bør ikke anvendes til patienter med eksisterende hjerterytmeforstyrrelser eller risiko herfor eller ved samtidig behandling med andre lægemidler, der kan påvirke hjerterytmen eller hæmme nedbrydningen af domperidon.

tiltoppen  


Erytromycin

Erytromycin (Abboticin®, Erycin,® Hexabotin®) 250 mg ½ time før hovedmåltiderne har dokumenteret omend beskeden klinisk effect. Problemet er udvikling af resistente bakterier. Bivirkningerne er nedsat appetit. kvalme, opkastning, abdominalsmerter, diarré, forhøjede leverenzymer, forhøjet bilirubin, hududslæt, hepatotoksicitet, pancreatitis, forlænget QT-interval ventrikulær takykardi., anafylaktisk reaktion, ototoksicitet, pseudomembranøs colitis, erythema multiforme, Stevens-Johnsons syndrom, toksisk epidermal nekrolyse. Bør ikke gives til patienter med forlænget QT interval, samtidig behandling med statin præparat eller svært nedsat leverfunktion. Stor forsigtighed ved samtidig indgift af stoffer der også metaboiliseres I leverens cytokrom P450 system.

tiltoppen  


Klonidin

Klonidin (Catapressan®, Dixarit©), 100 μg 2-3 gange dgl. Har I et studie vist signifikant bedring af oppustethed, kvalme og opkastning. I DK anbefales doser op til 75 μg to gange dgl. Denne behandling kan ikke på det foreliggende rekommanderes uden for specialistcentre. Kontraindikationer, forsigtighedsregler og bivirkninger findes på ProMedicin.

tiltoppen  


Gastrisk neurostimulation

I USA har FDA godkendt en subkutan implanterbar neurostimulator, der via elektroder placeret på serosasiden af ventriklens curvatura major øger tømningen af ventriklen. Enheden styres af en ledningsfri fjernkontrol. Der er signifikant reduktion i forekomsten af opkastning, oppustethed, mæthed og smerter i ublindede studier, men effekten er omdiskuteret.

Infektion er væsentligste komplikation.

Denne behandling har tidligere været tilbudt på Aarhus Universitets Hospital, der følger tidligere opererede, men i øvrigt tilbydes behandlingen aktuelt ikke i Danmark. Behandlingen anbefales reserveret speciallæger på specialafdelinger med særlig indsigt i denne behandling.

tiltoppen  


Intrapylorisk injektion af Botulinum Toxin

Behandlingen, der mindsker tonus i pylorus appliceres vejledt af gastroskopi, men effekten synes at være forbigående og er i det hele taget omdiskuteret. Anbefales ikke generelt.

tiltoppen  


Tyndtarms- og tyktarmsdysfunktion  


Definition

Neuropati med affektion af nedre gastrointestinal kanal giver symptomer i form af diare, obstipation eller fæces inkontinens. Patofysiologien er ikke velbeskrevet, men dysmotilitet af forskellige tarmsegmenter synes at spille en rolle afhængig af graden af cholinerg og adrenerg dysfunktion. Nedsat anal sphinctertonus kan medføre inkontinens for fæces.

tiltoppen  


Symptomer

Diare, obstipation eller fæces inkontinens.

tiltoppen  


Diagnostisk udredning

Bør udredes af eller i tæt samarbejde med gastroenterologisk specialist.

Først og fremmest skal anden ikke-neuropatisk årsag til symptomer udelukkes, hvilket kræver et omfattende udredningsprogram. Der henvises til den gastroenterologiske special litteratur.

Anamnesen skal være med fokus på kost (fx sorbitol mmm.) og medicin (fx metformin og laxantia/obstipantia). Desuden skal problemet kvantificeres med opsamling af fæces for volumen og dyrkning for mikroorganismer skal foretages. Måling af p-elastase. Der bør foretages endoskopisk og biokemisk undersøgelse for inflammatorisk tarmsygdom, coeliaki, laktose intolerans, og malignitet og måles cobalamin og folat i blod. Carcinoid, glucagonom, gastrinom, VIPom og prostaglandin producerende tumorer må også udelukkes.

tiltoppen  


Behandling

Primært bør fokuseres på at optimere blodglukoseregulationen.

Kostændringer kan forsøges.

Derudover kan forsøges symptomatisk behandling med obstipantia hhv. laxantia.

I sjældne tilfælde har clonidin eller somatostatin været benyttet.

Udredning bør ske i samarbejde med gastroenterologisk specialist center og behandling ud over symptomatisk behandling anbefales reserveret speciallæger på specialafdelinger med særlig indsigt i denne behandling.

tiltoppen  


Urogenital dysfunktion:  


Blæredysfunktion (Cystopati)


Definition

Cystopati fremkommer ved tab af viscero-sensorisk innervation af blæren medførende manglende fornemmelse for blærefyldning, tiltagende udspiling af blæren, tab af blærens kontraktionsevne og urinretention.

Perifer neuropati ses hos ca 85 % af diabetespatienter med autonom blæredysfunktion.

tiltoppen  


Symptomer

Tilstanden kan pågå i mange år før den giver symptomer. Sjældent bemærkes øgede intervaller mellem vandladning., evt. aftagende nykturi. Kernesymptomer er stigende vandladningsbesvær med store volumina og residualurin, der kan give anledning til recidiverende tilfælde af cystitis og ultimativt urinretention. Kan hos mænd forveksles med og forværres af prostatisme.

tiltoppen  


Diagnostisk udredning

Foregår i samarbejde med urologisk specialist.

Måling af residualvolumen med ultralyd. Volumen < 100 ml er acceptabelt, >200 ml er patologisk (neurogen eller obstruktiv årsag).

Der skal udføres vandladningsskema m.h.p. hyppighed og volumen. Volumen er normalt 250-350 ml; hos DM patienter ofte mere op til 500-600 ml. Flowmåling hvor klokkeformet kurve og peakflow > 20 ml/s er normalt.

Hos mænd foretages prostataundersøgelse og hos kvinder gynækologisk undersøgelse.

Hvis residualurinen udgør >500 ml, vandladningsintervaller 6-8 timer og volumina

tiltoppen  


Behandling

Der bør stiles mod optimeret blodglukoseregulering, men oftest er skaderne irreversible i symptomatiske tilfælde.

Skematiseret vandladning hver 3-4 time kan forsøges.

Tripple eller double-voiding (gentagen vandladning 3-5 min efter primær vandladning oftest med blæretryk indtil der ikke kan lades yderligere urin).

Evt. Alfa-adrenerg blokade hos mænd (cave ortostatisme) Ved > 500 ml residualurin: katerisation (RIK (Ren Intermitterende Katerisering) eller SIK (Steril Intermitterende Katerisation)) eller permanent kateter (KAD).

tiltoppen  


Genital (seksuel) dysfunktion  


Definition:

Hos både mænd og kvinder kan ses seksuel dysfunktion. Bedst beskrevet er erektil dysfunktion (ED), der derfor beskrives i det følgende.

Ved ED forstås manglende evne til at opnå og /eller vedligeholde erektion. Ofte er der intakt orgasme og ejakulation. Libido kan være uforandret eller nedsat. Hos kvinder viser den seksuelle dysfunktion sig eksempelvis som nedsat libido, dyspareuni og nedsat vaginal lubrikation.

tiltoppen  


Forekomst:

ED er dobbelt så hyppigt blandt diabetikere sammenlignet med ikke diabetikere. Sammenlignet med ikke diabetikere indtræder ED ca. 10-15 år tidligere. Forekomsten stiger med alder, diabetesvarighed., tiltagende dysregulation og øvrige diabeteskomplikationer, mikrovaskulære såvel som makrovaskulære.

tiltoppen  


Symptomer og kliniske fund:

Symptomerne på ED er som indeholdt i definitionen. Hvis tilstanden forekommer med samtidig hypogonadisme kan ses ledsagende symptomer med eks. nedsat libido, træthed og nedsat muskelstyrke.

ED betragtes som en kardiovaskulært associeret tilstand og er ligeledes associeret til dyslipidæmi, rygning, og hypertension..

Klinisk kan billedet være helt uden objektive fund eller ledsaget af fund relateret til den kardiovaskulære risikoprofil eller hypogonadisme (gynækomasti, testikelatrofi etc.).

tiltoppen  


Diagnostisk udredning:

Hvis der ikke er kendt hjertekarsygdom bør der udredes herfor.

Blodprøver:

Total testosteron, evt. frit testosteron, SHBG, FSH, LH, prolaktin, TSH.

Ved hypogonadisme se NBV om mandlig testosteronmangel.

Medicingennemgang

Flere læge- og rusmidler forværrer eller forårsager ED:

Centralnervesystem:

Alkohol, opoider, kokain og heroin. Antidepressiva (tricykliske antidepressiva, SnRI,, SSRI), antipsykotika (haloperidol og promazine), lithium, benzodiazepin, barbiturater.

Hjerte og kredsløb:

Beta-blokkere (dosisafhængigt; propranolol, atanolol og carvedilol), diuretika (tiazider, spironolakton), digoxin, antiarytmika, centrale antihypertensiva, fibrater. Calcium kanal blokkere synes at medføre lav risiko.

Urogenitalsystem:

5 alfa reduktase hæmmere.

Andet:

Antihistaminer, H2 blokkere, muskelrelaksantia.

tiltoppen  


Behandling:  


Non-farmakologisk:

Optimering af glykæmisk kontrol, vægttab, rygeophør og motion samt bækkenbundstræning. Disse tiltag vil næppe kurere ED, men vil kunne bremse progressionen af ED.

tiltoppen  


Famakologisk

Der bør altid foranstaltes medicingennemgang. Den primære behandling af erektil dysfunktion er fosfodiesterase-5-hæmmere (PDE-5-hæmmere). Forskellen mellem de forskellige PDE-5-hæmmere beror i virkningsvarighed. Effekten af de forskellige er PDE-5-hæmmere er ens og bivirkningsprofilen ligeså. Effekt opnås hos mellem 50 % - 80 %.

Manglede effekt af en PDE-5-hæmmer udelukker ikke effekt af en anden PDE-5-hæmmer. Hos patienter med effekt af behandlingen og forventet hyppigt behov kan Tadalafil anvendes i fast, lav daglig dosering (se tabel). Sildenafil er væsentlig billigere end de øvrige pde-5-hæmmere, og alle rekommanderes i Den Nationale Rekommandationsliste.

Der bevilges kun tilskud til tadalafil, vardenafil og avanafil, hvis det fremgår af lægens ansøgning, hvorfor det billigere sildenafil ikke kan anvendes. Andet valg er Alprostadil eller kombinationspræparatet Aviptadil/Phentolamin som intrakavernøs injektion (se tabel). Enkelttilskud til behandling imødekommes når diabetespatienten også har anden organpåvirkning (f.eks. perifer neuropati) end den erektile dysfunktion, og når der er dokumenteret effekt af behandlingen med lægemidlet. Ved svær erektil dysfunktion, som ikke responderer på medikamentel behandling, kan man indsætte en oppustelig erektionsprotese. Dette er en urologisk specialopgave.

Ligeledes kan overvejes shock-wave behandling i udvalgte tilfælde. Testosteronbehandling er en endokrinologisk specialistopgave og bør kun gives, såfremt patienten har hypogonadisme (NBV mandlig testosteronmangel) Seksuel dysfunktion hos kvinder er langt mindre velbeskrevet. Behandling er lubrikerende vaginale cremer eller behandling med østrogen lokalt som creme eller vagitorier.

tiltoppen  


TABEL 3

  Dosis Tid til virkning T1/2 Bivirkninger Kontraindikationer
Tbl. Sildenafil 50-100 mg højest en gang dgl.

30-60 min Succes rate 50-80%

3-5 timer Klinisk effekt varer ca. 5 timer

 

 Hovedpine, dyspepsi, ansigtsrødme, synforstyrrelser, svimmelhed, nasal tilstopning  

Iskæmisk hjertesygdom (AMI indenfor 3 måneder) behandling med nitratpræp. Apopleksi indenfor 6 mdr. Reduceret dosis ved nedsat lever-eller nyrefunktion

Tbl. Tadalafil 2,5 -5mg dagligt  ved kontinuerlig behandling

30-60 min Succes rate 50-80%

 17 timer Klinisk effekt op til 36 timer  Hovedpine, dyspepsi, ansigtsrødme, synforstyrrelser, svimmelhed, nasal tilstopning  

Iskæmisk hjertesygdom, (AMI indenfor 3 mdr), , behandling med nitratpræp. Apopleksi indenfor 6 mdr Reduceret dosis ved nedsat lever-eller nyrefunktion

Tbl. Vardenafil 10-20 mg højest en gang dgl.

30-60 min Succes rate 50-80%

 4-5 timer  Hovedpine, dyspepsi, ansigtsrødme, synforstyrrelser, svimmelhed, nasal tilstopning  

Iskæmisk hjertesygdom (AMI indenfor 3 mdr), behandling med nitratpræp. Apopleksi indenfor 6 mdr Reduceret dosis ved nedsat lever-eller nyrefunktion

Urethralstift
Alprostadil
Initielt 500 mikrogram max 1000 mikrogram maks. to gange dgl. Højst 7 doser per uge

10 min Succes rate ca. 30%

 Tilstræbes virkning på 2 timer Kondom anvendes hvis partner er gravid  Seglcelleanæmi, myelomatose, leukæmi og anatomisk deformitet af penis.
Intrakavernøs injektion
Alprostadil
Initielt 5 mikrogram max 20 mikrogram højest en gang dgl.

10 min Succes rate ca 70%

Tilstræbes virkning på 2 timer   Smerter i penis, myalgi, purpura, hæmatom, priapisme. Seglcelleanæmi, myelomatose, leukæmi og anatomisk deformitet af penis. 
Intrakavernøs injektion
Aviptadil/phantolamin
25 mikrogram + 2 mg/24 t højest 3 x ugl. 10 min  Tilstræbes virkning på 2 timer  Blødning og rødme Seglcelleanæmi, myelomatose, leukæmi, AK- behandling 

 

tiltoppen  


Påvirkning af svedfunktion  


Definition

Transpiration er en fysiologisk kompleks proces, der kan opdeles i thermoregulatorisk og emotionel betinget.

Ved diabetisk neuropati kan ses såvel forøget som reduceret svedsekretion (henholdsvis hyperhidrosis og hypohidrosis).

tiltoppen  


Symptomer

Hyperhidrosis forekommer ved diabetes som generaliseret hyperhidrose og afficerer hele kroppen. Desuden som sekundær fokal hyperhidrose, der omfatter områder med perifer neuropati, således, at centrale svedreducerende impulser ikke transmitteres ud til de afficerede områder. Det er derfor typisk med debut i sok og evt. handske områderne hvorfra det kan udbredes proximalt. Alle områder kan principielt afficeres. En særlig form er fokal gustatorisk sveden, som udløses af madlugt før, under og efter et måltid. Det kan ramme alle områder bl.a. ansigt, aksiller, håndflader, fodsåler, samt thorax for- og bagside.

Hyperhidrose er socialt invaliderende med vådt tøj, ildelugt, svampeinfektion, dårlig nattesøvn og deraf følgende træthed samt mangel på overskud. Det medfører ofte dårlig diabetesregulation.

Den fokale hyperhidrose, men næppe den gustatoriske hyperhidrose, kan over årene erstattes af hypohidrose og eventuelt helt ophør med transpiration, anhidrose.

Hypohidrose og anhidrose kan medføre hudtørhed, udslet og hudinfektioner.

tiltoppen  


Diagnostisk udredning

Der findes diagnostiske tests for hyperhidrose og hypohidrose, men de anvendes fortrinsvis forskningsmæssigt og af særligt interesserede dermatologer.

Svære eller komplicerede tilfælde af abnorm svedfunktion bør udredes sammen med særligt interesserede dermatologer, der også bør involveres i behandlingen.

tiltoppen  


Behandling

Er udover optimeret diabetesregulering symptomatisk.

Ved fokal hyperhidrose kan højkoncentreret aluminium opløsning forsøges ligesom 0,5% glycopyrrholat (kan fremstilles magistrelt).

Ved fod og hånd affektion beskrives at iontophorese kan forsøges. Det er uvist om denne behandling tilbydes i Danmark.

Botulinum toxin er benyttet ved fokal affektion. Behandlingen er dyr og anbefales ikke.

I særlige tilfælde kan thorakal sympatektomi forsøges, men behandlingen har mange bivirkninger inkl. kompensatorisk hyperhidrose fra andre kropsområder. Behandlingen er forholdt meget højt specialiseret center (aktuelt Odense Universitets Hospital) og anbefales generelt ikke.

Medikamentel behandling anbefales ikke men der findes kasuistiske meddelelser om effekt af amitriptyline, beta-blokker, calcium antagonist (diltiazem), alfa blokker (phentolamin) og klonidin.

tiltoppen  


Visitation af patienter med neuropati:

Bør foregå via endokrinolog med erfaring i håndtering af perifer og/eller autonom neuropati samt kendskab til lokale og nationale behandlings- og udredningsregimer. Mere avancerede behandlinger af perifer neuropati samt udredning og behandling af specielle former for autonom neuropati bør foregå på centraliserede højt specialiserede diabetes centre med erfaring i de pågældende neuropatiske manifestationer.

tiltoppen  


Litteratur:

  • American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes. Diabetes Care 2014; 37(suppl 1): S46-8
  • Biaggioni I. Postural Hypotension. . Chapter 48 in Therapy for Diabetes Mellitus and Related disorders. 5th Edition, 2009. American Diabetes Association
  • Bril V, England J, Franklin GM, Backonja M, Cohen J, Del Toro D, Feldman E, Iverson DJ, Perkins B, Russell JW, Zochodne D; American Academy of Neurology; American Association of Neuromuscular and Electrodiagnostic Medicine; American Academy of Physical Medicine and Rehabilitation. Evidence-based guideline: Treatment of painful diabetic neuropathy: report of the American Academy of Neurology, the American Association of Neuromuscular and Electrodiagnostic Medicine, and the American Academy of Physical Medicine and Rehabilitation. Neurology. 2011;76(20): 1758-65
  • Callaghan BC, Cheng HT, Stables CL, Smith AL, Feldman EL. Diabetic neuropathy: clinical manifestations and current treatments. Lancet Neurol 2012;11: 521–34
  • Chu NV, Edelman SV. Erectile dysfunction and diabetes. Curr Diab Rep 2002;2: 60-6
  • Dansk Cardiologisk selskab & Dansk Psykiatrisk Selskab. Arytmi-risiko ved anvendelsen af psykofarmaka. DCS og DPS vejledning 2011 Nr 1
  • Dyck PJ, Kratz KM, Karnes JL, Litchy WJ, Klein R, Pach JM, Wilson DM, O'Brien PC, Melton LJ 3rd, Service FJ. The prevalence by staged severity of various types of diabetic neuropathy, retinopathy, and nephropathy in a population-based cohort: the Rochester Diabetic Neuropathy Study. Neurology. 1993;43(4): 817-24
  • Dyck PJ, Albers JW, Andersen H, Arezzo JC, Biessels GJ, Bril V, Feldman EL, Litchy WJ, O'Brien PC, Russell JW; on behalf of the Toronto Expert Panel on Diabetic Neuropathy. Diabetic Polyneuropathies: Update on Research Definition, Diagnostic Criteria and Estimation of Severity. Diabetes Metab Res Rev 2011;27: 620-28
  • Frimodt-Møller C. Bladder Dysfunction. . Chapter 45 in Therapy for Diabetes Mellitus and Related disorders. 5th Edition, 2009. American Diabetes Association
  • Gatopoulou A, Papanas N, Maltezos E. Diabetic gastrointestinal autonomic neuropathy: Current status and new achievements for everyday clinical practice Eur J Intern Med 2012;23(6): 499-505
  • Giraldi A, Kristensen E. Sexual dysfunction in women with type 1 diabetes: a controlled study. Diabetes Care 2012;25(4): 672-7
  • Jermendy G, Ferenczi J, Hernandez E, Farkas K, Nadas J. Day-night blood pressure variation in normotensive and hypertensive NIDDM patients with asymptomatic autonomic neuropathy. Diabetes Res Clin Pract 1996;34(2):107-14
  • Kaur H, Hota D, Bhansali A, Dutta P, Bansal D, Chakrabarti A. A Comparative Evaluation of Amitriptyline and Duloxetine in Painful Diabetic Neuropathy. A randomized, double-blind, cross-over clinical trial. Diabetes Care 2011; 34: 818-822
  • Maiorino MI, Bellastella G, Esposito K, Diabetes and sexual dysfunction: current persepctives. Diabetes , Metabolic Syndrome and Obesity. Targets and Therapy, 2014;7: 95-105
  • McCulloch. Erectile dysfunction in diabetes. Up to Date 2011, Nov. 19 .
  • Pappachan JM, Varughese GI, Sriraman R, Arunagirinathan G. Diabetic cardiomyopathy: Pathophysiology, diagnostic evaluation and management. World J Diabetes 2013;4(5): 177-89
  • Pop-Busui R, Stevens M, Autonomic Neuropathy in Diabetes.. Chapter 45 in Therapy for Diabetes Mellitus and Related disorders. 6th Edition, 2014. American Diabetes Association
  • Ray WA, Meredith S, Thapa PB, Hall K, Murray KT. Cyclic antidepressants and the risk of sudden cardiac death. Clin Pharmacol Ther 2004;75: 234–241
  • Schlereth T, Dieterich M, Birklein. Hyperhidrosis – Causes and treatment of Enhanced Sweating. Dtsch Arztebl Int 2009;106(3): 32-7
  • Shaw JE, Abbott CA, Tindle K, Hollis S, Boulton AJ. A randomised controlled trial of topical glycopyrrolate, the first specific treatment for diabetic gustatory sweating. Diabetologia 1997;40(3): 299-301
  • Simpson DA. Gabapentin and Venlafaxine for the Treatment of Painful Diabetic Neuropathy. J Clin Neuromusc Dis 2001;3: 53–62
  • Spallone V, Ziegler D, Freeman R, Bernardi L, Frontoni S, Pop-Busui R et al. Cardiovascular autonomic neuropathy in diabetes: clinical impact, assessment, diagnosis, and management. Diabetes Metab Res Rev 2011;27: 639-653
  • Tesfaye S, Boulton AJ, Dyck PJ, Freeman R, Horowitz M, Kempler P, Lauria G, Malik RA, Spallone V, Vinik A, Bernardi L, Valensi P; Toronto Diabetic Neuropathy Expert Group. Diabetic neuropathies: update on definitions, diagnostic criteria, estimation of severity, and treatments. Diabetes Care. 2010;33(10): 2285-93.
  • Tesfaye S, Boulton AJ, Dickenson AH. Mechanism and Management of Diabetic Painful Distal Symmetrical Polyneuropathy, Diabetes Care, 2013;36(9): 2456-65 Tesfaye S, Wilhelm S, Lledo A, Schacht A, Tölle T, Bouhassira D, Cruccu G, Skljarevski V, Freynhagen R. Duloxetine and pregabalin: High-dose monotherapy or their combination? The "COMBO-DN study" - a multinational, randomized, double-blind, parallel-group study in patients with diabetic peripheral neuropathic pain. Pain 2013;154(12): 2616-25.
  • Vinik AI, Maser RE, Mitchell BD, Freeman R. Diabetic autonomic neuropathy. Diabetes Care 2003;26(5):1553-79 Vinik AI, Ziegler D. Diabetic Cardiovascular Autonomic Neuropathy. Circulation. 2007;115(3): 387-97
  • Vinik AI, Nakave A, Chuecos MDP, Johnson DA. Gastrointestinal Disturbances. Chapter 44 in Therapy for Diabetes Mellitus and Related disorders. 5th Edition, 2009. American Diabetes Association
  • Yun JS, Kim JH, Song KH, Ahn YB, Yoon KH, Yoo KD et al. Cardiovascular Autonomic Dysfunction Predicts Severe Hypoglycemia in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus: A Ten-year Follow-up Study. Diabetes Care.2014;37(1): 235-41
  • Ziegler D, Nowak H, Kempler P, Vargha P, Low PA : Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with the antioxidant α-lipoic acid: a meta-analysis. Diabet Med 2004;21: 114– 121
  • Ziegler D. Painful Diabetic Neuropathy. Advantage of novel drugs over old drugs? Diabetes Care 2009; 32 suppl 2 : S414-S419

tiltoppen